本發(fā)明屬于非離子型x線造影劑制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備碘美普爾的新方法

背景技術(shù)：

碘美普爾的化學(xué)名為5-[n-甲基-2-羥乙?；鵠-n,n’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，該化合物的英文通用名為iomeprol，其制劑商品名為iomiron，結(jié)構(gòu)式為(1)：

碘美普爾是由意大利bracco公司研制開發(fā)的一種非離子型x線造影劑，在意大利1993年5月、英國1992年12月被批準(zhǔn)上市。碘美普爾是在三碘苯環(huán)上導(dǎo)入了化學(xué)上穩(wěn)定的親水基的非離子型化合物、易溶于水。與同類型的非離子型x線造影劑(如碘帕醇、碘佛醇、碘海醇等)相比，在同一濃度下，具有更低的滲透壓及較低的黏度。由于碘美普爾水溶性很好，滲透壓低，化學(xué)性質(zhì)也較穩(wěn)定，能耐受高溫滅菌，可制成注射液供應(yīng)市場，可廣泛用于血管內(nèi)(血管造影、尿路造影、靜脈造影及造影增強(qiáng)電腦掃描)、蛛網(wǎng)膜下應(yīng)用(適用于成人及兒童的腰、胸及頸脊髓造影，以及用于蛛網(wǎng)膜下注射后進(jìn)行底池電腦掃描)和體腔內(nèi)應(yīng)用(關(guān)節(jié)造影、內(nèi)窺鏡逆行胰管造影、內(nèi)窺鏡逆行膽管造影及胰管吻合造影，疝造影、子宮輸卵管造影、涎管造影)以及胃腸道檢查等。關(guān)于碘美普爾的合成，歐洲專利ep0026281a1、中國專利cn102363600b。

專利ep0026281a1公開了其兩種的制備方法：

第一種合成方法見反應(yīng)路線1：

根據(jù)上述反應(yīng)路線1

第二種合成方法見反應(yīng)路線2：

兩種合成方法中所用乙酰氧基乙酰氯因穩(wěn)定性差，市場上不易購買，需采用由氯乙酸作為原料，經(jīng)水解成羥基乙酸，在反應(yīng)得到乙酰氧基乙酸，最后與氯化亞砜反應(yīng)得到乙酰氧基乙酰氯，制備工藝復(fù)雜，污染大，總收率低，成本高，最終導(dǎo)致碘美普爾生產(chǎn)成本高，不適于大生產(chǎn)。

專利cn102363600b公開了碘美普爾的制備方法其反應(yīng)步驟如下：

反應(yīng)路線3：

根據(jù)上述反應(yīng)路線3，用氯乙酰氯代替了乙酰氧基乙酰氯，但是過早的引入了昂貴的碘這種原料，使成本過高，而且酰氯化時也使用了污染很大的試劑氯化亞砜，環(huán)保成本增加，處理繁瑣，成本高，最終導(dǎo)致碘美普爾生產(chǎn)成本高，不適于大生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種碘美普爾的制備方法。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，一種碘美普爾的制備方法，所述碘美普爾的制備方法以化合物5-氨基間苯二甲酸為原料進(jìn)行n-甲基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、碘代反應(yīng)、氯乙?；磻?yīng)、羥基化反應(yīng)，制得碘美普爾；

反應(yīng)路線如下：

進(jìn)一步，所述碘美普爾的制備方法具體包括：

a)n-甲基化反應(yīng)：將化合物5-氨基間苯二甲酸與38％甲醛進(jìn)行n-甲基反應(yīng)，以氯仿作溶劑、濃硫酸做催化劑；化合物5-氨基間苯二甲酸：甲醛：氯仿：硫酸的摩爾比為1：9：9：0.8；

在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，制得化合物5-甲氨基間苯二甲酸；

b)酯化反應(yīng)：將化合物5-甲氨基間苯二甲酸與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，以濃硫酸作催化劑；化合物5-甲氨基間苯二甲酸：甲醇：濃硫酸的摩爾比為1：10：0.3；在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，制得化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯；

c)酰胺化反應(yīng)：將化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯與3-氨基-1，2-丙二醇進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以甲醇作溶劑，以甲醇鈉、無水碳酸鉀或碳酸鈉作催化劑；化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯：3-氨基-1，2-丙二醇：甲醇鈉的摩爾比為1：2.2：0.2，在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中；制得的化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺；

d)碘代反應(yīng)：將化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺與一氯化碘溶液進(jìn)行碘代反應(yīng)，以純水作溶劑；化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺式(5)的化合物：一氯化碘的摩爾比為1：3.15-3.3；

在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，制得化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；

e)氯乙酰化反應(yīng)：將化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與氯乙酰氯反應(yīng)在加入氫氧化鈉溶液水解進(jìn)行氯乙?；磻?yīng)，以n,n’-二甲基乙酰胺作溶劑，化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：氯乙酰氯：氫氧化鈉的摩爾比為1：6：8；

55℃以下將化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺溶于n,n’-二甲基乙酰胺中，制得化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；

f)羥基化反應(yīng)：將化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與乙酸鈉在水溶液中進(jìn)行羥基化反應(yīng)，化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：乙酸鈉的摩爾比為1：3.5-5.5；

本發(fā)明的另一目的在于提供一種碘美普爾。

本發(fā)明的優(yōu)點及積極效果為：本發(fā)明制備方法質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，更環(huán)保，成本低，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實施例提供的碘美普爾的制備方法流程圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

下面結(jié)合附圖及具體實施例對本發(fā)明的應(yīng)用原理作詳細(xì)描述。

本發(fā)明實施例提供的碘美普爾的制備方法以化合物5-氨基間苯二甲酸為原料進(jìn)行n-甲基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、碘代反應(yīng)、氯乙?；磻?yīng)、羥基化反應(yīng)，制得碘美普爾；

反應(yīng)路線如下：

如圖1所示，本發(fā)明實施例提供的碘美普爾的制備方法，包括：

s101：n-甲基化反應(yīng)：式(2)的化合物5-氨基間苯二甲酸與38％甲醛進(jìn)行n-甲基反應(yīng)，以氯仿作溶劑、濃硫酸作催化劑，式(2)的化合物：甲醛：氯仿：硫酸的摩爾比控制為1：9：9：0.8，在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，室溫下加入式(2)的化合物溶于氯仿中，待攪拌均勻后滴加加入濃硫酸，滴完后升溫至50-60℃，在此溫度下滴加加入38％的甲醛，滴完后在此溫度下反應(yīng)5-7小時結(jié)束反應(yīng)，減壓濃縮掉溶劑降溫至10℃以下，加入冰水?dāng)嚢?-7小時過濾干燥得式(3)的化合物5-甲氨基間苯二甲酸。

s102：酯化反應(yīng)：將化合物5-甲氨基間苯二甲酸與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，以濃硫酸作催化劑；化合物5-甲氨基間苯二甲酸：甲醇：濃硫酸的摩爾比為1：10：0.3；在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，制得式(3)的化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯。

s103：酰胺化反應(yīng)：將式(3)的化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯與3-氨基-1，2-丙二醇進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以甲醇作溶劑，以甲醇鈉、無水碳酸鉀或碳酸鈉作催化劑；化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯：3-氨基-1，2-丙二醇：甲醇鈉的摩爾比為1：2.2：0.2，在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中；制得式(4)的化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺。

s104：碘代反應(yīng)：將式(4)的化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺與一氯化碘溶液進(jìn)行碘代反應(yīng)，以純水作溶劑；化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺式(5)的化合物：一氯化碘的摩爾比為1：3.15-3.3；

在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，制得式(6)的化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。

s105：氯乙酰化反應(yīng)：將式(6)的化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與氯乙酰氯反應(yīng)在加入氫氧化鈉溶液水解進(jìn)行氯乙?；磻?yīng)，以n,n’-二甲基乙酰胺作溶劑，化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：氯乙酰氯：氫氧化鈉的摩爾比為1：6：8；

55℃以下將化合物5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺溶于n,n’-二甲基乙酰胺中，制得式(7)的化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。

s106：羥基化反應(yīng)：將式(7)的化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與乙酸鈉在水溶液中進(jìn)行羥基化反應(yīng)，化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：乙酸鈉的摩爾比為1：3.5-5.5；

在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中,制得式(1)的化合物5-[n-甲基-2-羥乙?；鵠-n,n’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的應(yīng)用作詳細(xì)描述。

實施例1：

a)在潔凈的500ml反應(yīng)瓶中加入215g三氯甲烷，攪拌下加入36.2g5-氨基間苯二甲酸，在50℃以下滴加加入15.6g濃硫酸，滴完后升溫至50-60℃、在此溫度內(nèi)滴加加入142g38％的甲醛溶液，滴完后在此溫度下反應(yīng)5-7小時后降溫減壓蒸出三氯甲烷后，加入126g冰水?dāng)嚢?小時，過濾、濾餅加入甲醇和水重結(jié)晶、過濾干燥得33.4g白色固體，收率85％，5-甲氨基間苯二甲酸(以5-氨基間苯二甲酸計)；

b)在潔凈的250ml的反應(yīng)瓶中加入60g甲醇、攪拌下加入19.5g5-甲氨基間苯二甲酸、3g濃硫酸；加熱回流反應(yīng)7小時后，降溫至10℃以下結(jié)晶9小時，過濾、冰水沖洗濾餅，干燥得20.9g白色固體，收率93.5％，(以5-甲氨基間苯二甲酸計)；

c)在潔凈的500ml的反應(yīng)瓶中加入110g甲醇，攪拌下加入44.6g5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯、40g3-氨基-1,2-丙二醇、2.2g甲醇鈉，加完后加熱至回流反應(yīng)4小時，攪拌冷切至5℃以下結(jié)晶8小時，過濾、冷甲醇淋洗，干燥得64.5g，收率94％(以5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯計)；

d)在潔凈的500ml反應(yīng)瓶中加入170g純水，攪拌下加入34.1g5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺、加熱至64℃后，滴加加入121g一氯化碘水溶液(0.33mol)，滴完后升溫至90℃反應(yīng)4小時后，緩慢降溫至50℃以下用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph至2左右，降溫至5℃以下結(jié)晶36小時，過濾、冰水沖洗，干燥得66.2g淺黃色固體，收率90％，(以5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺計)；

e)在潔凈的500ml反應(yīng)瓶中加入200gn,n’-二甲基乙酰胺，攪拌下加入71.9g5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、溶解降溫至10℃以下滴加加入67.8g氯乙酰氯，滴完后升溫至50-70℃反應(yīng)1.5小時后，降溫至30℃以下滴加加入107g氫氧化鈉水溶液(30％)，滴完后升溫至50℃反應(yīng)3小時，降溫至10℃以下，用濃鹽酸調(diào)節(jié)ph至3-4，攪拌5小時后過濾、冰水?dāng)囅?、過濾，干燥得72g，收率90％，5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，m.p：205-207℃；

f)在潔凈的500ml反應(yīng)瓶中加入300g純水，攪拌下加入80g5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、33g乙酸鈉，加熱至回流反應(yīng)15小時后，減壓蒸去溶劑水、殘余物加入甲醇溶解、過濾、濾液蒸去甲醇，干燥的固體，將固體溶于純水中，加入活性碳、加熱回流30分鐘，過濾、濾液依次通過陽離子樹脂和陰離子樹脂，蒸去溶劑，加入乙醇重結(jié)晶得68.1g白色固體:5-[n-甲基-2-羥乙酰基]-n,n’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即碘美普爾，hplc含量：99.1％，mp>280℃；1h-nmr(dmso-d6)δ(ppm)：2.90(s，4h),3.19-3.34(m，4h)，3.39-3.64(m，4h)，3.84(s，2h),3.96(m，2h),4.00-4.40(m，5h)，8.10-8.30(d，2h)；13c-nmr(d2o)δ(ppm)：33.2,44.7,60.7,64.6,71.2，90.1，99.8,99.9,145.5,150.5,150.6,171.3,171.4,173.9。

實施例2：

a)在潔凈的250l的反應(yīng)釜中加入100kg三氯甲烷，攪拌下加入18kg5-氨基間苯二甲酸，在50℃以下滴加加入8kg濃硫酸，滴完后升溫至50-60℃、在此溫度內(nèi)滴加加入72kg38％的甲醛溶液，滴完后在此溫度下反應(yīng)7小時后降溫減壓蒸出三氯甲烷后，加入60kg冰水?dāng)嚢?小時，過濾、濾餅加入甲醇和水重結(jié)晶、過濾干燥得16.8kg5-甲氨基間苯二甲酸(收率86％)；

b)在潔凈的250l的反應(yīng)釜中加入60kg甲醇、攪拌下加入19.5kg5-甲氨基間苯二甲酸、3kg濃硫酸；加熱回流反應(yīng)9小時后，降溫至10℃以下結(jié)晶11小時，過濾、冰水沖洗濾餅，干燥得21kg5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯(收率94％)；

c)在潔凈的250l的反應(yīng)釜中加入60kg甲醇，攪拌下加入22.5kg5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯、20kg3-氨基-1,2-丙二醇、1.2kg甲醇鈉，加完后加熱至回流反應(yīng)5小時，攪拌冷切至5℃以下結(jié)晶10小時，過濾、冷甲醇淋洗，干燥得33kg5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺(收率94％)；

d)在潔凈的500l反應(yīng)釜中加入170kg純水，攪拌下加入34kg5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺、加熱至64℃后，滴加加入125kg一氯化碘水溶液(0.33mol)，滴完后升溫至90℃反應(yīng)5小時后，緩慢降溫至50℃以下用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph至2左右，降溫至5℃以下結(jié)晶36小時，過濾、冰水沖洗，干燥得65.6kg5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(收率91％)；

e)在潔凈的250l反應(yīng)釜中加入100kgn,n’-二甲基乙酰胺，攪拌下加入36kg5-甲氨基-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、溶解降溫至10℃以下滴加加入35kg氯乙酰氯，滴完后升溫至50-70℃反應(yīng)2小時后，降溫至30℃以下滴加加入52kg氫氧化鈉水溶液(30％)，滴完后升溫至50℃反應(yīng)4小時，降溫至10℃以下，用濃鹽酸調(diào)節(jié)ph至3-4，攪拌6小時后過濾、冰水?dāng)囅?、過濾，干燥得70kg5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(收率91％)；

f)在潔凈的250l反應(yīng)釜中加入140kg純水，攪拌下加入42kg5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、17kg乙酸鈉，加熱至回流反應(yīng)17小時后，減壓蒸去溶劑水、殘余物加入甲醇溶解、過濾、濾液蒸去甲醇，干燥的固體，將固體溶于純水中，加入活性碳、加熱回流30分鐘，過濾、濾液依次通過陽離子樹脂和陰離子樹脂，蒸去溶劑，加入乙醇重結(jié)晶得36.1kg，收率88％，hplc含量；99.2％的5-[n-甲基-2-羥乙?；鵠-n,n’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即碘美普爾。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。