本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種hdac抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、組合物和用途。

背景技術(shù)：

1、hdac(histone?deacetylase)，全稱組蛋白去乙酰化酶，是組蛋白修飾過(guò)程中一類重要的酶。hdac可以去除組蛋白賴氨酸(lysine)殘基上的乙酰基，改變電荷使染色體結(jié)構(gòu)更加緊密，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。hdacs根據(jù)酵母蛋白的同源性，可將目前在人體中已發(fā)現(xiàn)的18種hdacs亞型共分為四類,在所有hdac中，i類hdac(hdac1-3和8)對(duì)于激活潛在的腫瘤發(fā)生、疾病的致癌基因以及治療耐藥性發(fā)揮重要的作用。最近的研究表明，hdacs?1-3對(duì)于乳腺癌和其他癌癥中受超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控的癌基因表達(dá)至關(guān)重要。

2、目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)上市的hdac抑制劑共有5款。伏立諾他、羅米地辛、貝利司他、帕比司他為美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，用于臨床治療外周t細(xì)胞淋巴瘤、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤；西達(dá)本胺(商品名：愛(ài)普莎)由我國(guó)nmpa批準(zhǔn)上市，用于外周t細(xì)胞淋巴瘤和乳腺癌。但現(xiàn)有的hdac抑制劑由于毒性限制了在實(shí)體腫瘤中的足夠暴露，因此在臨床上應(yīng)用有限。現(xiàn)有數(shù)據(jù)和資料表明，hdac3作為一個(gè)必需基因，是hdac抑制劑引起骨髓毒性的主要驅(qū)動(dòng)因素，而這些抑制劑靶向多個(gè)異構(gòu)體。

3、其中，除西達(dá)本胺為hdac?i類及hdac10亞型選擇性抑制劑外，其它四個(gè)均為hdac泛抑制劑。但目前批準(zhǔn)的hdac療法尚不清楚，僅對(duì)少數(shù)hdac亞型具有特異性，由于廣泛的抑制特性，存在對(duì)實(shí)體瘤效果不佳、療效有限、耐藥性和毒性等缺點(diǎn)，增加了不良反應(yīng)的可能性，因此，市場(chǎng)急需具有更高選擇性的hdac抑制劑來(lái)治療疾病或病癥。

4、corest(也稱為rcor1)屬于共抑制因子(corepressor)家族蛋白。它在基因調(diào)控中起著重要的作用。corest能夠與轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白修飾酶復(fù)合物相互作用，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。corest最初被發(fā)現(xiàn)與hdac1和hdac2(組蛋白去乙?；?和2)形成復(fù)合物，這個(gè)復(fù)合物能夠去乙?；M蛋白，導(dǎo)致染色質(zhì)緊密結(jié)構(gòu)的形成和基因沉默。這意味著corest參與了染色質(zhì)的重塑和基因的轉(zhuǎn)錄抑制過(guò)程。癌細(xì)胞通常表達(dá)高水平的rest，導(dǎo)致與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖相關(guān)的基因被抑制，corest抑制劑可以阻斷rest與corest的相互作用，從而激活這些基因并導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，由此可見(jiàn)，corest是選擇性治療癌癥的潛在靶點(diǎn)。

5、corest復(fù)合物的獨(dú)特之處在于它具有脫乙酰酶亞基(hdac1或2)和去甲基化酶亞基(lsd1/kdam1a)的雙重作用，另外三種rcor蛋白之一(rcor?1、2和3，也稱為corest1、2和3)用作直接與hdac1/2和lsd1結(jié)合的支架，這三類蛋白質(zhì)是corest復(fù)合物的核心亞基，通過(guò)脫乙酰酶和去甲基化酶活性可以協(xié)同作用，以實(shí)現(xiàn)有效的組蛋白脫乙酰化和染色質(zhì)中的去甲基化，從而抑制癌細(xì)胞增殖，致使腫瘤生長(zhǎng)受損，同時(shí)進(jìn)一步提高了藥物的選擇性。

6、亞磺酰亞胺類化合物中的硫官能團(tuán)具有相當(dāng)優(yōu)異的藥化性質(zhì)，例如有優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性，可與氫鍵互做供體和受體。此類化合物結(jié)構(gòu)中兩個(gè)碳原子的取代基不一定相同，且引入了氮原子在四面體中形成了手性不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使得磺酰亞胺類化合物的結(jié)構(gòu)變得多樣。一般情況下，亞磺酰亞胺類化合物結(jié)構(gòu)和構(gòu)型都較為穩(wěn)定，不用進(jìn)行特殊的處理。亞磺酰亞胺中氮原子未被取代的化合物能夠在原位發(fā)生磷酸化。氮原子自身的堿性也可以和金屬離子結(jié)合配位，還能與無(wú)機(jī)酸形成鹽。亞磺酰亞胺類的氫鍵受體是與硫原子結(jié)合的雜原子。游離的亞磺酰亞胺既可作氫受體，又可作為氫鍵供體。nmr結(jié)果顯示，砜基化合物的吸電子能力不如亞磺酰亞胺類化合物，分子量較低的亞磺酰亞胺易溶于水和醇類溶劑。亞磺酰亞胺特殊的化學(xué)性質(zhì)使得研究者們對(duì)它產(chǎn)生了濃厚的研究興趣。

7、然而迄今，基于亞磺酰亞氨基苯甲酰胺母核發(fā)現(xiàn)的hdac抑制劑的報(bào)道較少，其具備較強(qiáng)的應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明概述

2、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種活性高、副作用小、選擇性好的基于亞磺酰基亞氨基苯甲酰胺母核的hdac抑制劑、組合物及其用途。本發(fā)明提供的化合物對(duì)hdac具有良好的抑制作用。

3、本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案解決了以上的技術(shù)問(wèn)題。

4、一方面，本發(fā)明提供了如式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

5、

6、其中，r1、r7各自獨(dú)立地選自c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵素、6-10元芳基；

7、a選自任選被取代的6-10元芳基、5-10元雜芳基，所述取代基選自：鹵素、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷基、氨基；

8、r2選自6-10元芳基、5-10元雜芳基、c3-c6環(huán)烷基、-ora、-c(o)rb、含1-3個(gè)選自n、o、s的c3-c10雜環(huán)烷基，其中6-10元芳基、5-10元雜芳基、c3-c6環(huán)烷基、-c(o)rb、含1-3個(gè)選自n、o、s的c3-c10雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或者多個(gè)r8取代基取代；

9、r8選自：氘、鹵素、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氨基、氰基、-c(o)ch3、-c(o)chch2、-c(o)nh2、c1-c6羥烷基、-orc；

10、ra、rc各自選自6-10元芳基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基；

11、rb選自6-10元芳基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基、含1-3個(gè)選自n、o、s的c3-c10雜環(huán)烷基；

12、r3、r4、r5各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6鹵代烷基、鹵素；

13、r6選自氫、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵素。

14、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述a是6元芳基、6元雜芳基，優(yōu)選為苯環(huán)、吡啶、嘧啶、噠嗪，更優(yōu)選為上面連接左邊的n,下面連接右邊的羰基。

15、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r1、r7各自獨(dú)立地選自甲基、環(huán)丙基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、異丙基、乙基、-cd3、-chf2、-ch2f、-cf3。

16、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r3選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氘代甲基；所述r4選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氘代甲基；所述r5選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氘代甲基；所述r6選自氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氘代甲基。

17、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r2選自苯環(huán)、5元或6元或9元雜芳基、c3-c6環(huán)烷基、含1-3個(gè)選自n、o、s的c4-c8雜環(huán)烷基、-ora、-c(o)rb。

18、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述ra選自6-10元芳基，優(yōu)選自芳基。

19、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述rb選自含1-3個(gè)選自n、o、s的c3-c10雜環(huán)烷基，優(yōu)選自嗎啉。

20、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述rc選自6-10元芳基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基，優(yōu)選自甲基、三氟甲基、苯基、環(huán)己基。

21、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r8選自氘、氟、氯、甲氧基、氨基、氰基、-c(o)chch2、-c(o)ch3、-c(o)nh2、羥乙基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基氧基。

22、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述r2選自

23、

24、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，該化合物選自下式(i-1)至(i-6)所示的化合物:

25、

26、所述r1選自甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、異丙基、環(huán)丙基、cd3。一方面，本發(fā)明還提供了如下所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

27、

28、

29、

30、

31、另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含任一項(xiàng)上述所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

32、另一方面，本發(fā)明還提供了任一項(xiàng)上述所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或所述的藥物組合物在制備用于通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶(hdac)來(lái)治療疾病或病癥的藥物中的用途。

33、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，其中所述疾病或病癥是癌癥、神經(jīng)退行性疾病，所述癌癥優(yōu)選自由膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤(mpnst)、食道癌(例如食道鱗狀細(xì)胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌)、胰腺癌、間皮瘤、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌(nsclc；例如肺鱗狀細(xì)胞癌或肺腺癌)、星形細(xì)胞瘤、未分化多形性肉瘤、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、白血病、頭頸癌、粘液纖維肉瘤、膽管肉瘤以及腦癌、胃癌、腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、泌尿道癌、肝癌、肺癌、軟組織癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、胸膜癌和大腸癌或肉瘤，更優(yōu)選為黑色素瘤、膀胱癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和胃癌。

34、發(fā)明詳述

35、下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。

36、根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，那么本發(fā)明包括全部互變異構(gòu)形式。

37、術(shù)語(yǔ)“取代的”是指特定基團(tuán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基取代，只要特定原子的價(jià)態(tài)是正常的并且取代后所得化合物是穩(wěn)定的。

38、如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“鹵代”等表示氟、氯、溴或碘，特別是表示氟、氯、溴，特別優(yōu)選氟、氯。

39、“鹵代烷基”是指如本文所述的烷基(例如c1-c6烷基)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素替換(例如單鹵代烷基、二鹵代烷基和三鹵代烷基)。此類基團(tuán)包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代-氟代烷基、氯代-二氟代烷基和2-氟異丁基。

40、“烷氧基”是指如本文所述的烷基(例如c1-c6烷基)，其通過(guò)氧原子連接于分子。這包括其中烷基部分可為直鏈或支鏈的部分，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。

41、“鹵代烷氧基”是指如本文所述的烷氧基(例如c1-c6烷氧基)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素替換(例如單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基和三鹵代烷氧基)。此類基團(tuán)包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代-氟代烷氧基、氯代-二氟代烷氧基和2-氟異丁氧基。

42、“烷基”是指具有指定數(shù)目碳原子數(shù)的烷基，其為直鏈或支鏈的烷基，并且其可包括其子基團(tuán)，例如提及“c1-c6烷基”時(shí)，其還可以包括c1-c4烷基、c1-c3烷基、c2-c6烷基、c2-c4烷基等表示的子范圍的基團(tuán)，以及具體基團(tuán)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。

43、術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”可互換使用，并且是指被取代和未被取代的3至7元單環(huán)基團(tuán)、7至11元二環(huán)基團(tuán)、以及10至15元三環(huán)基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(o、s或n)，所述含有雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個(gè)選自o、s和n的雜原子。這種含有雜原子的基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子或一至四個(gè)氮原子，條件是每個(gè)環(huán)中的雜原子總數(shù)是四個(gè)或更少，并且進(jìn)一步的條件是所述環(huán)含有至少一個(gè)碳原子。氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮原子可任選被季銨化。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的。雜環(huán)基團(tuán)可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。

44、“雜環(huán)烷基”是指包含兩到二十個(gè)碳原子和至少一個(gè)雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)自由基。在某些實(shí)施方案中，雜原子獨(dú)立地選自n、o、si、p、b和s原子。雜環(huán)烷基可選自單環(huán)或雙環(huán)(當(dāng)與芳基或雜芳基環(huán)稠合時(shí)稠合，雜環(huán)烷基通過(guò)非芳族環(huán)原子鍵合)或橋環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)烷基自由基中的雜原子任選地被氧化。一個(gè)或多個(gè)氮原子(如果存在)任選地季銨化。雜環(huán)烷基通過(guò)雜環(huán)烷基的任何原子(化合價(jià)允許)連接到分子的其余部分，例如雜環(huán)烷基的任何碳原子或氮原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含5～20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含5～10個(gè)碳原子。在其他實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含5～7個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是完全飽和的。完全飽和的雜環(huán)烷基自由基的實(shí)例包括但不限于1,4-二噁烷基、二氧雜戊環(huán)基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基(dithianyl)、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基(isothiazolidinyl)、異惡唑烷基(isoxazolidinyl)、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、惡唑烷基、環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基(quinuclidinyl)、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氫吡喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、1,1-氧代-硫嗎啉基和1,1-二氧代-硫嗎啉基。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基部分不飽和或也稱為“雜環(huán)烯基”。雜環(huán)烯基的示例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)等。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基任選地被以下一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氧代、硫基、氰基、硝基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烯基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基等。

45、“芳基”是指具有提供在芳族環(huán)系統(tǒng)中的6-14個(gè)環(huán)碳原子和零個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))4n+2芳族環(huán)系統(tǒng)(例如具有以環(huán)狀陣列共享的6、10或14個(gè)π電子)的基團(tuán)(“c6-c14芳基”)。在一些實(shí)施方案中，芳基具有六個(gè)環(huán)碳原子(“c6芳基”；例如苯基)。在一些實(shí)施方案中，芳基具有十個(gè)環(huán)碳原子(“c10芳基”；例如萘基諸如1–萘基和2–萘基)。在一些實(shí)施方案中，芳基具有十四個(gè)環(huán)碳原子(“c14芳基”；例如蒽基)。芳基可描述為例如c6-c10芳基。芳基包括但不限于苯基、萘基、茚基和四氫萘基。芳基的每種情況可獨(dú)立地任選地被取代，例如未被取代(“未被取代的芳基”)或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代(“被取代的芳基”)。在某些實(shí)施方案中，芳基是未被取代貨被取代的c6-c14芳基，代表性的芳基實(shí)例包括但不限于：

46、術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元單環(huán)基團(tuán)、9元或10元二環(huán)基團(tuán)、以及11元至14元三環(huán)基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(o、s或n)，所述含有雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個(gè)選自o、s和n的雜原子。含有雜原子的雜芳基的每個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子或一至四個(gè)氮原子，條件是每個(gè)環(huán)中的雜原子總數(shù)是四個(gè)或更少，并且每個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。完成二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可以僅含有碳原子，并且可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮原子可任選被季銨化。作為二環(huán)或三環(huán)的雜芳基必須包括至少一個(gè)完全芳香族環(huán)，但是其他一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)可以是芳香族的或非芳香族的。雜芳基可以被附接在任何環(huán)的任何可用氮或碳原子上。在化合價(jià)允許的情況下，如果所述另一環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán)，則其另外任選地被＝o(氧代)取代。代表性的雜芳基實(shí)例包括但不限于：

47、

48、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”，表示該鹽其不但是受試者生理學(xué)上可接受，而且還可指在藥學(xué)上有使用價(jià)值的合成物質(zhì)，例如在為進(jìn)行手性拆分時(shí)所形成的作為中間體的鹽，雖然這種中間體的鹽并不能直接給予受試者，但該鹽可在為獲得本發(fā)明終產(chǎn)物中起作用。

49、如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“疾病”是指所述受試者的一種身體狀態(tài)，該身體狀態(tài)與本發(fā)明所述疾病有關(guān)。例如，本發(fā)明所述炎癥性疾病、神經(jīng)退行性相關(guān)疾病。本發(fā)明的癌癥包括對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療，如外科手術(shù)、放射治療、化療和激素治療等。

50、“癌癥”或“惡性腫瘤”是指以不受控制的細(xì)胞異常增殖為特征的多種疾病中的任何一種，受影響的細(xì)胞在局部或通過(guò)血流和淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散到其他部位的能力的身體(即轉(zhuǎn)移)以及許多特征結(jié)構(gòu)和/或分子特征中的任何一個(gè)?！鞍┘?xì)胞”是指經(jīng)歷多步驟腫瘤進(jìn)展的早期，中期或晚期階段的細(xì)胞。癌癥包括間皮瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、直腸癌、結(jié)腸癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遺傳性非息肉病結(jié)腸直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺乳頭狀癌、腎癌、腎實(shí)質(zhì)癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內(nèi)膜癌癥、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、乳腺癌、泌尿系統(tǒng)癌、黑色素瘤、腦瘤、頭頸癌、急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、肝細(xì)胞癌、膽囊癌、支氣管瘤、晚期實(shí)體瘤、小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞瘤、畸胎瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤和漿細(xì)胞瘤、淋巴瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌等。

51、本發(fā)明中的化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、靜脈滴注、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

52、給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。

53、為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。

54、本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。

55、有益技術(shù)效果

56、本發(fā)明通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)對(duì)(tng260類似物)進(jìn)行改構(gòu)，經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)模擬、分子對(duì)接分析、藥物構(gòu)效關(guān)系研究，進(jìn)行篩選得到了多種結(jié)構(gòu)新穎的化合物，這一系列化合物可以和corest復(fù)合物特異性結(jié)合并抑制corest復(fù)合物功能，具有極強(qiáng)的corest復(fù)合物抑制活性和hdac抑制活性，ic50相當(dāng)于或者小于陽(yáng)性對(duì)照藥tng260。本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)新穎、活性強(qiáng)的corest復(fù)合物抑制劑化合物，該類化合物在預(yù)防和/或治療組蛋白脫乙?；敢种朴嘘P(guān)的適應(yīng)癥具有良好的應(yīng)用前景。