本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種鹽酸依匹斯汀雜質的制備方法。

背景技術：

過敏性疾病是臨床常見疾病。長期以來，過敏性疾病一直威脅著人類的健康，特別是近年來環(huán)境污染的加劇，該類疾病的發(fā)生率呈逐年遞增趨勢。鹽酸依匹斯汀用于治療支氣管哮喘、過敏性皮炎、蕁麻疹、皮炎、普通牛皮癬等過敏性疾病，具有非常好的療效。鹽酸依匹斯汀(epinastinehydrochloride)化學名為：3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜鹽酸鹽，是一種口服抗組胺藥，其結構式如下所示：

鹽酸依匹斯汀結構式

鹽酸依匹斯汀對h1受體具有高度選擇性和親和力。同時，該藥物還有很強的抗paf和抗lt活性，這些活性可能增強抗過敏性。對由組胺和舒緩激肽引起的支氣管收縮具有很強的抑制作用，而對由其他化學介質引起的支氣管收縮沒有抑制作用。鹽酸依匹斯汀由德國勃林格殷格翰公司研制，與日本三共制藥合作進一步共同開發(fā)市場，1994年在日本首次上市，商品名為“alesion”(愛理勝)，2000年中國批準鹽酸依匹斯汀片進口。

3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜是鹽酸依匹斯汀成品中所含的雜質之一，稱為鹽酸依匹斯汀雜質b(或7-溴依匹斯汀)，cas號：1217052-16-8，結構式如下所示：

鹽酸依匹斯汀雜質b結構式

鹽酸依匹斯汀雜質b作為鹽酸依匹斯汀有關物質檢測用對照品，在鹽酸依匹斯汀原料藥及其制劑的質量控制方面，有著不可替代的作用。目前，現(xiàn)有技術中沒有一種專門針對鹽酸依匹斯汀雜質b的合成方法。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種操作簡單、選擇性好、收率高的鹽酸依匹斯汀雜質b的合成方法。

為了達到上述目的，本發(fā)明所設計的一種鹽酸依匹斯汀雜質b的合成方法，它包括如下具體步驟：

第一步：6-氨甲基-6,11-二氫-5h-二苯并[b,e]氮雜的制備

以6-(鄰苯二甲酰亞胺基甲基)-6,11-二氫-5h-二苯并-[b,e]氮雜為起始原料，用水合肼脫去保護基；6-(鄰苯二甲酰亞胺基甲基)-6,11-二氫-5h-二苯并-[b,e]氮雜和水合肼的質量比為2:1～8:1，升溫至回流反應3-5小時，反應體系溶劑為甲醇；

第二步：3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜的制備

第一步產(chǎn)物與溴化氰關環(huán)得到3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜溴化氰與第一步原料6-(鄰苯二甲酰亞胺基甲基)-6,11-二氫-5h-二苯并-[b,e]氮雜的質量比為1:2～1:4，將溴化氰緩慢滴入第一步產(chǎn)物中，反應體系溶劑為二氯甲烷；滴加完畢后，體系在15-25℃下反應3～5小時；

第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜的制備

第二步產(chǎn)物與溴單質反應制得鹽酸依匹斯汀雜質b；3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜與液溴的質量比為1:0.8～1:2，將液溴滴加到3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜中，反應體系溶劑為chcl3，室溫攪拌8-12h。

作為優(yōu)選，第一步反應結束后，反應體系冷卻至5-10℃，過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，濾液旋干，加入5％氫氧化鈉溶液和二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相用水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后濾液直接用于下一步反應。

作為優(yōu)選，第二步反應結束后過濾，濾餅抽干后鼓風干燥得到淡黃色干燥粗品，將該粗品溶于水中，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph值為11-13，析出大量白色固體，繼續(xù)攪拌2-4小時后過濾，濾餅用純化水洗至濾液ph為6.5-7.5，鼓風干燥后得到3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜固體。

作為優(yōu)選，第三步攪拌結束后，加入10％硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至10-11；分液，水相再用chcl3萃取，合并有機相，有機相用純化水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜固體，即鹽酸依匹斯汀雜質b。

本發(fā)明首先以6-(鄰苯二甲酰亞胺基甲基)-6,11-二氫-5h-二苯并-[b,e]氮雜為起始原料，用水合肼脫去保護基，再與溴化氰關環(huán)得到3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜(依匹斯汀)，最后與溴單質反應制得鹽酸依匹斯汀雜質b。實驗結果證實：溴單質與依匹斯汀反應，能夠以較高的收率得到雜質b。本發(fā)明鹽酸依匹斯汀雜質b的合成方法，工藝路線簡單，操作方便，選擇性好，收率高；合成的鹽酸依匹斯汀雜質b可作為鹽酸依匹斯汀的有關物質檢測用對照品，用于鹽酸依匹斯汀及其相關制劑的質量控制的應用，控制鹽酸依匹斯汀原料藥或者其制劑的純度。

附圖說明

圖1為本發(fā)明鹽酸依匹斯汀雜質b的合成工藝路線圖。

具體實施方式

實施例1

第一步：6-氨甲基-6,11-二氫-5h-二苯并[b,e]氮雜的制備

在500ml反應瓶加入甲醇(200ml)、6-(鄰苯二甲酰亞胺基甲基)-6,11-二氫-5h-二苯并-[b,e]氮雜(20g)和水合肼(5.0g，80％含量)。升溫至回流反應4小時，反應結束。反應體系冷卻至5-10℃，過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，濾液旋干，加入5％氫氧化鈉溶液100ml和二氯甲烷100ml，萃取分液，水相用二氯甲烷50ml萃取，合并有機相，有機相用水洗50ml×2，有機相用無水硫酸鈉干燥2小時，過濾后濾液直接用于下一步反應。

第二步：3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜的制備

取6g溴化氰溶于40ml二氯甲烷，緩慢滴入第一步產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中。滴加完畢后，體系在20℃下，反應4小時。過濾，濾餅抽干后于85℃鼓風干燥3小時后得到淡黃色干燥粗品。將該粗品溶于80ml水中，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph值為12，析出大量白色固體。繼續(xù)攪拌3小時后過濾，濾餅用純化水洗至濾液ph為7。85℃鼓風干燥5小時后得到3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜固體5.2g，收率37％(兩步合計收率)。

第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜的制備

取3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜1.0g加入到100ml三口瓶中，加入10mlchcl3，攪拌溶清后稱取0.96g液溴，滴加到反應液中，室溫攪拌10h。攪拌結束后，加入10％硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至10.5。分液，水相再用10mlchcl3萃取，合并有機相，有機相用20ml純化水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜固體(鹽酸依匹斯汀雜質b)0.6g，收率46％。其核磁共振分析結果如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.77(d,j＝1.84hz,1h),6.67-6.65(m,1h),6.50(d,j＝6.68hz,1h),6.46-6.44(m,1h),6.40-6.33(m,2h),6.26-6.24(m,1h),4.24(t,j＝7.56hz,1h),4.08(s,2h),3.70(d,j＝11.28hz,1h),3.35-3.30(m,1h),2.75(d,j＝11.32hz,1h),2.64(t,j＝8.16hz,1h).

實施例2

第一步：6-氨甲基-6,11-二氫-5h-二苯并[b,e]氮雜的制備

在500ml反應瓶加入甲醇(200ml)、6-(鄰苯二甲酰亞胺基甲基)-6,11-二氫-5h-二苯并-[b,e]氮雜(20g)和水合肼(3.3g，80％含量)。升溫至回流反應3小時，反應結束。反應體系冷卻至5-10℃，過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，濾液旋干，加入5％氫氧化鈉溶液100ml和二氯甲烷100ml，萃取分液，水相用二氯甲烷50ml萃取，合并有機相，有機相用水洗50ml×2，有機相用無水硫酸鈉干燥2小時，過濾后濾液直接用于下一步反應。

第二步：3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜的制備

取10g溴化氰溶于40ml二氯甲烷，緩慢滴入第一步產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中。滴加完畢后，體系在15℃下，反應5小時。過濾，濾餅抽干后于85℃鼓風干燥3小時后得到淡黃色干燥粗品。將該粗品溶于80ml水中，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph值為11，析出大量白色固體。繼續(xù)攪拌2小時后過濾，濾餅用純化水洗至濾液ph為6.5。85℃鼓風干燥5小時后得到3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜固體3.8g，收率27％(兩步合計收率)。

第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜的制備

取3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜1.0g加入到100ml三口瓶中，加入10mlchcl3，攪拌溶清后稱取0.8g液溴，滴加到反應液中，室溫攪拌8h。攪拌結束后，加入10％硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至10。分液，水相再用10mlchcl3萃取，合并有機相，有機相用20ml純化水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜固體(鹽酸依匹斯汀雜質b)0.53g，收率41％。

實施例3

第一步：6-氨甲基-6,11-二氫-5h-二苯并[b,e]氮雜的制備

在500ml反應瓶加入甲醇(200ml)、6-(鄰苯二甲酰亞胺基甲基)-6,11-二氫-5h-二苯并-[b,e]氮雜(20g)和水合肼(2.5g，80％含量)。升溫至回流反應5小時，反應結束。反應體系冷卻至5-10℃，過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，濾液旋干，加入5％氫氧化鈉溶液100ml和二氯甲烷100ml，萃取分液，水相用二氯甲烷50ml萃取，合并有機相，有機相用水洗50ml×2，有機相用無水硫酸鈉干燥2小時，過濾后濾液直接用于下一步反應。

第二步：3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜的制備

取5g溴化氰溶于40ml二氯甲烷，緩慢滴入第一步產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中。滴加完畢后，體系在25℃下，反應3小時。過濾，濾餅抽干后于85℃鼓風干燥3小時后得到淡黃色干燥粗品。將該粗品溶于80ml水中，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph值為13，析出大量白色固體。繼續(xù)攪拌4小時后過濾，濾餅用純化水洗至濾液ph為7.5。85℃鼓風干燥5小時后得到3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜固體4.1g，收率29％(兩步合計收率)。

第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜的制備

取3-氨基-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜1.0g加入到100ml三口瓶中，加入10mlchcl3，攪拌溶清后稱取1.8g液溴，滴加到反應液中，室溫攪拌12h。攪拌結束后，加入10％硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，用10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至11。分液，水相再用10mlchcl3萃取，合并有機相，有機相用20ml純化水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得3-氨基-7-溴-9,13-二氫-1h-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜固體(鹽酸依匹斯汀雜質b)0.5g，收率38％。