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環(huán)狀化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途與流程

文檔序號(hào):40406099發(fā)布日期:2024-12-20 12:29閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種式(i)、式(ii)或式(iii)的化合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其為式(ia)、式(iia)或式(iiia)的化合物:

3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其為式(ib)、式(iib)或式(iiib)的化合物:

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,環(huán)a選自c5-10環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜環(huán)基、c3-12芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜芳基;并且環(huán)b各自獨(dú)立地選自c3-10環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜環(huán)基、c3-12芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-10雜芳基;

5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,r1選自c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基、c3-12芳基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c5-12雜芳基,其中所述c3-12環(huán)烷基、c5-12雜環(huán)基、c3-12芳基和c5-12雜芳基中的每一個(gè)任選地被選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-6雜環(huán)基、含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c7-10橋雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代,其中所述c3-6雜環(huán)基和c7-10橋雜環(huán)基中的每一個(gè)任選地被選自c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、c3-5雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代;

6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,l和m各自獨(dú)立地選自鍵、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷基-o-c(o)-、c1-8烷氧基-o-c(o)-、-c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-o-c(o)-;

7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,r9、r10、r11各自獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基、c3-12環(huán)烷基和含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基;

9.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,n為1。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,k選自c2-6乙烯基酮、c2-6乙烯基砜、c3-6炔酮、c2-6炔基砜、c1-3烷基、-c(o)-c(o)-c1-3烷基;

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,j選自c3-12環(huán)烷基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜環(huán)基、c3-12芳基、含有1至2個(gè)獨(dú)立地選自n、o或s的雜原子的c3-12雜芳基和nrcrd;

13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,

14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其為式(iiic)或(iiid)的化合物:

15.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其為式(id)的化合物

16.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,

17.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中,r13選自含有1、2或3個(gè)選自n、o或s的雜原子的c5-7雜芳基;

18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,其中所述化合物為

19.一種藥物組合物,其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-23的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,以及藥學(xué)上可接受的載體。

20.一種治療由ras突變介導(dǎo)的疾病的方法,其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,或根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物。

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法,其中所述ras突變包含kras?g12c、kras?g12d、krasg12v、kras?g13d、kras?g12?r、hras或nras突變。

22.一種治療癌癥的方法,包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物,或其互變異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或混合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥,或根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物,其中所述疾病或病癥選自心臟:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤),粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤;肺:支氣管癌(鱗狀細(xì)胞、未分化小細(xì)胞、未分化大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤;胃腸道:食道(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、腎小管腺瘤、絨毛腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤);泌尿生殖道:腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(腎母細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤);肝臟:肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤;膽道:膽囊癌、壺腹癌、膽管癌;骨骼:成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞腫瘤;神經(jīng)系統(tǒng):顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤(松果樹瘤)、多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤);婦科:子宮(子宮內(nèi)膜癌(漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-鞘細(xì)胞腫瘤、支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌);血液系統(tǒng):血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤);皮膚:惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、痣發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑??;和腎上腺:神經(jīng)母細(xì)胞瘤。


技術(shù)總結(jié)
公開了式(I)、式(II)或式(III)的化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及用于治療疾病或病癥的醫(yī)藥用途。

技術(shù)研發(fā)人員:阿維納什·卡納,朱怡暉,潘衛(wèi)東
受保護(hù)的技術(shù)使用者:翰森生物有限責(zé)任公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2024/12/19
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