根據(jù)本公開的各個方面，本公開涉及促進t細胞抗腫瘤活性的方法。

背景技術(shù)：

1、使用免疫檢查點抑制劑的癌癥療法極大地提高了醫(yī)師治療受試者的能力。然而，許多癌癥已經(jīng)顯示出免疫檢查點抑制劑抗性。與免疫檢查點抑制劑抗性相關(guān)的一種表型是缺乏腫瘤t細胞浸潤，也被稱為“冷腫瘤”或“t細胞排斥”(參見shuyue?w.等人,front.immun.,12:690112(2021)；christian等人,front.oncol.,11:712788(2021年10月))。因此，存在開發(fā)以允許療法克服免疫檢查點抑制劑抗性的方式治療冷腫瘤或t細胞排斥的療法的需要。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開提供了一種促進患有纖維化腫瘤的受試者的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性的方法，該方法包括向受試者施用抗緊密連接蛋白-1抗體。

2、在一些方面，該方法還包括施用免疫檢查點抑制劑。

3、在一些方面，本文提供了一種治療患有實體瘤的受試者的癌癥的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的抗緊密連接蛋白-1抗體和免疫檢查點抑制劑。在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體促進受試者的腫瘤中的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

4、在一些方面，本文提供了一種增加免疫檢查點抑制劑在患有纖維化腫瘤的受試者中的治療功效的方法，該方法包括a)向受試者施用抗緊密連接蛋白-1抗體，其中抗緊密連接蛋白-1抗體促進纖維化腫瘤中的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性；以及b)向受試者施用免疫檢查點抑制劑。

5、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體在施用免疫檢查點抑制劑之前施用。

6、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體和免疫檢查點抑制劑同時或依序施用。

7、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體和免疫檢查點抑制劑在同一組合物中施用。

8、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體和免疫檢查點抑制劑在不同組合物中施用。

9、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體和/或免疫檢查點抑制劑以瘤內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下方式施用。

10、在一些方面，免疫檢查點抑制劑是pd-1、pd-l1、ctla-4、lag-3、tim-3、tigit、vista、b7-h3、btla和/或siglec-15的拮抗劑。

11、在一些方面，免疫檢查點抑制劑是小分子抑制劑。

12、在一些方面，免疫檢查點抑制劑是抗體。

13、在一些方面，免疫檢查點抑制劑是選自由以下組成的組的pd-1拮抗劑：納武利尤單抗、派姆單抗、西米普利單抗和多塔利單抗。

14、在一些方面，免疫檢查點抑制劑是選自由以下組成的組的pd-l1拮抗劑：阿替利珠單抗、度伐魯單抗和阿維魯單抗。

15、在一些方面，免疫檢查點抑制劑是選自由以下組成的組的ctla-4拮抗劑：伊匹木單抗和曲美木單抗。

16、在一些方面，免疫檢查點抑制劑是選自由以下組成的組的tigit拮抗劑：替瑞利尤單抗、歐司珀利單抗、東瓦納利單抗、艾替利單抗和維博利單抗。

17、在一些方面，癌癥包括纖維化腫瘤。

18、在一些方面，纖維化腫瘤的特征在于相對于參考樣品緊密連接蛋白-1的高表達。

19、在一些方面，參考樣品是來自正常組織的組織樣品，其中該正常組織與腫瘤相鄰。

20、在一些方面，腫瘤選自由以下組成的組：頭頸腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤、黑色素瘤腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、胰腺腫瘤、食管腫瘤、膽管癌和肝細胞腫瘤。

21、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體是包含抗緊密連接蛋白-1單克隆抗體的六個互補決定區(qū)(cdr)的單克隆抗體，該抗緊密連接蛋白-1單克隆抗體由在2008年7月29日以登錄號dsmacc2938保藏在dsmz的雜交瘤細胞系分泌。

22、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體是人源化的。

23、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:3或seq?id?no:13中所示的氨基酸序列的vh。

24、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:4或seq?id?no:14中所示的氨基酸序列的vl。

25、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:3中所示的氨基酸序列的vh；以及含有seq?id?no:4中所示的氨基酸序列的vl。

26、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:13中所示的氨基酸序列的vh；以及含有seq?id?no:14中所示的氨基酸序列的vl。

27、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:5中所示的氨基酸序列的互補決定區(qū)(cdr)h1、含有seq?id?no:6中所示的氨基酸序列的cdr?h2和含有seq?id?no:7中所示的氨基酸序列的cdr?h3。

28、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:8中所示的氨基酸序列的互補決定區(qū)(cdr)l1、含有氨基酸序列“gly?ala”的cdr?l2和含有seq?id?no:10中所示的氨基酸序列的cdr?l3。

29、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有如seq?id?no:1所示的氨基酸序列的重鏈序列。

30、在一些方面，抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有如seq?id?no:2所示的氨基酸序列的輕鏈序列。

31、在一些方面，本文提供了一種促進患有纖維化腫瘤的受試者的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性的方法，該方法包括向受試者施用抗緊密連接蛋白-1嵌合抗原受體(car)t細胞。在一些方面，包括施用免疫檢查點抑制劑。

32、在一些方面，本文提供了一種治療患有實體瘤的受試者的癌癥的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的抗緊密連接蛋白-1?car?t細胞和免疫檢查點抑制劑。在一些方面，抗緊密連接蛋白-1?car?t細胞促進受試者的腫瘤中的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

33、在一些方面，本文提供了一種增加免疫檢查點抑制劑在患有纖維化腫瘤的受試者中的治療功效的方法，該方法包括向受試者施用抗緊密連接蛋白-1?car?t細胞以及向受試者施用免疫檢查點抑制劑。在一些方面，抗緊密連接蛋白-1?car?t細胞促進纖維化腫瘤中的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

技術(shù)特征：

1.一種促進患有纖維化腫瘤的受試者的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性的方法，所述方法包括向所述受試者施用抗緊密連接蛋白-1抗體。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括施用免疫檢查點抑制劑。

3.一種治療患有實體瘤的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的抗緊密連接蛋白-1抗體和免疫檢查點抑制劑，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體促進所述受試者的腫瘤中的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

4.一種增加免疫檢查點抑制劑在患有纖維化腫瘤的受試者中的治療功效的方法，所述方法包括：

5.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體在施用所述免疫檢查點抑制劑之前施用。

6.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體和所述免疫檢查點抑制劑同時或依序施用。

7.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體和所述免疫檢查點抑制劑在同一組合物中施用。

8.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體和所述免疫檢查點抑制劑在不同組合物中施用。

9.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體和/或所述免疫檢查點抑制劑以瘤內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下方式施用。

10.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑是pd-1、pd-l1、ctla-4、lag-3、tim-3、tigit、vista、b7-h3、btla和/或siglec-15的拮抗劑。

11.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑是小分子抑制劑。

12.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑是抗體。

13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑是選自由以下組成的組的pd-1拮抗劑：納武利尤單抗、派姆單抗、西米普利單抗和多塔利單抗。

14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑是選自由以下組成的組的pd-l1拮抗劑：阿替利珠單抗、度伐魯單抗和阿維魯單抗。

15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑是選自由以下組成的組的ctla-4拮抗劑：伊匹木單抗和曲美木單抗。

16.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑是選自由以下組成的組的tigit拮抗劑：替瑞利尤單抗、歐司珀利單抗、東瓦納利單抗、艾替利單抗和維博利單抗。

17.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥包括纖維化腫瘤。

18.如權(quán)利要求1、2或4至17中任一項所述的方法，其中所述纖維化腫瘤的特征在于相對于參考樣品緊密連接蛋白-1的高表達。

19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述參考樣品是來自正常組織的組織樣品，其中所述正常組織與所述腫瘤相鄰。

20.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的方法，其中所述腫瘤選自由以下組成的組：頭頸腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤、黑色素瘤腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、胰腺腫瘤、食管腫瘤、膽管癌和肝細胞腫瘤。

21.如權(quán)利要求1至20中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體是包含抗緊密連接蛋白-1單克隆抗體的六個互補決定區(qū)(cdr)的單克隆抗體，所述抗緊密連接蛋白-1單克隆抗體由在2008年7月29日以登錄號dsmacc2938保藏在dsmz的雜交瘤細胞系分泌。

22.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體是人源化的。

23.如權(quán)利要求1至22中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:3或seq?id?no:13中所示的氨基酸序列的vh。

24.如權(quán)利要求1至23中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:4或seq?id?no:14中所示的氨基酸序列的vl。

25.如權(quán)利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:3中所示的氨基酸序列的vh；以及含有seq?id?no:4中所示的氨基酸序列的vl。

26.如權(quán)利要求1至25中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:13中所示的氨基酸序列的vh；以及含有seq?id?no:14中所示的氨基酸序列的vl。

27.如權(quán)利要求1至26中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:5中所示的氨基酸序列的互補決定區(qū)(cdr)h1、含有seq?id?no:6中所示的氨基酸序列的cdr?h2和含有seq?id?no:7中所示的氨基酸序列的cdr?h3。

28.如權(quán)利要求1至27中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有seq?id?no:8中所示的氨基酸序列的互補決定區(qū)(cdr)l1、含有氨基酸序列“gly?ala”的cdrl2和含有seq?id?no:10中所示的氨基酸序列的cdr?l3。

29.如權(quán)利要求1至28中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有如seq?id?no:1所示的氨基酸序列的重鏈序列。

30.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的方法，其中所述抗緊密連接蛋白-1抗體包含含有如seq?id?no:2所示的氨基酸序列的輕鏈序列。

31.一種促進患有纖維化腫瘤的受試者的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性的方法，所述方法包括向所述受試者施用抗緊密連接蛋白-1嵌合抗原受體(car)t細胞。

32.如權(quán)利要求31所述的方法，所述方法還包括施用免疫檢查點抑制劑。

33.一種治療患有實體瘤的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的抗緊密連接蛋白-1car?t細胞和免疫檢查點抑制劑，其中所述抗緊密連接蛋白-1car?t細胞促進所述受試者的腫瘤中的t細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

34.一種增加免疫檢查點抑制劑在患有纖維化腫瘤的受試者中的治療功效的方法，所述方法包括：

技術(shù)總結(jié)
本公開涉及一種促進患有纖維化腫瘤的受試者的T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性的方法，所述方法包括向所述受試者施用抗緊密連接蛋白?1抗體。

技術(shù)研發(fā)人員：A·托索,R·伊卡內(nèi),G·特謝拉,M·邁耶
受保護的技術(shù)使用者：阿倫蒂斯治療股份公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19