本發(fā)明涉及3-((1r,3r)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇酒石酸鹽的結(jié)晶形式，涉及包含該結(jié)晶形式的藥物組合物，以及用于其制備的方法和其作為藥物用于治療癌癥的用途。

背景技術(shù)：

1、雌激素受體(er)是配體活化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，其通過其與內(nèi)源性雌激素的相互作用介導(dǎo)對多種生物學(xué)效應(yīng)的誘導(dǎo)。內(nèi)源性雌激素包括17β(beta)-雌二醇及雌酮。已發(fā)現(xiàn)er具有兩種同種型，即er-α(alpha)和er-β(beta)。雌激素和雌激素受體與許多疾病或病狀，諸如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮癌以及其他疾病或病狀有關(guān)。er-α靶向劑在轉(zhuǎn)移性疾病和獲得性抗性背景中具有特定活性。其完整內(nèi)容通過引用并入本文的國際專利申請wo2016097072和wo2019245974公開許多er-α靶向劑，包括化合物3-((1r,3r)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇，該化合物具有推薦的inn吉瑞司群(giredestrant)(who?drug?information,第33卷,第4期,2019,擬定inn：清單122)，正在用于治療乳腺癌的臨床試驗中進行研究。

2、

3、在其他鹽形式中，wo2019245974公開具有式(i)的吉瑞司群的酒石酸鹽及其某些結(jié)晶形式。

4、

5、wo2019245974中描述的式(i)的酒石酸鹽的結(jié)晶形式中的一者為形式b(下文稱為“形式b”)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所述形式b表現(xiàn)出獨特的機械性能，這使得通過機械壓縮對其進行加工非常困難。因此，在常規(guī)藥物組合物的壓片期間施加的機械壓縮通常導(dǎo)致api的部分分解(參見實例7和8)、顏色變化和結(jié)塊形成。避免在壓片期間施加的有害壓縮力的一種方式為將api或包含其的藥物組合物直接填充到膠囊中(“直接封裝”)。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)形式b不太適合膠囊制劑，因為它表現(xiàn)出在不同批次之間變化的不均勻粒徑分布(如圖8a)至c)所示)和低體積密度以及不佳的流動性(參見實例9)，這阻礙了工業(yè)規(guī)模的加工。

6、總之，形式b不太適合提供工業(yè)規(guī)模的片劑和膠囊制劑。

7、因此，對于可以以工業(yè)規(guī)模配制為藥物產(chǎn)品以對患者施用的新形式的吉瑞司群存在高度未滿足的需求。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)一種用于制備吉瑞司群酒石酸鹽的結(jié)晶形式b的新方法(參見實例1和2)，該方法可靠且可重復(fù)地提供具有明顯的單模態(tài)粒徑分布的所述形式b(圖1)。令人驚訝的是，相較于根據(jù)wo2019245974中所述的程序制備的結(jié)晶形式b，具有所述新粒徑分布的結(jié)晶形式b具有改進的流動特性和體積密度(參見實例9)，并且非常適用于提供膠囊制劑，從而克服了上文概述的問題。包含改進的原料藥的膠囊制劑可以便利地制備而無需制粒步驟，且無需使用粘合劑作為賦形劑。此外，與包含先前已知形式的吉瑞司群的制劑相比，本發(fā)明的膠囊制劑在其溶出曲線方面具有較低的可變性，同時顯示出相似的釋放曲線。

2、在第一方面，本發(fā)明提供式(i)的結(jié)晶3-((1r,3r)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇酒石酸鹽

3、

4、其具有：

5、(i)x射線粉末衍射圖，其包括在11.49、12.54、19.16、19.42或24.67[°2θ±0.1°2θ，cu?kα輻射]處的峰；并且

6、(ii)具有d[v,10]＝20-54μm和d[v,90]＝38-120μm的粒徑的單模態(tài)粒徑分布。

7、在又一方面，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明的結(jié)晶形式的方法、包含該結(jié)晶形式的制劑以及在醫(yī)學(xué)療法中使用它們的方法。

技術(shù)特征：

1.一種式(i)的結(jié)晶3-((1r,3r)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇酒石酸鹽

2.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)的結(jié)晶化合物的方法，所述方法包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述有機溶劑為乙醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一項所述的制備方法，其進一步包括：

5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的制備方法，其中步驟b1)、b2)和c)中的溫度維持在20℃至25℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中步驟b1)、b2)和c)中的所述溫度維持在20℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一項所述的制備方法，其中步驟a)中提供的所述溶液中的所述游離堿的濃度為約13％-w/w至19％-w/w。

8.根據(jù)權(quán)利要求2至7中任一項所述的制備方法，其中步驟b1)或b2)中使用的所述溶液中的酒石酸的濃度為約8％-w/w至12％-w/w。

9.根據(jù)權(quán)利要求2至8中任一項所述的制備方法，其中：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中：

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)的結(jié)晶化合物，其通過根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一項所述的方法獲得。

12.一種用于口服施用的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的式(i)的結(jié)晶化合物以及一種或多種選自填充劑、崩解劑和潤滑劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的式(i)的結(jié)晶化合物以及一種或多種填充劑、崩解劑和潤滑劑。

14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含：

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中：

16.根據(jù)權(quán)利要求14或15中任一項所述的藥物組合物，其中：

17.根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一項所述的藥物組合物，其中式(i)的所述化合物以38.62mg(相當(dāng)于30mg的所述“游離堿”)的量存在。

18.一種用于口服施用的膠囊，其含有根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項所述的藥物組合物。

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的膠囊，其中所述膠囊由羥丙基甲基纖維素制成。

20.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項所述的藥物組合物，其為：

21.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求12至20中任一項所述的藥物組合物的方法，所述方法包括：

22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中步驟b)和d)中的所述篩分使用錐形磨進行。

23.根據(jù)權(quán)利要求21或22中任一項所述的方法，其中步驟e)中的所述篩分使用具有0.5mm至1.0mm的篩孔尺寸的篩子進行。

24.根據(jù)權(quán)利要求21至23中任一項所述的方法，其進一步包括：

25.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的化合物，其用作藥物。

26.一種用于治療患有癌癥的患者的所述癌癥的方法，所述方法包括向癌癥患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求12至20中任一項所述的藥物組合物。

27.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求12至20中任一項所述的藥物組合物，其用于根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法中。

28.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求12至20中任一項所述的藥物組合物在根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法中的用途。

29.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的化合物在制備用于治療患有癌癥的患者的所述癌癥的藥物中的用途。

30.如說明書所述的本發(fā)明。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及具有改善的粒徑分布的吉瑞司群酒石酸鹽的結(jié)晶形式，以及用于其制備的方法、包含其的藥物組合物和其作為藥物的用途。

技術(shù)研發(fā)人員：H·侯,L·杰克,M·卡默勒
受保護的技術(shù)使用者：豪夫邁·羅氏有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19