本發(fā)明涉及一種酮類化合物的合成方法，更特別地涉及一種藥物中間體稠雜環(huán)酮類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

在有機(jī)化學(xué)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，雜環(huán)酮類化合物具有重要的作為和地位，其通?？勺饔米罱K藥物的合成中間體來使用。

正是由于該類化合物如此重要的作用，人們對(duì)其合成進(jìn)行了大量的研究，并取得了一些成果，例如：

francam.cordero等(“newsynthesisofbyethyleneextrusionfromspirocyclopropaneisoxazolidines”,j.am.chem.soc.,2000,122,8075-8076)報(bào)道了一種采用n-o鍵裂分制備β-氨基酮類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：

andrewc.flick等(“aconjugateaddition/dipolar-cycloadditioncascadesequenceforthesynthesisof(±)-cylindricinec”,tetrahedronletters,2010,66,3643-3650)還報(bào)道了一種雜環(huán)酮類化合物的合成方法方法，其反應(yīng)式如下：

如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在一些雜環(huán)酮類化合物的合成方法，但對(duì)于該類化合物的新型合成方法，仍存在繼續(xù)研究的必要。

本發(fā)明人通過對(duì)大量學(xué)術(shù)資料的研究和改進(jìn)，并通過科學(xué)的實(shí)驗(yàn)來論證，從而提出了一種藥物中間體稠雜環(huán)酮類化合物的合成方法，其采用多組分復(fù)合催化試劑的組合，改善了反應(yīng)進(jìn)程，推動(dòng)了反應(yīng)進(jìn)行，使得反應(yīng)收率顯著提高，表現(xiàn)出廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了尋求雜環(huán)酮類化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。

具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(iii)所示稠雜環(huán)酮類化合物的合成方法，所述方法包括：室溫下，向有機(jī)溶劑中依次加入下式(i)化合物、下式(ii)化合物、催化劑、助劑和堿，然后升溫至70-80℃并充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)6-10小時(shí)，經(jīng)后處理，從而得到所述式(iii)化合物，

其中，r1為c1-c6烷基或者未取代或帶有取代基的苯基，所述取代基為硝基或c1-c6烷氧基；

r2為c1-c6烷氧基、c6-c12烷基或苯基。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基的含義是指具有上述含義的c1-c6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c6-c12烷基的含義是指具有6-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基等。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為ru3(co)12與卟啉的混合物，其中ru3(co)12與卟啉的摩爾比為1:0.5。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為2-氟苯基硼酸頻那醇酯與有機(jī)硅烷的混合物，其中2-氟苯基硼酸頻那醇酯與有機(jī)硅烷的摩爾比為1:0.2-0.5，例如可為1:0.2、1:0.4或1:0.5。

其中，所述有機(jī)硅烷為選自二甲基二乙基硅烷、二苯基硅烷、、二甲基二乙氧基硅烷、1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷中的任意一種，最優(yōu)選為1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為naoh、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙烯二胺、四甲基乙二胺(tmeda)、n,n'-二甲基乙二胺(dmeda)、n,n-二異丙基乙胺(dipea)中的任意一種，最優(yōu)選為dmeda。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為二甘醇二甲醚與選自甲苯、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亞砜)中的任一種的混合物，其中二甘醇二甲醚與選自甲苯、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亞砜)中的任一種的體積比為1:2-3。

其中，所述有機(jī)溶劑最優(yōu)選為二甘醇二甲醚與乙腈的混合物(二甘醇二甲醚與乙腈的體積比當(dāng)然也為1:2-3)。

其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與式(ii)化合物的摩爾比為1:1.5-2，例如可為1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.06-0.1，即所述式(i)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的ru3(co)12與卟啉兩者的摩爾用量的比為1:0.06-0.1，例如可為1:0.06、1:0.08或1:0.1。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與助劑的摩爾比為1:0.3-0.5，即所述式(i)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述助劑的2-氟苯基硼酸頻那醇酯與有機(jī)硅烷兩者的摩爾用量的比為1:0.3-0.5，例如可為1:0.4、1:0.4或1:0.5。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與堿的摩爾比為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。

在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理如下：反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)體系ph值為6.5-7，然后用去離子水充分振蕩洗滌，再加入氯仿萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物為淋洗液，tlc檢測(cè)洗脫終點(diǎn)，收集洗脫液，蒸發(fā)除去溶劑，從而得到所述式(iii)化合物。

如上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的稠雜環(huán)酮類化合物的合成方法，所述方法通過催化劑、助劑、堿和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)調(diào)，產(chǎn)生了出人預(yù)料的高收率的效果，且工藝時(shí)間較短，有利于滿足工業(yè)生產(chǎn)的低能耗需求，具有廣泛的市場(chǎng)前景，在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有良好的工業(yè)化應(yīng)用潛力。

具體實(shí)施方式

下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。

實(shí)施例1

室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2的二甘醇二甲醚與乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(i)化合物、150mmol上式(ii)化合物、6mmol催化劑(為4mmolru3(co)12與2mmol卟啉的混合物)、30mmol助劑(為25mmol2-氟苯基硼酸頻那醇酯與5mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和100mmol堿dmeda，然后升溫至70℃并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)；

反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)體系ph值為6.5-7，然后用去離子水充分振蕩洗滌，再加入氯仿萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物為淋洗液，tlc檢測(cè)洗脫終點(diǎn)，收集洗脫液，蒸發(fā)除去溶劑，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為96.7％。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.76-0.87(m,3h),1.08-1.34(m,8h),1.76-2.00(m,2h),2.88(d,j＝17.6hz,1h),3.65(d,j＝17.4hz,1h),5.76(s,1h),6.73-6.82(m,1h),6.87(d,j＝8.3hz,1h),7.39-7.52(m,3h),7.53-7.64(m,2h),7.89-7.98(m,2h)。

實(shí)施例2

室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2.5的二甘醇二甲醚與乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(i)化合物、175mmol上式(ii)化合物、7.5mmol催化劑(為5mmolru3(co)12與2.5mmol卟啉的混合物)、39mmol助劑(為26mmol2-氟苯基硼酸頻那醇酯與13mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和150mmol堿dmeda，然后升溫至75℃并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)；

反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)體系ph值為6.5-7，然后用去離子水充分振蕩洗滌，再加入氯仿萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物為淋洗液，tlc檢測(cè)洗脫終點(diǎn)，收集洗脫液，蒸發(fā)除去溶劑，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為96.9％。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.89(t,j＝6.1hz,3h),1.12-1.27(m,14h),1.35-1.55(m,2h),2.25-2.45(m,2h),2.74(d,j＝17.8hz,1h),3.73(d,j＝17.8hz,1h),6.32(s,1h),6.82(t,j＝7.4hz,1h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),7.44-7.60(m,2h),7.71-7.84(m,2h),8.09-8.21(m,2h)。

實(shí)施例3

室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:3的二甘醇二甲醚與乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(i)化合物、200mmol上式(ii)化合物、9.9mmol催化劑(為6.6mmolru3(co)12與3.3mmol卟啉的混合物)、50mmol助劑(為37.5mmol2-氟苯基硼酸頻那醇酯與12.5mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和200mmol堿dmeda，然后升溫至80℃并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)；

反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)體系ph值為6.5-7，然后用去離子水充分振蕩洗滌，再加入氯仿萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物為淋洗液，tlc檢測(cè)洗脫終點(diǎn)，收集洗脫液，蒸發(fā)除去溶劑，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為96.4％。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.83-0.92(m,3h),1.24(brs,14h),1.50(t,j＝6.9hz,2h),2.32-2.43(m,2h),2.99(d,j＝16.9hz,1h),3.64(d,j＝17.1hz,1h),3.85(s,3h),6.13(brs,1h),6.76-6.86(m,2h),6.86-7.01(m,2h),7.19-7.32(m,2h),7.41(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.66-7.74(m,1h)。

實(shí)施例4

室溫下，向適量有機(jī)溶劑(為體積比1:2.5的二甘醇二甲醚與乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(i)化合物、160mmol上式(ii)化合物、7.2mmol催化劑(為4.8mmolru3(co)12與2.4mmol卟啉的混合物)、40mmol助劑(為32mmol2-氟苯基硼酸頻那醇酯與8mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和175mmol堿dmeda，然后升溫至75℃并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)7小時(shí)；

反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)體系ph值為6.5-7，然后用去離子水充分振蕩洗滌，再加入氯仿萃取2-3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物為淋洗液，tlc檢測(cè)洗脫終點(diǎn)，收集洗脫液，蒸發(fā)除去溶劑，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.1％。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.78-0.87(m,3h),1.07-1.28(m,11h),1.71-1.84(m,2h),2.53(d,j＝15.7hz,1h),2.71(d,j＝15.7hz,1h),4.02-4.14(m,2h),5.35(brs,1h),6.74-6.88(m,2h),7.44(ddd,j＝8.3,7.1,1.3hz,1h),7.58(d,j＝7.8hz,1h)。

實(shí)施例5-12

實(shí)施例5-8：除將其中的催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量的單一組分ru3(co)12外，其它操作均不變，從而依次實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例5-8。

實(shí)施例9-12：除將其中的催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量的單一組分卟啉外，其它操作均不變，從而依次實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例9-12。

結(jié)果見下表1。

表1

由此可見，當(dāng)使用單一組分作為催化劑時(shí)，產(chǎn)率均有著顯著的降低，尤其是僅僅使用卟啉時(shí)，已經(jīng)失去了研究的意義和生產(chǎn)的可能。這證明ru3(co)12與卟啉能夠發(fā)揮獨(dú)特的協(xié)同催化作用，從而得到本發(fā)明的優(yōu)異技術(shù)效果，這是出人意料的。

實(shí)施例13-32

實(shí)施例13-16：除將助劑中的1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷替換為二甲基二乙基硅烷外，其它操作均不變，從而依次實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例13-16。

實(shí)施例17-20：除將助劑中的1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷替換為二苯基硅烷外，其它操作均不變，從而依次實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例17-20。

實(shí)施例21-24：除將助劑中的1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷替換為二甲基二乙氧基硅烷外，其它操作均不變，從而依次實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例21-24。

實(shí)施例25-28：除將其中的助劑替換為用量為原來兩種組分總用量的單一組分2-氟苯基硼酸頻那醇酯外，其它操作均不變，從而依次實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例25-28。

實(shí)施例29-32：除將其中的助劑替換為用量為原來兩種組分總用量的單一組分1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷外，其它操作均不變，從而依次實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例29-32。

結(jié)果見下表2。

表2

注：“--”表示不存在。

由此可見，在助劑組分的有機(jī)硅化合物中，1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷具有最好的效果；也可以看出，當(dāng)單獨(dú)使用2-氟苯基硼酸頻那醇酯或1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷時(shí)，產(chǎn)率有著顯著的降低。這證明了只有同時(shí)使用2-氟苯基硼酸頻那醇酯與有機(jī)硅烷的混合物作為助劑，才能取得本發(fā)明的顯著效果，也證明了這兩種組分之間能夠發(fā)揮協(xié)同促進(jìn)作用。

實(shí)施例33-38

除使用下表中不同堿外，其它操作均不變，從而對(duì)應(yīng)不同的實(shí)施例而得到了實(shí)施例33-38，具體所使用的堿、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表3。

表3

由此可見，在所有的堿中，dmeda具有最好的效果，三乙烯二胺的效果也較好，但其它堿則有著明顯的降低。

實(shí)施例39-44

除使用下表中有機(jī)溶劑來代替乙腈外，其它操作均不變(即僅僅使用二甘醇二甲醚與下表中溶劑組分的混合物作為所述有機(jī)溶劑)，從而對(duì)應(yīng)不同的實(shí)施例而得到了實(shí)施例39-44，具體所使用的代替乙腈的溶劑組分、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表4。

表4

由此可見，當(dāng)使用不其他溶劑來代替其中的乙腈時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率有著明顯的降低，尤其是苯和甲苯，降低最為明顯。這證明了二甘醇二甲醚與乙腈的混合物具有最好的溶劑效果。

為了進(jìn)一步考察溶劑的影響，申請(qǐng)人分別使用單一組分進(jìn)行了考察，所使用的單一組分、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。

表5

由此可見，當(dāng)使用單一組分作為溶劑時(shí)，產(chǎn)率同樣有著顯著的降低，尤其是單獨(dú)使用二甘醇二甲醚或乙腈時(shí)，產(chǎn)率有顯著的降低。也可以看出，實(shí)施例45-50與實(shí)施例39-44相比，產(chǎn)率相差不大，這證明使用單一組分或者二甘醇二甲醚與這些組分的雙組分溶劑，對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響不大。但出人意料的是，雖然單獨(dú)使用二甘醇二甲醚或乙腈時(shí)產(chǎn)率分別為90.4％和87.2％，但當(dāng)使用兩者的組合時(shí)，則產(chǎn)率有著顯著的提高(見實(shí)施例-14的產(chǎn)率)，這進(jìn)一步證明了兩者能夠產(chǎn)生意想不到的技術(shù)效果。

如上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的稠雜環(huán)酮類化合物的合成方法，所述方法通過催化劑、助劑、堿和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)調(diào)，產(chǎn)生了出人預(yù)料的高收率的效果，且工藝時(shí)間較短，有利于滿足工業(yè)生產(chǎn)的低能耗需求，具有廣泛的市場(chǎng)前景，在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有良好的工業(yè)化應(yīng)用潛力。

應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。