本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種prmt5抑制劑化合物及其異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且涉及包含該化合物作為活性成分的藥物組合物和其在治療與prmt5酶相關(guān)的疾病、病癥、綜合征或疾患中的藥物用途。

背景技術(shù)：

1、精氨酸甲基化是組蛋白甲基化的一種,是哺乳動(dòng)物中最常見的翻譯后修飾之一,主要受prmt基因家族調(diào)控。精氨酸甲基化酶(prmts)以三種不同的形式調(diào)控精氨酸甲基化:單甲基精氨酸(mma)、不對(duì)稱二甲基精氨酸(adma)和對(duì)稱二甲基精氨酸(sdma)甲基化。在哺乳動(dòng)物中共有9個(gè)prmts,分為三型:i型(prmt1、2、3、4、6、8；主要催化生成mma和adma)、ii型(prmt5、9；主要催化生成mma和sdma)和iii型(prmt7；主要催化生成mma)。prmts能夠甲基化組蛋白和多種非組蛋白。研究表明，prmts酶活性的改變、基因突變或缺失通常會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物個(gè)體發(fā)育異常,同時(shí)也誘導(dǎo)了癌癥的發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)移。在眾多prmts中,尤其是prmt5在癌癥中的作用越來(lái)越被證實(shí)，關(guān)注度最高。

2、蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(prmt5)是典型的ii型甲基轉(zhuǎn)移酶，將甲基從sam轉(zhuǎn)移至精氨酸的兩個(gè)ω-胍基氮原子，導(dǎo)致蛋白質(zhì)底物的ω-ng、ng-二對(duì)稱甲基化。其位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，并通過(guò)修飾組蛋白或非組蛋白而發(fā)揮不同的功能。作為一種表觀遺傳酶，prmt5最吸引人眼球的還是“合成致死”機(jī)制。

3、所謂合成致死，就是對(duì)于細(xì)胞中的兩個(gè)基因，其中任何一個(gè)單獨(dú)突變或者不發(fā)揮作用時(shí)，都不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡；而兩者同時(shí)突變或者不能表達(dá)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，利用該原理可實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不對(duì)正常體細(xì)胞產(chǎn)生影響。

4、2016年，兩篇發(fā)表在《science》的文章首次報(bào)道了抑制prmt5在mtap缺失腫瘤中的“合成致死”效應(yīng)。與prmt5構(gòu)成合成致死的基因是甲硫腺苷磷酸化酶(mtap)，這是一種抑癌基因，常在腫瘤中發(fā)生缺失。mtap缺失患者約占全部實(shí)體瘤的15％，包括約15％的非小細(xì)胞肺癌nsclc、28％的食管癌、26％的膀胱癌和10％的食管胃癌。

5、除了合成致死效應(yīng)外，prmt5還通過(guò)對(duì)底物精氨酸的甲基化修飾參與dna修復(fù)、細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄調(diào)控，對(duì)各種細(xì)胞功能具有至關(guān)重要的影響。目前，針對(duì)prmt5小分子抑制劑的研究已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

6、大多數(shù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的第一代prmt5抑制劑臨床試驗(yàn)的結(jié)果總體不太理想：臨床研究表明gsk-3326595對(duì)多種腫瘤類型均有應(yīng)答。然而，89％的參與者報(bào)告了不良事件，包括貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和疲勞。jnj-64619178的i期臨床試驗(yàn)顯示，間歇性給藥對(duì)腫瘤患者具有維持靶點(diǎn)抑制作用。相反，jnj-64619178在骨髓增生異常綜合征患者中表現(xiàn)出有限/無(wú)療效。大多數(shù)接受jnj-64619178治療的患者出現(xiàn)不良事件，包括血小板減少、貧血和惡心。pf-06939999作為prmt5抑制劑，在頸部鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌患者中有客觀的腫瘤反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中觀察到細(xì)胞減少，它們是劑量依賴性和可逆的劑量修正。上述prmt5抑制劑的臨床試驗(yàn)似乎已經(jīng)叫停。

7、事實(shí)上，除了prelude?therapeutics的項(xiàng)目外，大多數(shù)活躍的項(xiàng)目都致力于第二代prmt5抑制劑，即prmt5-mta抑制劑。在缺乏mtap的癌細(xì)胞中，mta取代sam與prmt5結(jié)合，形成無(wú)活性的prmt5-mta復(fù)合物。第二代prmt5抑制劑與prmt5-mta復(fù)合物結(jié)合，殺死缺乏mtap的癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞。這種特性允許第二代prmt5抑制劑更特異性地靶向mtap缺陷的癌細(xì)胞，并可能降低不良事件的發(fā)生率。

8、目前已經(jīng)報(bào)道的第二代prmt5抑制劑進(jìn)入臨床i/ii期研究階段的有mrtx-1719、skl-27969、tng-908、tng-462和amg-193等，但仍沒有藥物上市；wo2022132914、wo2022115377等文獻(xiàn)公開了prmt5抑制劑，但是其選擇性、代謝穩(wěn)定性、滲透性、吸收性較差，因此仍需開發(fā)更多更加有效、活性好、選擇性好、代謝穩(wěn)定性佳、滲透性好、吸收快、藥代動(dòng)力學(xué)良好的prmt5抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明概述

2、本發(fā)明的目的在于提供一種活性好、選擇性好、代謝穩(wěn)定性佳、滲透性好、藥代吸收快、具有藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)的新型prmt5抑制劑化合物及其在治療癌癥中的用途。本發(fā)明提供的雜環(huán)化合物對(duì)prmt5具有良好的抑制作用。

3、本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案解決了以上的技術(shù)問題。

4、一方面，本發(fā)明提供了如式i所示的化合物及其異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽：

5、

6、其中，

7、r1選自-(ch2)n-r4、-ch(ch3)-r4；

8、r2選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、巰基、氰基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基，所述氨基、巰基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可以任選被進(jìn)一步取代、-ch(ch3)-r3；

9、r1、r2各自不相同；

10、所述r3選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、巰基、氰基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基，所述氨基、巰基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可以任選被進(jìn)一步取代；

11、所述r4選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、巰基、氰基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基，所述氨基、巰基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可以任選被進(jìn)一步取代；

12、n＝0、1、2、3、4；

13、或者r1、r2與相連的n形成飽和或不飽和的五元、六元或七元雜環(huán)，并且含有1到3個(gè)選自n、o、s的雜原子，其中s原子任選被一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代，所述五元、六元或七元雜環(huán)取代或螺合有一個(gè)或多個(gè)r6；

14、所述r6選自c1-6烷基、鹵素、c1-6鹵烷基、-oc1-6烷基、-oc1-6鹵烷基、c3-6環(huán)烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c1-6鹵烷基、-c(o)oc1-6烷基、-c(o)oc1-6鹵烷基、含有1到3個(gè)選自n、o、s的雜原子的飽和或部分飽和或芳族的5-10元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地可被一個(gè)或多個(gè)ra所取代；

15、所述ra選自氫、氘、氮甲基橋環(huán)庚烷基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、氨基、巰基、硝基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6氘代烷氧基、氰基、羥基、羥烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c3-6鹵代環(huán)烷基、c3-6鹵代雜環(huán)烷基、c1-6烷氨基、甲酰基和任選取代有rb的-(ch2)m-雜環(huán)烷基、-(ch2)m-雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基；

16、所述rb為鹵素、cn、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6氘代烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c3-6雜環(huán)烷基、c1-6鹵烷基、c1-3烷氧基、鹵素取代的c1-3烷氧基、甲?；⒓装被?、氧雜環(huán)丁基；

17、m＝0、1、2、3、4；

18、r選自以下結(jié)構(gòu)：

19、

20、x1選自n或cr7，所述r7選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、巰基、氰基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、c3-7環(huán)烷基、c3-7鹵代環(huán)烷基；

21、r5選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、巰基、氰基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、c3-7環(huán)烷基、c3-7鹵代環(huán)烷基；

22、r8選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、巰基、氰基、硝基、c1-6烷基、烯基、炔基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥烷基、c3-7環(huán)烷基、c3-7鹵代環(huán)烷基。

23、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r8選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、巰基、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、氘代甲基、鹵代甲基、甲氧基；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述r8選自氫、甲基、乙基、異丙基、氘代甲基。

24、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r選自以下結(jié)構(gòu)：

25、

26、其中r5的定義如上所述。

27、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r5選自氫、羥基、氰基、c1-6烷基、鹵素、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6氘代烷基；進(jìn)一步優(yōu)選地，r5選自氫、羥基、氰基、甲氧基、甲基、乙基、溴、氯、氟、氘代甲基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cl、-chcl2、-ccl3、-cd3、環(huán)丙基；更優(yōu)選地，r5選自氫、氯、氟、甲基。

28、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中r2選自氫、氘、鹵素、氨基、羥基、巰基、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、-ch(ch3)-六元雜環(huán)基、-ch(ch3)-六元雜芳基；進(jìn)一步優(yōu)選地，r2選自甲基、異丙基、環(huán)丙基、含有1至3個(gè)n、o、s雜原子的-ch(ch3)-六元雜芳基。

29、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中r4選自任意取代的5-10元雜芳基；進(jìn)一步優(yōu)選地，r4選自無(wú)取代、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基取代的苯并吡喃環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并吡唑環(huán)、苯并吡啶環(huán)、苯并吡咯環(huán)、苯并嘧啶環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并噁唑環(huán)，吡啶并噻唑環(huán)、吡啶并噻吩環(huán)、吡啶并吡咯環(huán)；更優(yōu)選地，r4選自最優(yōu)選地，r4選自

30、

31、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中所述r1、r2與相連的n形成的環(huán)是選自被一個(gè)或者多個(gè)r6取代或者螺合的吡咯環(huán)、哌啶環(huán)、甲基哌啶環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、嗎啉環(huán)、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)己烷、氮雜環(huán)戊烷；進(jìn)一步優(yōu)選地，r1、r2與相連的n形成的環(huán)選自

32、

33、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r6選自甲基、乙基、鹵素、c1-6鹵烷基、甲氧基、鹵代甲氧基、-c(o)甲基、環(huán)丙基、任選地可被一個(gè)或多個(gè)ra所取代的含有1到3個(gè)選自n、o、s的雜原子的飽和或部分飽和或芳族的9元雜環(huán)；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述r6選自甲基、環(huán)丙基、鹵素以及

34、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述ra選自氫、氘、氮甲基橋環(huán)庚烷基、甲基、甲氧基、鹵素、氨基、巰基、硝基、烯基、炔基、氘代甲基、氰基、羥基、環(huán)丙基、甲氨基、甲酰基、三氟甲基、二氟甲基和任選取代有rb的-(ch2)m-雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，所述rb為甲基、環(huán)丙基、甲酰基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷。

35、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、吡喃基、嗎啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、吡喃基、嗎啉基。

36、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中所述化合物選自：

37、

38、本發(fā)明還提供了選自下式中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或異構(gòu)體：

39、

40、

41、本發(fā)明還提供了選自下式中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或異構(gòu)體：

42、

43、本發(fā)明還提供了以上任一項(xiàng)的化合物及其異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療與prmt5相關(guān)的疾病、病癥、綜合征或疾患的藥物中的用途。

44、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述與prmt5酶相關(guān)的疾病、病癥、綜合征或疾患是癌癥、血液疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、代謝疾病、遺傳性疾病、激素相關(guān)疾病、免疫缺陷疾病、與細(xì)胞死亡相關(guān)的疾病、破壞性骨疾病、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、肝病和心血管疾病，所述與prmt5酶相關(guān)的疾病、病癥、綜合征或疾患優(yōu)選是癌癥，更優(yōu)選地，所述癌癥是晚期實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移性胰腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)腫瘤、腺癌、子宮內(nèi)膜樣癌、轉(zhuǎn)移性食管癌、轉(zhuǎn)移性頭頸癌、鱗狀細(xì)胞癌、子宮頸腫瘤、骨髓增生異常綜合癥、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、腺樣體腫瘤、血液腫瘤、黑色素瘤、胰腺腫瘤、腦腫瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨髓纖維化、乳腺腫瘤、慢性粒單核細(xì)胞白血病、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、膽管癌、間皮癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、食管癌和肝細(xì)胞癌。

45、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

46、本發(fā)明通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)技術(shù)，對(duì)tng908等類似物進(jìn)行改構(gòu)，經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)模擬、分子對(duì)接分析、藥物構(gòu)效關(guān)系研究等，篩選得到了多種結(jié)構(gòu)新穎的化合物，這一系列化合物可以和prmt5-mta復(fù)合物結(jié)合并抑制prmt5功能，具有極強(qiáng)的prmt5抑制活性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，該系列化合物可以預(yù)防和/或治療癌癥、血液疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、代謝疾病、遺傳性疾病、激素相關(guān)疾病、免疫缺陷疾病、與細(xì)胞死亡相關(guān)的疾病、破壞性骨疾病、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、肝病和心血管等疾病，活性好、選擇性好、代謝穩(wěn)定性佳、滲透性好、吸收快。

47、發(fā)明詳述

48、下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。

49、本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。下面是本發(fā)明所用多種術(shù)語(yǔ)的定義，這些定義適用于本技術(shù)整個(gè)說(shuō)明書中所用的術(shù)語(yǔ)，除非在具體情況中另作說(shuō)明。

50、根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，那么本發(fā)明包括全部互變異構(gòu)形式。

51、本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱中心，本發(fā)明中含有不對(duì)稱取代原子的化合物可以被分離成光學(xué)活性或消旋形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉如何制備光學(xué)活性形式，比如通過(guò)消旋體拆分或者由光學(xué)活性的起始原料合成。除非特別說(shuō)明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，本發(fā)明包括所有手性、非對(duì)映異構(gòu)體和消旋體。制備本發(fā)明化合物的方法及其中間體屬于本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體也屬于是本發(fā)明的一部分。

52、術(shù)語(yǔ)“取代的”是指特定基團(tuán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基取代，只要特定原子的價(jià)態(tài)是正常的并且取代后所得化合物是穩(wěn)定的。

53、術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“烷氨基”屬于慣用表達(dá)，是指分別通過(guò)一個(gè)氧原子或氨基子連接到分子的其余部分的烷基基團(tuán)，其中的烷基如本發(fā)明所述。

54、如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“鹵代”等表示氟、氯、溴或碘，特別是表示氟、氯、溴，特別優(yōu)選氟、氯。

55、如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有指定數(shù)目碳原子數(shù)的烷基，其為直鏈或支鏈的烷基，并且其可包括其子基團(tuán)，例如提及“c1-c6烷基”時(shí)，其還可以包括c1-c4烷基、c1-c3烷基、c2-c6烷基、c2-c4烷基等表示的子范圍的基團(tuán)，以及具體基團(tuán)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。

56、術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”可互換使用，并且是指被取代和未被取代的3至7元單環(huán)基團(tuán)、7至11元二環(huán)基團(tuán)、以及10至15元三環(huán)基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(o、s或n)，所述含有雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個(gè)選自o、s和n的雜原子。這種含有雜原子的基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子或一至四個(gè)氮原子，條件是每個(gè)環(huán)中的雜原子總數(shù)是四個(gè)或更少，并且進(jìn)一步的條件是所述環(huán)含有至少一個(gè)碳原子。氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮原子可任選被季銨化。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的。雜環(huán)基團(tuán)可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)(heterocyclo)”、和“雜環(huán)基”包括“雜芳基”基團(tuán)，如以下所定義。

57、除了下面描述的雜芳基之外，示例性單環(huán)雜環(huán)基包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜卓基、氮雜卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)和四氫-1,1-二氧噻吩基等。示例性二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括喹啉環(huán)基。

58、術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元單環(huán)基團(tuán)、9元或10元二環(huán)基團(tuán)、以及11元至14元三環(huán)基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(o、s或n)，所述含有雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個(gè)選自o、s和n的雜原子。含有雜原子的雜芳基的每個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子或一至四個(gè)氮原子，條件是每個(gè)環(huán)中的雜原子總數(shù)是四個(gè)或更少，并且每個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮原子可任選被季銨化。作為二環(huán)或三環(huán)的雜芳基必須包括至少一個(gè)完全芳香族環(huán)，但是其他一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)可以是芳香族的或非芳香族的。雜芳基可以被附接在任何環(huán)的任何可用氮或碳原子上。在化合價(jià)允許的情況下，如果所述另一環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán)，則其另外任選地被＝o(氧代)取代。

59、除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)提及具體命名的芳基(例如，苯基)、雜環(huán)基(例如，吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基)、或雜芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)時(shí)，所述提及旨在包括視情況具有0至3個(gè)、優(yōu)選0至2個(gè)取代基的環(huán)，所述取代基選自上文針對(duì)芳基雜環(huán)基和/或雜芳基列舉的取代基。

60、如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”，表示該鹽其不但是受試者生理學(xué)上可接受，而且還可指在藥學(xué)上有使用價(jià)值的合成物質(zhì)，例如在為進(jìn)行手性拆分時(shí)所形成的作為中間體的鹽，雖然這種中間體的鹽并不能直接給予受試者，但該鹽可在為獲得本發(fā)明終產(chǎn)物中起作用。

61、如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“疾病”是指所述受試者的一種身體狀態(tài)，該身體狀態(tài)與本發(fā)明所述疾病有關(guān)。例如，本發(fā)明所述動(dòng)脈末梢性疾病、神經(jīng)退行性相關(guān)疾病。

62、本發(fā)明的癌癥包括對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療，如外科手術(shù)、放射治療、化療和激素治療等。

63、“癌癥”或“惡性腫瘤”是指以不受控制的細(xì)胞異常增殖為特征的多種疾病中的任何一種，受影響的細(xì)胞在局部或通過(guò)血流和淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散到其他部位的能力的身體(即轉(zhuǎn)移)以及許多特征結(jié)構(gòu)和/或分子特征中的任何一個(gè)。“癌細(xì)胞”是指經(jīng)歷多步驟腫瘤進(jìn)展的早期，中期或晚期階段的細(xì)胞。癌癥包括間皮瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、直腸癌、結(jié)腸癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遺傳性非息肉病結(jié)腸直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺乳頭狀癌、腎癌、腎實(shí)質(zhì)癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內(nèi)膜癌癥、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、乳腺癌、泌尿系統(tǒng)癌、黑色素瘤、腦瘤、頭頸癌、急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、肝細(xì)胞癌、膽囊癌、支氣管瘤、晚期實(shí)體瘤、小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞瘤、畸胎瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤和漿細(xì)胞瘤、淋巴瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌。

64、本發(fā)明中的化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、靜脈滴注、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

65、給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。

66、為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。

67、本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。