本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種作為mat2a抑制劑的三環(huán)類化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽，其制備方法、藥物組合物和其在制備用于在患有癌癥的受試者中治療所述癌癥中的用途。

背景技術(shù)：

1、甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(mat)(也稱為s-腺苷甲硫氨酸合成酶)是催化由甲硫氨酸和atp合成s-腺苷甲硫氨酸(sam或adomet)的細(xì)胞酶；該催化被認(rèn)為是甲硫氨酸循環(huán)的限速步驟。sam是多胺生物合成中的丙氨基供體，并且是用于dna甲基化的主要甲基供體，并且其參與基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖以及次級(jí)代謝產(chǎn)物的生成。

2、人類mat的三種亞型包括在肝組織中表達(dá)的mat1和mat3，而mat2a在人類細(xì)胞類型中普遍表達(dá)，是人類腫瘤中的主要形式。晶體結(jié)構(gòu)和機(jī)制研究表明，盡管它們?cè)诎被嵝蛄猩嫌?5％的一致性，但它們的作用機(jī)制存在顯著差異。mat2a以其純化的活性形式形成功能同源二聚體，并與調(diào)節(jié)蛋白mat2b結(jié)合。mat2b通過增加mat2a對(duì)adomet產(chǎn)物抑制的敏感性來調(diào)節(jié)mat2a的活性，但不提供顯著的速率增強(qiáng)。細(xì)胞定位研究表明，mat2a在胞漿和細(xì)胞核中都存在。據(jù)報(bào)道，mat2a的核濃縮發(fā)生在復(fù)制和隨后的g2期，滿足了dna和組蛋白甲基化過程在s期細(xì)胞核內(nèi)的高度甲基化要求。adomet在轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)中的活性已被確認(rèn)為肺癌干細(xì)胞發(fā)展的限速因子，使mat2a和蛋氨酸循環(huán)的相關(guān)酶成為抗癌藥物的靶點(diǎn)。由mat2a生產(chǎn)adomet的蛋氨酸來自膳食來源或多胺循環(huán)，在多胺循環(huán)中，由s-甲基-5’-硫代腺苷磷酸化酶產(chǎn)生的5-甲硫基-d-核糖1-磷酸被循環(huán)為蛋氨酸。據(jù)報(bào)道，mat2a蛋白在結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、血液和肝臟等癌癥中表達(dá)增加。大約15％的人類癌癥顯示mtap(s-甲基-5’-硫代腺苷磷酸化酶)基因缺失，因此缺乏多胺合成的蛋氨酸回收途徑。mtap在chr9p21中的缺失通常包括cdkn2a抑癌基因位點(diǎn)的缺失。matp-/-癌細(xì)胞的綜合遺傳致死性研究表明，這些癌細(xì)胞對(duì)mat2a、prmt5和prmt1的抑制增加了敏感性。

3、在肝細(xì)胞癌(hcc)中，發(fā)生mat1a的下調(diào)和mat2a的上調(diào)，其被稱為mat1a：mat2a轉(zhuǎn)換。伴隨著mat2b上調(diào)的轉(zhuǎn)換導(dǎo)致較低的sam含量，這為肝癌細(xì)胞提供了生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。由于mat2a在促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)中起著至關(guān)重要的作用，因此它是抗腫瘤療法的靶點(diǎn)。最近的研究表明，通過使用小干擾rna進(jìn)行的沉默基本上抑制了肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。參見例如t.li等人,j.cancer?7(10)(2016)1317-1327。

4、一些mtap缺陷的癌細(xì)胞系對(duì)抑制mat2a特別敏感，marjon等人(cell?reports?15(3)(2016)574–587)。mtap(甲硫腺苷磷酸化酶)是在正常組織中廣泛表達(dá)的酶，該酶催化甲硫腺苷(mta)轉(zhuǎn)化為腺嘌呤和5-甲基硫代核糖-1-磷酸。腺嘌呤被補(bǔ)救以產(chǎn)生腺苷一磷酸，并且5-甲基硫代核糖-1-磷酸被轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸和甲酸鹽。由于這種補(bǔ)救途徑，當(dāng)嘌呤的從頭合成被例如抗代謝物如l-阿拉諾新阻斷時(shí)，mta可以作為替代的嘌呤源。

5、在缺少mtap缺失的其他癌癥(包括肝細(xì)胞癌和白血病)中，mat2a失調(diào)。j.cai等人,cancer?res.58(1998)1444-1450；t.s.jani等人,cell.res.19(2009)358-369。通過rna干擾沉默mat2a表達(dá)可在多種癌癥模型中產(chǎn)生抗增殖作用，h.chen等人,gastroenterology133(2007)207-218；q.liu等人hepatol.res.37(2007)376-388。

6、許多人和鼠惡性細(xì)胞缺乏mtap活性。mtap缺陷不僅存在于組織培養(yǎng)細(xì)胞中，而且該缺陷也存在于原發(fā)性白血病、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、膀胱癌、星形細(xì)胞瘤、骨肉瘤、頭頸癌、粘液性軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌癥、乳腺癌、軟組織肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和間皮瘤中。編碼人mtap的基因定位于人染色體9p上的區(qū)域9p21。該區(qū)域還含有腫瘤抑制基因p16ink4a(也稱為cdkn2a)和p15ink4b。這些基因編碼p16和p15，它們分別是周期蛋白d-依賴性激酶cdk4和cdk6的抑制劑。

7、可選地，p16ink4a轉(zhuǎn)錄物可以是剪接成編碼pl4arf的轉(zhuǎn)錄物的可變讀框(arf)。p14arf結(jié)合至mdm2并阻止p53的降解(pomerantz等人(1998)cell?92：713-723)。9p21染色體區(qū)域是受關(guān)注的，因?yàn)樗诙喾N癌癥(包括白血病、nslc、胰腺癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和間皮瘤)中經(jīng)常是純合缺失的。缺失通常會(huì)使一個(gè)以上的基因失活。例如，cairns等人((1995)nat.gen.11：210-212)報(bào)道了在研究了500多個(gè)原發(fā)性腫瘤后，在這些腫瘤中鑒定的幾乎所有缺失都涉及含有mtap、p14arf和pl6ink4a的170kb區(qū)域。carson等人(wo99/67634)報(bào)道了腫瘤發(fā)展階段與編碼mtap的基因和編碼p16的基因的純合性喪失之間存在相關(guān)性。例如，據(jù)報(bào)道m(xù)tap基因而不是p16ink4a的缺失在發(fā)展的早期階段預(yù)示著癌癥，而據(jù)報(bào)道編碼p16和mtap的基因的缺失預(yù)示著癌癥處于更晚期的癌癥發(fā)展階段。在一些骨肉瘤患者中，mtap基因在診斷時(shí)存在，但在稍后的時(shí)間點(diǎn)缺失(garcia-castellano等人,clin.cancer?res.8(3)2002?782-787)。

8、在wo2018039972中公開了治療癌癥的mat2a酶抑制劑；wo2021158792提到了治療自身免疫疾病或炎性疾病的mat2a抑制劑；在wo2018045071中描述了治療mat2a的過表達(dá)介導(dǎo)的疾病或病癥的mat2a酶抑制劑；cn202080014106.0中還公開了治療有需要的患者的mtap缺陷型非小細(xì)胞肺癌(nsclc)的化合物3-(環(huán)己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮；cn114874207a公開了6并6環(huán)母核的mat2a抑制劑；cn113999232a公開了抑制mtap缺失的癌細(xì)胞的多環(huán)化合物。

9、尋找有效的mat2a抑制劑是當(dāng)前腫瘤靶向藥物研發(fā)的重要方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明概述

2、本發(fā)明滿足了對(duì)用于治療、預(yù)防和控制癌癥，同時(shí)減少或避免與常規(guī)療法相關(guān)的毒性和/或副作用的安全和有效的化合物和方法的顯著需求。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

3、一方面，本發(fā)明提供了如式i所示的化合物及其異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽，

4、

5、其中:

6、x選自n或o；

7、r1選自氫、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基；

8、r2選自氫、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、-c1-c6亞烷基-ra；

9、ra選自6-10元芳基、5-10元雜芳基,任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：羥基、鹵素、nh2、cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

10、或者r1、r2與它們連接的碳和氮一起形成4-6元雜環(huán)基，其中4元至6元雜環(huán)基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：鹵素、氰基、氧代、羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基；

11、r3選自6-10元芳基、5-10元雜芳基、-c1-c6亞烷基-rb，所述6-10元芳基、5-10元雜芳基任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：羥基、鹵素、-nrcrd、-cn、-nhc(o)c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

12、rb選自6-10元芳基、5-10元雜芳基，任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：羥基、鹵素、-nh2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

13、rc、rd在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6-烷基；

14、r4選自氫、鹵素、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基；

15、r5選自氫、氧代、鹵素、c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基。

16、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r1選自氫、甲基、乙基。

17、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r2選自氫、二氟乙烷基、甲基、-亞甲基-2-吡啶、乙基。

18、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r1、r2與它們連接的碳和氮一起形成5元雜環(huán)基。

19、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述5元雜環(huán)基選自氮雜環(huán)戊烷。

20、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r3選自

21、

22、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r4選自c1-c6-烷基、鹵素、環(huán)丙烷，優(yōu)選自甲基、氯、環(huán)丙烷。

23、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r5選自氫、甲基、氧代。

24、本發(fā)明還提供了如下式i-a、i-b所示的化合物及其異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽，

25、

26、其中，r1選自氫、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基；

27、r2選自氫、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、-c1-c6亞烷基-ra；

28、ra選自6-10元芳基、5-10元雜芳基,任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：羥基、鹵素、nh2、cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

29、或者r1、r2與它們連接的碳和氮一起形成氮雜環(huán)戊烷；

30、r3選自6-10元芳基、5-10元雜芳基、-c1-c6亞烷基-rb，所述6-10元芳基、5-10元雜芳基任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：羥基、鹵素、-nrcrd、-cn、-nhc(o)c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

31、rb選自6-10元芳基、5-10元雜芳基，任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：羥基、鹵素、-nh2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

32、rc、rd在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6-烷基；

33、r4選自氫、鹵素、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基；

34、r5選自氫、氧代、鹵素、c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷基。

35、本發(fā)明還提供了如下所示的化合物及其異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽：

36、

37、本發(fā)明還提供了如上所述任一項(xiàng)的化合物及其異構(gòu)體、或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在患有疾病或病癥的受試者中治療所述疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述疾病或病癥通過mat2a的過表達(dá)介導(dǎo)，所述疾病或病癥優(yōu)選為癌癥，所述癌癥的特征優(yōu)選為甲硫腺苷磷酸化酶(mtap)基因表達(dá)的減少或缺失、mtap基因的缺失、或mtap蛋白功能的減少。

38、發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該類化合物是高效的mat2a抑制劑，具有極強(qiáng)的mat2a抑制活性，可以用于制備預(yù)防和/或治療mat2a抑制有關(guān)的適應(yīng)癥，包括mtap表達(dá)的減少或缺失、mtap基因的缺失、mtap蛋白功能的減少引起的癌癥。本發(fā)明基于以上發(fā)現(xiàn)而得以完成。

39、發(fā)明詳述

40、下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。

41、根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)形式存在，那么本發(fā)明包括全部立體異構(gòu)形式。

42、本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱中心，本發(fā)明中含有不對(duì)稱取代原子的化合物可以被分離成光學(xué)活性或消旋形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉如何制備光學(xué)活性形式，比如通過消旋體拆分或者由光學(xué)活性的起始原料合成。除非特別說明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，本發(fā)明包括所有手性、非對(duì)映異構(gòu)體和消旋體。制備本發(fā)明化合物的方法及其中間體屬于本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體也屬于是本發(fā)明的一部分。

43、術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，該描述包括發(fā)生所述事件或情況和不發(fā)生所述事件或情況。

44、術(shù)語“取代”是指特定原子或基團(tuán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基取代，只要特定原子的價(jià)態(tài)是正常的并且取代后所得化合物是穩(wěn)定的。當(dāng)取代基為＝o時(shí)，意味著兩個(gè)氫原子被取代。當(dāng)多個(gè)氫原子被取代基取代時(shí)，各取代基是相互獨(dú)立的，可以為相同的取代基，也可以為不同的取代基。除非另有規(guī)定，取代基的種類和數(shù)目在化學(xué)上可以實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)上可以是任意的。

45、術(shù)語“烷氧基”和“烷氨基”屬于慣用表達(dá)，是指分別通過一個(gè)氧原子或氨基連接到分子的其余部分的烷基基團(tuán)，其中的烷基如本發(fā)明所述。

46、如本文所述的，術(shù)語“鹵素”、“鹵代”等表示氟、氯、溴或碘，特別是表示氟、氯、溴，特別優(yōu)選氟、氯。

47、如本文所述的，術(shù)語“烷基”是指具有指定數(shù)目碳原子數(shù)的烷基，其為直鏈或支鏈的烷基，并且其可包括其子基團(tuán)，例如提及“c1-c6烷基”時(shí)，其還可以包括c1-c4烷基、c1-c3烷基、c2-c6烷基、c2-c4烷基等表示的子范圍的基團(tuán)，以及具體基團(tuán)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。其可以是二價(jià)的，例如亞甲基、亞乙基。

48、代表單鍵或者雙鍵。

49、術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”可互換使用，并且是指被取代和未被取代的3至7元單環(huán)基團(tuán)、7至11元二環(huán)基團(tuán)、以及10至15元三環(huán)基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(o、s或n)，所述含有雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個(gè)選自o、s和n的雜原子。這種含有雜原子的基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或一至四個(gè)氮原子，條件是每個(gè)環(huán)中的雜原子總數(shù)是四個(gè)或更少，并且進(jìn)一步的條件是所述環(huán)含有至少一個(gè)碳原子。氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮原子可任選被季銨化。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的。雜環(huán)基團(tuán)可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)(heterocycle)”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)(heterocyclo)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”包括“雜芳基”基團(tuán)，如以下所定義。

50、“芳基”當(dāng)單獨(dú)使用或作為另一術(shù)語的一部分，是指碳環(huán)的芳族基，不論是否稠合，其具有指定的碳原子數(shù)，或如果未指定碳原子數(shù)，至多14個(gè)碳原子，如c6-c14-芳基。具體的芳基為苯基、萘基、聯(lián)苯基、菲基、并四苯基等。

51、除了下面描述的雜芳基之外，示例性單環(huán)雜環(huán)基包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜卓基、氮雜卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)和四氫-1,1-二氧噻吩基等。示例性二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括奎寧環(huán)基。

52、術(shù)語“雜芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元單環(huán)基團(tuán)、9元或10元二環(huán)基團(tuán)、以及11元至14元三環(huán)基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(o、s或n)，所述含有雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個(gè)選自o、s和n的雜原子。含有雜原子的雜芳基的每個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或一至四個(gè)氮原子，條件是每個(gè)環(huán)中的雜原子總數(shù)是四個(gè)或更少，并且每個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮原子可任選被季銨化。作為二環(huán)或三環(huán)的雜芳基必須包括至少一個(gè)完全芳香族環(huán)，但是其他一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)可以是芳香族的或非芳香族的。雜芳基可以被附接在任何環(huán)的任何可用氮或碳原子上。在化合價(jià)允許的情況下，如果所述另一環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán)，則其另外任選地被＝o(氧代)取代。

53、除非另有說明，否則當(dāng)提及具體命名的芳基(例如，苯基)、雜環(huán)基(例如，吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基)、或雜芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)時(shí)，所述提及旨在包括視情況具有0至3個(gè)、優(yōu)選0至2個(gè)取代基的環(huán)，所述取代基選自上文針對(duì)芳基雜環(huán)基和/或雜芳基列舉的取代基。

54、如本文所述的，術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”，表示該鹽其不但是受試者生理學(xué)上可接受，而且還可指在藥學(xué)上有使用價(jià)值的合成物質(zhì)，例如在為進(jìn)行手性拆分時(shí)所形成的作為中間體的鹽，雖然這種中間體的鹽并不能直接給予受試者，但該鹽可在為獲得本發(fā)明終產(chǎn)物中起作用。具體包括酸(有機(jī)酸和無機(jī)酸)加成鹽或堿加成鹽(包括有機(jī)堿和無機(jī)堿)。

55、如本文所述的，術(shù)語“疾病”是指所述受試者的一種身體狀態(tài)，該身體狀態(tài)與本發(fā)明所述疾病有關(guān)。例如，本發(fā)明所述動(dòng)脈末梢性疾病、神經(jīng)退行性相關(guān)疾病。

56、本發(fā)明的癌癥包括對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療，如外科手術(shù)、放射治療、化療和激素治療等。

57、“癌癥”或“惡性腫瘤”是指以不受控制的細(xì)胞異常增殖為特征的多種疾病中的任何一種，受影響的細(xì)胞在局部或通過血流和淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散到其他部位的能力的身體(即轉(zhuǎn)移)以及許多特征結(jié)構(gòu)和/或分子特征中的任何一個(gè)。“癌細(xì)胞”是指經(jīng)歷多步驟腫瘤進(jìn)展的早期，中期或晚期階段的細(xì)胞。癌癥包括間皮瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、直腸癌、結(jié)腸癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遺傳性非息肉病結(jié)腸直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺乳頭狀癌、腎癌、腎實(shí)質(zhì)癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內(nèi)膜癌癥、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、乳腺癌、泌尿系統(tǒng)癌、黑色素瘤、腦瘤、頭頸癌、急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、肝細(xì)胞癌、膽囊癌、支氣管瘤、晚期實(shí)體瘤、小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞瘤、畸胎瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤和漿細(xì)胞瘤、淋巴瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌。

58、本發(fā)明中的化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、靜脈滴注、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

59、給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。

60、為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。

61、本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。

62、有益技術(shù)效果

63、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中的化合物具有良好的mat2a抑制活性，ic50均小于陽性對(duì)照藥ag270。本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)新穎、活性強(qiáng)的mat2a抑制劑化合物，該類化合物在預(yù)防和/或治療mat2a抑制有關(guān)的適應(yīng)癥比如mtap表達(dá)的減少或缺失、mtap基因的缺失、mtap蛋白功能的減少等具有良好的應(yīng)用前景。