本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)影像，特別涉及一種靶向sigma-1受體的正電子發(fā)射斷層顯像探針用于脆性x綜合征診斷的方法。

背景技術(shù)：

1、fxs是智力障礙和自閉癥譜系障礙(autism?spectrum?disorders，asd)最主要的遺傳原因，其主要發(fā)病機(jī)制是由于x染色體上的fmr1基因沉默，導(dǎo)致對大腦發(fā)育至關(guān)重要的fmrp缺失所致。盡管已經(jīng)提出了許多關(guān)于fxs的診斷或治療假說，但這些假說遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠詳盡和令人滿意，因此需要進(jìn)一步努力來解讀fxs病理生理學(xué)的復(fù)雜性和推進(jìn)治療藥物的開發(fā)。

2、fmrp的缺乏與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或許多離子通道功能障礙有關(guān)，特別是鈣離子流異常，從而導(dǎo)致突觸功能和結(jié)構(gòu)受損。在fxs動物模型中，突觸功能變化被認(rèn)為是這種神經(jīng)發(fā)育障礙的基礎(chǔ)。geng等人發(fā)現(xiàn)fmrp與vdac相互作用以調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸位點(diǎn)(er-mitochondrial?contact?sites，ermcs)形成和功能，并稱之為mam，該結(jié)構(gòu)對線粒體鈣(mito-ca2+)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。ffmrp缺陷細(xì)胞表現(xiàn)出過度ermcs形成及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體ca2+轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)線粒體ros積累及功能障礙。因此，在調(diào)控mam相關(guān)信號通路方面可能有助于挽救fmrp功能。而主要富集于mam處的sig-1r的多種調(diào)控作用機(jī)制與fxs的病理生理學(xué)密切相關(guān)，被認(rèn)為是fxs的潛在診療靶點(diǎn)之一。

3、pet是一種可在活體上顯示生物分子代謝和受體結(jié)合的影像技術(shù)，以sig-1r為靶點(diǎn)的pet顯像能夠活體示蹤疾病狀態(tài)下sig-1r的表達(dá)改變。本發(fā)明開發(fā)了一種特異性靶向sig-1r的pet分子探針(+)-[18f]yl1，并對fxs模型小鼠進(jìn)行pet/ct-mri成像，探討fxs模型鼠腦中sig-1r表達(dá)的變化，并通過pet定量結(jié)果與行為學(xué)表型的相關(guān)性分析，從而探究該探針在fxs中的應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為克服現(xiàn)有技術(shù)中缺少有效診斷脆性x綜合征的影像學(xué)手段的缺陷，提供一種靶向sigma-1受體的正電子發(fā)射斷層顯像探針用于脆性x綜合征診斷的方法。

2、本發(fā)明主要通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案之一為：一種輔助診斷脆性x綜合征的影像學(xué)方法，其包括：1.(+)-[18f]yl1的合成與表征；2.fxs小鼠模型的認(rèn)知障礙和刻板強(qiáng)迫行為測試；3.靶向sig-1r的(+)-[18f]yl1正電子發(fā)射斷層顯像(pet)；4.各個腦區(qū)的pet定量結(jié)果與認(rèn)知障礙和刻板強(qiáng)迫嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析。

3、當(dāng)所述小鼠變化如下時，說明所述(+)-[18f]yl1能評估該疾?。?/p>

4、(1)(+)-[18f]yl1?pet顯像在fxs小鼠腦中攝取增高。

5、(2)(+)-[18f]yl1?pet定量結(jié)果與空間認(rèn)知、社交認(rèn)知和刻板重復(fù)相關(guān)的各個腦區(qū)相關(guān)性分析顯示具有較強(qiáng)相關(guān)性。

6、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

7、本發(fā)明開發(fā)了一種腦內(nèi)代謝穩(wěn)定且特異靶向sig-1r的探針(+)-[18f]yl1及其合成方法，并利用其實(shí)現(xiàn)在活體水平無創(chuàng)評估fmr1基因敲除鼠腦內(nèi)sig-1r表達(dá)水平，同時探索fxs中sig-1r表達(dá)水平與行為學(xué)之間的關(guān)聯(lián)性，進(jìn)而深化對sig-1r相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)與外在行為表現(xiàn)的關(guān)系的理解，為sig-1r作為fxs診斷和藥物治療靶標(biāo)提供依據(jù)。

技術(shù)特征：

1.一種氟-18標(biāo)記的sigma-1受體靶向化合物，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式為：

2.如權(quán)利要求1所述的一種氟-18標(biāo)記的sigma-1受體靶向化合物標(biāo)記前體，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式為：

3.權(quán)利要求1所述的一種氟-18標(biāo)記的sigma-1受體靶向化合物的制備方法，包括如下步驟：

4.權(quán)利要求1或2所述的一種氟-18標(biāo)記的sigma-1受體靶向化合物在制備用于正電子發(fā)射斷層顯像的試劑中的應(yīng)用。

5.如權(quán)利要求4所述，氟-18標(biāo)記的sigma-1受體靶向化合物（(+)-[18f]yl1）結(jié)合pet腦區(qū)定量在fxs輔助診斷中的應(yīng)用，其特征在于，所述各腦區(qū)的sig-1r變化包括：

6.如權(quán)利要求4所述，氟-18標(biāo)記的sigma-1受體靶向化合物（(+)-[18f]yl1）結(jié)合pet腦區(qū)定量在fxs輔助診斷中的應(yīng)用，其特征在于，所述各腦區(qū)的sig-1r表達(dá)水平與認(rèn)知障礙和刻板重復(fù)嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)包括：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種特異靶向Sigma?1受體（Sig?1R）的正電子發(fā)射斷層顯像（PET）探針(+)?[<supgt;18</supgt;F]YL1的方法及其在脆性X綜合征（FXS）中的應(yīng)用，所述包括以下：1.(+)?[<supgt;18</supgt;F]YL1的合成與表征；2.FXS小鼠模型的認(rèn)知障礙和刻板強(qiáng)迫行為測試；3.靶向Sig?1R的(+)?[<supgt;18</supgt;F]YL1正電子發(fā)射斷層顯像（PET）；4.各個腦區(qū)的PET定量結(jié)果與認(rèn)知障礙和刻板強(qiáng)迫嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析。主要通過對各腦區(qū)進(jìn)行(+)?[<supgt;18</supgt;F]YL1?PET定量，及其與不同維度的認(rèn)知障礙和刻板強(qiáng)迫嚴(yán)重程度做相關(guān)性分析，從而測定FXS中各腦區(qū)的Sig?1R表達(dá)變化，進(jìn)而深化對Sig?1R相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)與外在行為表現(xiàn)的潛在關(guān)系的理解。本發(fā)明為本領(lǐng)域提供了新的思路，有望為FXS的診療評估提供新的靶標(biāo)見解和有效影像學(xué)手段。

技術(shù)研發(fā)人員：金紅軍,劉泳珊,侯于藝,葉佩貞,畢蕾
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19