本發(fā)明涉及有機化學(xué)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種5-(2-(叔丁基氨基)乙?；?-1,3--亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)鹽酸鹽的合成方法。

背景技術(shù)：

鹽酸班布特羅是一種超長效的支氣管擴張藥，屬第三代β2，腎上腺素受體激動劑，為特布他林的雙氨基甲酸酯前體藥物，該藥在體內(nèi)水解、氧化成特布他林而發(fā)揮藥效，其首過代謝明顯小于特布他林，吸收不受食物影響，有效作用時聞長達(dá)24小時。并且副作用小，給藥方便，對易于在夜間或早晨發(fā)作或加重的哮喘病人有很大的醫(yī)療價值，因此被認(rèn)為是一種理想的平喘藥物。

鹽酸班布特羅(bambuterolhydrochloride)其化學(xué)名為1-[雙-(3',5'-n,n-二甲氨甲酰氧基)苯基]-2-n-叔丁基氨基乙醇鹽酸鹽，英文名為dimethylcarbamicacid5-[2[(1,1-dimethyl)amino]1-hydroxyethyl]-1,3-phenyleneesterhydrochloride，cas:81732-46-9。該藥物系瑞士astra公司的子公司draco公司1990年在瑞士首先上市。

5-(2-(叔丁基氨基)乙?；?-1,3--亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)是鹽酸班布特羅成品中所含的雜質(zhì)之一，稱為鹽酸班布特羅雜質(zhì)f。結(jié)構(gòu)式如下所示：

鹽酸班布特羅雜質(zhì)f作為鹽酸班布特羅有關(guān)物質(zhì)檢測用對照品，在鹽酸班布特羅原料藥及其制劑的質(zhì)量控制方面，有著不可替代的作用。

目前，現(xiàn)有技術(shù)中較少有一種專門針對鹽酸班布特羅雜質(zhì)f的合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種5-(2-(叔丁基氨基)乙?；?-1,3--亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)鹽酸鹽的合成方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面提供一種5-(2-(叔丁基氨基)乙?；?-1,3--亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟：

(1)式1化合物，在二碳酸二叔丁酯和堿存在的條件下，反應(yīng)生成式2化合物，反應(yīng)方程式如下：

(2)式2化合物在催化劑存在的條件下，反應(yīng)生成式3化合物，反應(yīng)方程式如下：

(3)式3化合物在氯化氫存在的條件下，反應(yīng)生成式4化合物，反應(yīng)方程式如下：

式1化合物的合成與制備方法屬于現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過市購?fù)緩将@得式1化合物，也可參照現(xiàn)有方法來制備獲得式1化合物。

優(yōu)選地，步驟(1)中，式1化合物與二碳酸二叔丁酯使用量的質(zhì)量比為1：(0.8～1.2)。

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙胺中的任一種或多種。

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述堿與式1化合物使用量的質(zhì)量比為(0.4～1.2)：1。

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述反應(yīng)在有機溶劑中進(jìn)行，所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的任一種或多種。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)投料量確定合適的有機溶劑的用量。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述有機溶劑的用量為5～20ml/g式1化合物。

優(yōu)選地，步驟(1)中，反應(yīng)溫度為5～30℃。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的進(jìn)程確定反應(yīng)時間，并可使用本領(lǐng)域各種合適的檢測方法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。

優(yōu)選地，步驟(1)中，反應(yīng)的后處理方法為：分液萃取，合并有機相，固液分離，純化，即得式2化合物。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物的性質(zhì)來選擇合適的有機溶劑進(jìn)行萃取和析出目標(biāo)產(chǎn)物。

優(yōu)選地，步驟(2)中，所述催化劑選自二氧化錳、雙氧水中的任一種或多種。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)體系和催化劑的種類，適當(dāng)調(diào)整催化劑的用量。優(yōu)選地，所述催化劑與式2化合物的質(zhì)量比為(0.3～2.5)：1。

優(yōu)選地，步驟(2)中，所述反應(yīng)在有機溶劑中進(jìn)行，所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的任一種或多種。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)投料量確定合適的有機溶劑的用量。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述有機溶劑的用量為10～30ml/g式2化合物。

優(yōu)選地，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為30～80℃。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的進(jìn)程確定反應(yīng)時間，并可使用本領(lǐng)域各種合適的檢測方法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。

優(yōu)選地，步驟(2)中，反應(yīng)的后處理方法為：去除催化劑，濃縮，固液分離，純化，即得式3化合物。

優(yōu)選地，步驟(3)中，式3化合物與氯化氫使用量的質(zhì)量比為1：(1.0～3.0)。

優(yōu)選地，步驟(3)中，所述反應(yīng)在有機溶劑中進(jìn)行，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的任一種或多種。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)投料量確定合適的有機溶劑的用量。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述有機溶劑的用量為8～15ml/g式3化合物。

優(yōu)選地，步驟(3)中，反應(yīng)溫度為-5～30℃。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)的進(jìn)程確定反應(yīng)時間，并可使用本領(lǐng)域各種合適的檢測方法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。

優(yōu)選地，步驟(3)中，反應(yīng)的后處理方法為：固液分離，洗滌，干燥，即得式4化合物。

本發(fā)明的第二方面提供一種結(jié)構(gòu)式如式2所示的中間體化合物。

本發(fā)明的第二方面提供一種結(jié)構(gòu)式如式3所示的中間體化合物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

該雜質(zhì)的合成暫未文獻(xiàn)公開報道。該雜質(zhì)本身的合成具有一定的挑戰(zhàn)性。因為游離狀態(tài)下的雜質(zhì)f很不穩(wěn)定，所以采用常規(guī)合成方法合成該雜質(zhì)會遇到收率低、不易純化等困難。本發(fā)明從班布特羅出發(fā)，將胺官能團(tuán)保護(hù)，再將羥基氧化為羰基，最后酸性條件下脫去保護(hù)基得到雜質(zhì)f，同時轉(zhuǎn)變成性質(zhì)穩(wěn)定的鹽酸鹽形式。本小組認(rèn)為該發(fā)明克服了收率和純化方面的難題，突破常規(guī)思維，具有很好的創(chuàng)新性。

具體實施方式

以下通過特定的具體實例說明本發(fā)明的實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應(yīng)用，本說明書中的各項細(xì)節(jié)也可以基于不同觀點與應(yīng)用，在沒有背離本發(fā)明的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。

須知，下列實施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或裝置。

此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明；還應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在所述組合設(shè)備/裝置前后還可以存在其他設(shè)備/裝置或在這些明確提到的兩個設(shè)備/裝置之間還可以插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實施的范圍，其相對關(guān)系的改變或調(diào)整，在無實質(zhì)變更技術(shù)內(nèi)容的情況下，當(dāng)亦視為本發(fā)明可實施的范疇。

實施例1式2化合物5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-1-羥乙基)-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)的合成與制備

實施例1-1：

將2.0克式1化合物[5-(2-叔丁基氨基)-1-羥乙基)-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)]溶于20毫升二氯甲烷中，再加入2.4克(boc)2o、1.1克三乙胺。加完后，室溫下攪拌4小時。減壓濃縮除去溶劑，加入30毫升乙酸乙酯和20毫升純化水，萃取，水相再用20毫升乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到粗品。經(jīng)過柱層析(洗脫劑：二氯甲烷：甲醇＝30:1)的900毫克式2化合物[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-1-羥乙基)-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)]，收率35.4％，純度為95％。

采用現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行確認(rèn)和表征后，所得式2化合物為[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-1-羥乙基)-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)]。

實施例1-2～實施例1-5中，式1化合物的使用量、二碳酸二叔丁酯的使用量、堿的種類、堿的使用量、溶劑的種類、溶劑的使用量、反應(yīng)溫度如表1所示，其他反應(yīng)條件均與實施例1-1中相同。產(chǎn)物的收率和含量具體如表1所示。

表1

實施例2式3化合物5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-乙?；?-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)的合成與制備

實施例2-1：

將900毫克式2化合物[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-1-羥乙基)-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)]全部溶于20毫升二氯甲烷中，加入1.0克二氧化錳，加熱回流反應(yīng)4小時。冷卻至室溫后，過濾除去二氧化錳，濾液減壓濃縮干得粗品。經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到450毫克式3化合物[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-乙?；?-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)]，收率50.2％，純度為97％。

采用現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行確認(rèn)和表征后，所得式3化合物為[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-乙?；?-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)]。

實施例2-2～實施例2-5中，式2化合物的使用量、催化劑的種類、催化劑的使用量、溶劑的種類、溶劑的使用量、反應(yīng)溫度如表2所示，其他反應(yīng)條件均與實施例2-1中相同。產(chǎn)物的收率和含量具體如表2所示。

表2

實施例3式4化合物5-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)-1,3--亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)鹽酸鹽的合成與制備

實施例3-1：

將450毫克式3化合物[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-乙?；?-1,3-亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)]溶于5毫升乙酸乙酯中。將反應(yīng)體系冷卻至0-5℃，滴加5毫升4mol/l氯化氫乙酸乙酯溶液。撤去冰浴，室溫下攪拌2小時，析出固體，過濾，用少量乙酸乙酯洗滌固體，濕品在50℃真空干燥2小時得230毫克式4化合物[5-(2-(叔丁基氨基)乙?；?-1,3--亞苯基-雙(n,n-二甲氨基甲酸酯)鹽酸鹽]，收率：59.2％，純度為99％。

式4化合物的表征數(shù)據(jù)如下：

1hnmr(cdcl3):δ9.15(s,2h),7.75(s,2h),7.38(s,1h),4.69-4.66(m,2h),3.07(s,6h),2.93(s,6h),1.36(s,9h)。

實施例3-2～實施例3-5中，式3化合物的使用量、氯化氫的使用量、溶劑的種類、溶劑的使用量、反應(yīng)溫度如表3所示，其他反應(yīng)條件均與實施例3-1中相同。產(chǎn)物的收率和含量具體如表3所示。

表3

綜上所述，本發(fā)明有效克服了現(xiàn)有技術(shù)中的種種缺點而具高度產(chǎn)業(yè)利用價值。

上述實施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術(shù)的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實施例進(jìn)行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術(shù)思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應(yīng)由本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。