本發(fā)明涉及一種鹽酸米安色林中間體及其衍生物的制備方法，屬于藥物中間體領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、鹽酸米安色林是新一代四環(huán)類化合物，臨床上主要具有鎮(zhèn)靜以及抗抑郁的作用。1966年由荷蘭歐加農(nóng)(organon)公司開發(fā)，2007年11月歐加農(nóng)(organon)公司并入先靈葆雅，2009年11月先靈葆雅并入默克(默沙東)公司。

2、本品未在美國上市。在日本，默沙東授權(quán)第一三共制藥有限公司生產(chǎn)鹽酸米安色林片，規(guī)格有10mg(1983年上市),30mg(1986年上市)。在瑞士由美華制藥(mephapharma)上市30mg規(guī)格鹽酸米安色林片。查詢國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫，鹽酸米安色林片僅有山東仁和堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30mg，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字h20010441，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為ws1-(x-426)-2003z，2015年4月10日通過再注冊。英國藥典(bp2017)及歐洲藥典(ep9.0)收載了本品，中國藥典(chp2015)、美國藥典(usp40)及日本藥局方(jpxvi,supplementi)均未見收載。

3、鹽酸米安色林化學(xué)名為1,2,3,4,10,14b-六氫-2-甲基二苯并[c,f]吡嗪[1,2-a]

4、氮雜卓鹽酸鹽，分子式為c18h20n2·hcl,cas號為：21535-47-7，結(jié)構(gòu)式如下：

5、

6、專利ep1136470b1公開了鹽酸米安色林的合成工藝如下所示，以氧化苯乙烯和2-甲基乙醇胺為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)制得米安色林游離堿，游離堿經(jīng)鹽酸/乙酸乙酯進行成鹽，得終產(chǎn)品。

7、

8、該技術(shù)方案經(jīng)一步反應(yīng)即可得到式i化合物，但是該步反應(yīng)選擇性較差，有5％～20％同分異構(gòu)體ia產(chǎn)生，導(dǎo)致收率偏低，且該異構(gòu)體難以除去；其次該步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為130±5℃，對設(shè)備要求較高，且大生產(chǎn)有一定的風(fēng)險。

9、專利ep0612745b1公開了鹽酸米安色林的合成工藝如下所示，以氧化苯乙烯和2-甲基乙醇胺為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)制得米安色林游離堿，游離堿經(jīng)鹽酸/乙酸乙酯進行成鹽，得終產(chǎn)品鹽酸米安色林。

10、

11、該技術(shù)方案經(jīng)一步反應(yīng)即可得到式i化合物，但是該步反應(yīng)選擇性較差，有5％～20％的同分異構(gòu)體ia產(chǎn)生，且該異構(gòu)體難以除去；其次該步反應(yīng)的反應(yīng)溫度高達130±5℃，對設(shè)備要求較高，大生產(chǎn)有一定的風(fēng)險。

12、因此，與現(xiàn)有技術(shù)工藝相比，本技術(shù)旨在提供一種制備鹽酸米安色林中間體及其衍生物的制備工藝；該工藝所使用物料廉價易得，制備條件更加溫和，且產(chǎn)物只得到單一構(gòu)型，收率高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種鹽酸米安色林中間體及其衍生物的制備方法，該方法操作簡單、所得產(chǎn)物純度高、收率高，反應(yīng)條件溫和，更適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

2、本技術(shù)提供一種鹽酸米安色林中間體及其衍生物的制備方法，包括以下步驟：

3、將中間體ii或中間體iii中的羰基還原成羥基

4、

5、其中，

6、r1選自c1～c8烷基或芐基，優(yōu)選為甲基或芐基；

7、x選自鹵素。

8、具體地，本技術(shù)的一些實施例包括以下步驟，將中間體ii在還原劑的作用下、在第一溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)得到中間體i，

9、

10、其中，r1選自c1～c8烷基或芐基。

11、在一些實施方案中，所述還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鋰或氫氣；

12、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述還原劑為硼氫化鈉。

13、在一些實施方案中，所述第一溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸異丙酯、四氫呋喃或甲基-四氫呋喃；

14、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述第一溶劑為甲醇或者二氯甲烷。

15、在一些實施方案中，所述的中間體ⅱ和還原劑的摩爾比為1：(1-5)；

16、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述的中間體ⅱ和還原劑的摩爾比為1：

17、(1-2)。

18、在一些實施方案中，所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～60℃；

19、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10～40℃。

20、在一些實施方案中，所述鹽酸米安色林中間體及其衍生物的制備方法還包括以下步驟：

21、中間體式iii與中間體式ⅳ在縛酸劑作用下、在第二溶劑中反應(yīng)得到中間體式ⅱ，

22、

23、其中，r1選自c1～c8烷基或芐基，x選自鹵素。

24、在一些實施方案中，所述x選自-cl、-br或-i。

25、在一些實施方案中，所述縛酸劑選自n,n-二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；

26、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述縛酸劑選自n,n-二異丙基乙胺。

27、在一些實施方案中，所述第二溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、四氫呋喃；

28、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述第二溶劑選自二氯甲烷或者乙酸乙酯。

29、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述r1選自甲基或芐基。

30、具體地，本技術(shù)的一些實施例包括以下步驟，將中間體式iii在還原劑的作用下、在第一溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)得到中間體iii'，

31、

32、其中，x選自鹵素。

33、在一些實施方案中，所述還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鋰或氫氣；

34、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述還原劑為硼氫化鈉。

35、在一些實施方案中，所述第一溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸異丙酯、四氫呋喃或甲基-四氫呋喃；

36、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述第一溶劑為甲醇或者二氯甲烷。

37、在一些實施方案中，所述的中間體iii和還原劑的摩爾比為1:(1-5)；

38、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述的中間體iii和還原劑的摩爾比為1:(1-2)。

39、在一些實施方案中，所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～60℃；

40、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10～40℃。

41、在一些實施方案中，所述鹽酸米安色林中間體及其衍生物的制備方法還包括以下步驟：

42、中間體式iii與中間體式ⅳ在縛酸劑作用下、在第二溶劑中反應(yīng)得到中間體式ⅱ，

43、中間體式iii'與中間體式iv在縛酸劑作用下、在第二溶劑中反應(yīng)得到中間體式i，

44、

45、在一些實施方案中，所述縛酸劑選自n,n-二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；

46、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述縛酸劑選自n,n-二異丙基乙胺。

47、在一些實施方案中，所述第二溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、四氫呋喃；

48、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述第二溶劑選自二氯甲烷或者乙酸乙酯。

49、在一些實施方案中，所述x選自-cl、-br或-i。

50、在一些更為優(yōu)選的實施方案中，所述r1選自甲基或芐基。

51、由于以上技術(shù)方案的采用，本技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點：

52、本技術(shù)提供了一種鹽酸米安色林中間體及其衍生物的制備方法，該方法使用還原劑將反應(yīng)物料iii或者ii中的羰基還原成羥基，即通過本技術(shù)中ii制備得到中間體i或者將iii先還原得到iii’再生成中間體i，均能徹底解決原研制備鹽酸米安色林工藝路線中會產(chǎn)生大量異構(gòu)體雜質(zhì)而造成的質(zhì)量問題；通過本技術(shù)中間體i的制備工藝，所得產(chǎn)物純度高、無需進一步純化，收率高；反應(yīng)條件溫和，僅需在40℃以下就能完成反應(yīng)，更適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。