本發(fā)明一般涉及雙酚相關(guān)化合物和其用于治療多種適應(yīng)癥的用途。特別地，本發(fā)明涉及具有鹵代苯基和/或砜連接基團(tuán)的雙酚醚化合物和其用于治療多種癌癥的用途，例如前列腺癌，包括但不限于原發(fā)性/局限性前列腺癌(新近診斷出)、局部晚期前列腺癌、復(fù)發(fā)性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(crpc)和激素敏感性前列腺癌。本發(fā)明還涉及雙酚相關(guān)化合物和其用于調(diào)節(jié)雄激素受體(ar)活性的用途，包括截短的ar。

背景技術(shù)：

1、雄激素通過雄激素受體(ar)介導(dǎo)其作用。雄激素在多種發(fā)育和生理反應(yīng)中發(fā)揮作用并且參與雄性性別分化、精子發(fā)生的維持和雄性促性腺激素調(diào)節(jié)(r.k.ross,g.a.coetzee,c.l.pearce,j.k.reichardt,p.bretsky,l.n.kolonel,b.e.henderson,e.lander,d.altshuler和g.daley,eur?urol?35,355?361(1999)；a.a.thomson,reproduction?121,187?195(2001)；n.tanji,k.aoki和m.yokoyama,arch?androl?47,1?7(2001))。數(shù)條證據(jù)示出雄激素與前列腺癌發(fā)生的發(fā)展有關(guān)。首先，雄激素在嚙齒動(dòng)物模型中誘導(dǎo)前列腺癌發(fā)生(r.l.noble,cancer?res?37,1929?1933(1977)；r.l.noble,oncology34,138?141(1977))，并且接受呈合成代謝類固醇形式的雄激素的男性具有較高的前列腺癌發(fā)病率(j.t.roberts和d.m.essenhigh,lancet?2,742(1986)；j.a.jackson,j.waxman和a.m.spiekerman,arch?intern?med?149,2365?2366(1989)；p.d.guinan,w.sadoughi,h.alsheik,r.j.ablin,d.alrenga和i.m.bush,am?j?surg?131,599?600(1976))。其次，如果人或狗在青春期前被去勢(shì)，那么前列腺癌不會(huì)發(fā)展(j?clin?endocrinol?metab?84,4324-4331(1999)；g.wilding,cancer?surv?14,113-130(1992))。成年雄性的去勢(shì)導(dǎo)致前列腺退化和前列腺上皮的細(xì)胞凋亡，同時(shí)對(duì)其他雄性外生殖器沒有影響(e.m.bruckheimer和n.kyprianou,cell?tissue?res?301,153-162(2000)；j.t.isaacs,prostate?5,545-557(1984))。這種對(duì)雄激素的依賴性提供了用化學(xué)或手術(shù)去勢(shì)(雄激素阻斷)治療前列腺癌的基本原理。

2、雄激素還在如多囊卵巢綜合征以及癌癥等雌性疾病中發(fā)揮作用。一個(gè)實(shí)例是卵巢癌，其中升高的雄激素水平與發(fā)展卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(k.j.helzlsouer,a.j.alberg,g.b.gordon,c.longcope,t.l.bush,s.c.hoffman和g.w.comstock,jama?274,1926-1930(1995)；r.j.edmondson,j.m.monaghan和b.r.davies,br?j?cancer?86,879-885(2002))。在大多數(shù)卵巢癌中已經(jīng)檢測(cè)到ar(h.a.risch,jnatl?cancer?inst?90,1774-1786(1998)；b.r.rao和b.j.slotman,endocr?rev?12,14-26(1991)；g.m.clinton和w.hua,crit?revoncol?hematol?25,1-9(1997))，而在少于50％的卵巢腫瘤中檢測(cè)到雌激素受體-α(era)和孕酮受體。

3、關(guān)于晚期前列腺癌可獲得的唯一有效的治療是撤除對(duì)于前列腺腔細(xì)胞的存活至關(guān)重要的雄激素。雄激素阻斷療法導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷的暫時(shí)降低，伴隨著血清前列腺特異性抗原(psa)的減少。遺憾的是，前列腺癌最終可在睪丸雄激素不存在的情況下再次生長(zhǎng)(去勢(shì)抵抗性疾病)(huber等人1987scand?j.urol?nephrol.104,33-39)。仍然由ar驅(qū)動(dòng)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌在癥狀發(fā)作之前通過血清psa的上升滴度進(jìn)行生物化學(xué)表征(miller等人1992j.urol.147,956-961)。一旦所述疾病變成去勢(shì)抵抗性，大多數(shù)患者在兩年內(nèi)就會(huì)死于其疾病。

4、ar具有不同的功能結(jié)構(gòu)域，包括羧基末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(lbd)、包含兩個(gè)鋅指基序的dna結(jié)合結(jié)構(gòu)域(dbd)和在激活功能-1(af-1)內(nèi)含有兩個(gè)轉(zhuǎn)錄激活單元(tau1和tau5)的n末端結(jié)構(gòu)域(ntd)。雄激素(配體)與ar的lbd的結(jié)合導(dǎo)致其激活，使得所述受體可以有效地結(jié)合于雄激素調(diào)節(jié)基因(如psa)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)上的其特異性dna共有位點(diǎn)(稱為雄激素應(yīng)答元件(are))，以啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。ar可以在雄激素不存在的情況下通過用白細(xì)胞介素-6(il-6)刺激camp依賴性蛋白激酶(pka)途徑并且由多種生長(zhǎng)因子激活(culig等人1994cancer?res.54,5474-5478；nazareth等人1996j.biol.chem.271,19900-19907；sadar1999j.biol.chem.274,7777-7783；ueda等人2002a?j.biol.chem.277,7076-7085；和ueda等人2002b?j.biol.chem.277,38087-38094)。

5、臨床上可獲得的ar的抑制劑包括非類固醇抗雄激素，如比卡魯胺(casodextm)、尼魯米特、氟他胺和恩雜魯胺。還有一類類固醇抗雄激素，如乙酸環(huán)丙孕酮和螺內(nèi)酯。類固醇和非類固醇抗雄激素都靶向ar的lbd，并且據(jù)推測(cè)主要由于不良親和力、導(dǎo)致這些相同的抗雄激素激活ar的突變(taplin,m.e.,bubley,g.j.,kom?y.j.,small?e.j.,uptonm?m.,rajeshkumarm?b.,balkm?s.p.,cancer?res.,59,2511-2515(1999))和組成性活性ar剪接變體而失敗?？剐奂に貙?duì)缺乏配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(lbd)的組成性活性ar剪接變體沒有影響，并且與去勢(shì)復(fù)發(fā)性前列腺癌相關(guān)(dehm?sm,schmidt?lj,heemers?hv,vessella?rl,tindalldj.,cancer?res?68,5469-77,2008；guo?z,yang?x,sun?f,jiang?r,linn?de,chenh,chen?h,kong?x,melamed?j,tepper?cg,kung?hj,brodie?am,edwards?j,qiu?y.,cancerres.69,2305-13,2009；hu等人2009cancer?res.69,16-22；sun等人2010j?clininvest.2010?120,2715-30)，并且抵抗阿比特龍和恩雜魯胺(antonarakis等人,n?engl?jmed.2014,371,1028-38；scher等人jama?oncol.2016doi:10.1001)。

6、除先前報(bào)道的雙酚醚衍生物(參見wo?2010/000066、wo?2011/082487；wo?2011/082488；wo?2012/145330；wo?2015/031984；wo?2016/058080；wo?2016/058082、wo?2016/112455和wo?2016/141458，其由此以引用的方式整體并入，不列顛哥倫比亞癌癥機(jī)構(gòu)分支和不列顛哥倫比亞大學(xué))以外結(jié)合于目前正在開發(fā)的全長(zhǎng)ar和/或截短的ar剪接變體的ar拮抗劑包括：ar降解劑，如氯硝柳胺(liu?c等人2014)、加來特龍(galeterone)(njar等人2015；yu?z等人2014)和arv-330/雄激素受體protac(neklesa等人2016j?clin?oncol?34增刊2s；abstr?267)；ar?dbd抑制劑vpc-14449(dalal?k等人2014j?biol?chem.289(38):26417-29；li?h等人2014j?med?chem.57(15):6458-67)；抗雄激素阿帕魯胺(clegg?nj等人2012)、odm-201(moilanen?am等人2015)、odm-204(kallio等人j?clin?oncol?2016第34卷第2期_增刊230)、tas3681(minamiguchi等人2015j?clin?oncol?33,增刊7；abstr?266)；和ar?ntd抑制劑3e10-ar441bsab(goicochea?nl等人2015)和sintokamide(sadar等人2008；banuelos等人2016)。

7、ar-ntd也是藥物開發(fā)的靶標(biāo)(例如wo?2000/001813)，因?yàn)閚td含有ar轉(zhuǎn)錄活性所需的必需區(qū)激活功能-1(af-1)(jenster等人1991.mol?endocrinol.5,1396-404)。ar-ntd在雄激素不存在的情況下在ar的激活中發(fā)揮重要作用(sadar,m.d.1999j.biol.chem.274,7777-7783；sadar?md等人1999endocr?relat?cancer.6,487-502；ueda等人2002j.biol.chem.277,7076-7085；ueda2002j.biol.chem.277,38087-38094；blaszczyk等人2004clin?cancer?res.10,1860-9；dehm等人2006j?biol?chem.28,27882-93；gregory等人2004j?biol?chem.279,7119-30)。如誘餌分子的應(yīng)用所示，ar-ntd在前列腺癌的激素進(jìn)展中很重要(quayle等人2007,proc?natl?acad?sci?u?s?a.104,1331-1336)。

8、雖然已經(jīng)針對(duì)ar?c末端lbd解析了晶體結(jié)構(gòu)，但就ntd來說，由于其高靈活性和溶液中的固有無序，情況并非如此(reid等人2002j.biol.chem.277,20079-20086)，由此阻礙虛擬對(duì)接藥物發(fā)現(xiàn)方法。

9、雖然這一領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步，但仍需要改進(jìn)的前列腺癌治療，特別是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開部分地基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：本文所述的化合物可用于體內(nèi)或體外調(diào)節(jié)ar活性以用于研究和治療用途。在一些實(shí)施方案中，本文所公開的某些化合物適用于使前列腺成像。成像可用于多種診斷目的。例如，在某些實(shí)施方案中，所述化合物適用于使良性前列腺癌疾病成像。在其他實(shí)施方案中，所述化合物可用于包括前列腺癌在內(nèi)的某些癌癥的成像，因?yàn)樗龌衔锏哪承?shí)施方案定位于前列腺腫瘤位點(diǎn)中。其他成像劑為雄激素模擬物；然而，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物適用于使ar剪接變體或任何ar種類(即，在其他結(jié)構(gòu)域或區(qū)中突變的那些)成像。ar可以是哺乳動(dòng)物的。例如，ar可以是人類的。前列腺癌可以是去勢(shì)抵抗性前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依賴性前列腺癌。

2、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的化合物：

3、

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中：

5、x為-s(o)n-或-c(r8r9)-；

6、r1為h、羥基或oc(＝o)r13；

7、r2為羥基或oc(＝o)r13；

8、r3為鹵基、-oh、-or4；oc(＝o)r13、-nh2、-nhs(o)nr5、-n(c1-c6烷

9、基)s(o)nr5、-s(o)nr5、-n3、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)r6取代；

10、r4為c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)r6取代；

11、r5各自獨(dú)立地為c1-c6烷基或芳基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)r6取代；

12、r6各自獨(dú)立地選自由h、f、cl、br、i、123i、羥基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳基組成的組，其中r6各自任選地經(jīng)鹵素、123i、18f、羥基、-os(o)2-芳基、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基中的一者或多者取代；

13、r8和r9各自獨(dú)立地為h或c1-c6烷基；

14、r11a、r11b、r11c和r11d各自獨(dú)立地為h、甲基、f、cl、br、i或123i；

15、r13為c1-c6烷基；且

16、n為0、1或2；

17、其中r11a、r11b、r11c和r11d中的至少一者為甲基f、cl、br、i或123i。

18、在一些實(shí)施方案中，式i中的r11a、r11b、r11c和r11d中的至少兩者獨(dú)立地為甲基、f、cl、br、i或123i。在其他實(shí)施方案中，r11a、r11b、r11c和r11d中的任何兩者獨(dú)立地為甲基、f、cl、br、i或123i，并且r11a、r11b、r11c和r11d中的剩余兩者各自為h。在一個(gè)實(shí)施方案中，r11a和r11b各自為h，并且r11c和r11d各自獨(dú)立地為甲基、f、cl、br、i或123i。在另一實(shí)施方案中，r11a和r11b各自為h，并且r11c和r11d各自獨(dú)立地為甲基、cl或br。在某一實(shí)施方案中，r11a和r11b各自為h，并且r11c和r11d各自為cl。

19、在一個(gè)實(shí)施方案中，式i中的r11a和r11c各自為h，并且式i中的r11b和r11d各自獨(dú)立地為甲基、f、cl、br、i或123i。在一些實(shí)施方案中，r11a和r11c各自為h，并且r11b和r11d各自獨(dú)立地為甲基、cl或br。在另一實(shí)施方案中，r11a和r11c各自為h，并且r11b和r11d各自為cl。

20、在一些實(shí)施方案中，式i中的x為-s(o)2-。在另一實(shí)施方案中，式i中的x為-c(r8r9)-并且r8和r9各自獨(dú)立地為c1-c3烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，x為-c(r8r9)-并且r8和r9各自為甲基。

21、在一些實(shí)施方案中，式i中的r1為羥基或oc(＝o)r13。在另一實(shí)施方案中，r1為h。

22、在一些實(shí)施方案中，式i中的r3為-oh。在另一實(shí)施方案中，r3為-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3為-or4并且r4為c1-c6烷基。在其他實(shí)施方案中，r3為-or4并且r4為甲基。

23、在一個(gè)實(shí)施方案中，式i中的r3為任選地經(jīng)取代的5或6元雜芳基或任選地經(jīng)取代的3至7元雜環(huán)基，其中所述雜芳基或所述雜環(huán)基分別包含至少一個(gè)n原子。在另一實(shí)施方案中，r3選自由吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、咪唑、噻唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噁唑、三唑、異噻唑、噁嗪、三嗪、氮雜卓、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、二噁烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、哌嗪和四嗪組成的組。

24、在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)存在時(shí)，式i中的每個(gè)r13為c1-c3烷基。在又一實(shí)施方案中，當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)r13為甲基。

25、在一個(gè)實(shí)施方案中，式i中的r1和r2各自獨(dú)立地為-oh或-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。在一些實(shí)施方案中，r1、r2和r3中的至少一者為-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。在另一實(shí)施方案中，r1、r2和r3中的任何兩者各自為-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1、r2和r3各自為-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。

26、在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及表1、2、3和4中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

27、在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及式(i)的化合物：

28、

29、或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中：

30、r1為h、羥基或-oc(＝o)r13；

31、r2為羥基或-oc(＝o)r13；

32、r3為鹵基、-oh、-or4、-oc(＝o)r13、-nh2、-nhs(o)nr5、-n(c1-c6烷

33、基)s(o)nr5、-s(o)nr5、-n3、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)r6取代；

34、r4為c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)r6取代；

35、r5各自獨(dú)立地為c1-c6烷基或芳基，其任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)r6取代；

36、r6各自獨(dú)立地選自由h、f、cl、br、i、123i、羥基、氧代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c6-c12芳基組成的組，其中r6各自任選地經(jīng)鹵素、123i、18f、羥基、-os(o)2-芳基、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基中的一者或多者取代；

37、r8和r9各自獨(dú)立地為h或c1-c6烷基；

38、n為0、1或2；并且

39、r11a、r11b、r11c和r11d各自獨(dú)立地為h、甲基、f、cl、br、i或123i。

40、在一個(gè)實(shí)施方案中，式ii中的r3為-oh。在另一實(shí)施方案中，r3為-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。在其他實(shí)施方案中，r3為-or4，其中r4為c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r3為-or4，其中r4為甲基。

41、在一些實(shí)施方案中，式ii中的r1為羥基或oc(＝o)r13。在另一實(shí)施方案中，式ii中的r1為h。

42、在一個(gè)實(shí)施方案中，式ii中的r3為任選地經(jīng)取代的5或6元雜芳基或任選地經(jīng)取代的3至7元雜環(huán)基，其中所述雜芳基或所述雜環(huán)基分別包含至少一個(gè)n原子。在一些實(shí)施方案中，r3選自由吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、咪唑、噻唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、噁唑、三唑、異噻唑、噁嗪、三嗪、氮雜卓、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、二噁烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、哌嗪和四嗪組成的組。

43、在一個(gè)實(shí)施方案中，式ii中的r11a、r11b、r11c和r11d各自為h。

44、在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)存在時(shí)，式ii中的每個(gè)r13為c1-c3烷基。在又一實(shí)施方案中，當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)r13為甲基。

45、在一個(gè)實(shí)施方案中，式ii中的r1和r2各自獨(dú)立地為-oh或-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。在一些實(shí)施方案中，r1、r2和r3中的至少一者為-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。在另一實(shí)施方案中，r1、r2和r3中的任何兩者各自為-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1、r2和r3各自為-oc(＝o)r13，其中r13為甲基。

46、在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及表5中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

47、在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及一種藥物組合物，其包含式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體和另外的治療劑。

48、在一些實(shí)施方案中，提供一種藥物組合物，其包含式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體和另外的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述另外的治療劑用于治療前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、唾液腺癌、脫發(fā)、痤瘡、多毛癥、卵巢囊腫、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎縮或年齡相關(guān)性黃斑變性。在另一實(shí)施方案中，所述另外的治療劑為恩雜魯胺、加來特龍、阿比特龍、比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、乙酸環(huán)丙孕酮、多西紫杉醇、貝伐單抗(阿伐斯汀)、osu-hdac42、vitaxin、舒尼替尼(sunitumib)、zd-4054、卡巴他賽(xrp-6258)、mdx-010(伊匹單抗)、ogx427、ogx?011、非那雄胺、度他雄胺、妥羅雄脲、貝氯特來、艾宗特來、fce?28260、skf105,111、odm-201、鐳233、odm-204、氯硝柳胺、阿帕魯胺、arv-330、vpc-14449、tas3681、3e10-ar441bsab、sintokamide或其相關(guān)化合物。

49、在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供一種用于調(diào)節(jié)雄激素受體活性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或包含式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)雄激素受體活性的方法是抑制雄激素受體。

50、在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供一種用于治療對(duì)雄激素受體活性的調(diào)節(jié)起反應(yīng)的病狀或疾病的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或包含式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病狀或疾病選自由以下組成的組：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、唾液腺癌、脫發(fā)、痤瘡、多毛癥、卵巢囊腫、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎縮和年齡相關(guān)性黃斑變性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病狀為前列腺癌。在另一實(shí)施方案中，所述病狀或疾病為去勢(shì)抵抗性前列腺癌。在一些實(shí)施方案中，所述病狀或疾病為雄激素依賴性前列腺癌。

51、本文所述化合物的一些實(shí)施方案可用于診斷目的以研究前列腺疾病，包括癌癥。在特定實(shí)施方案中，所述化合物適用于癌癥的成像診斷。在一些實(shí)施方案中，這種成像允許癌癥位點(diǎn)(例如，腫瘤位點(diǎn))的檢測(cè)和/或定位。此外，這些化合物可個(gè)別地或作為用于這類目的的試劑盒的一部分使用。