專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸依匹斯汀分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組胺H1受體拮抗劑的鹽酸依匹斯汀分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸依匹斯汀由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司開(kāi)發(fā)，于1991年在日本上市，并相繼在南美、亞洲多國(guó)上市，現(xiàn)Boehringer Ingelheim與Allergan公司合作申請(qǐng)?jiān)赨.S.、E.U.上市，我國(guó)衛(wèi)生部已批準(zhǔn)進(jìn)口本品的片劑，國(guó)內(nèi)現(xiàn)有鹽酸依匹斯汀膠囊、鹽酸依匹斯汀片上市。
從1937年第一個(gè)抗組胺藥開(kāi)發(fā)至今，已有50余種H1受體拮抗劑供臨床應(yīng)用。80年代以前的為第一代，第一代抗組胺藥具有中樞抑制作用和H1受體選擇性差兩項(xiàng)缺點(diǎn)限制其在臨床上的進(jìn)一步使用，尤其是中樞抑制作用，使第一代抗阻胺藥的安全性下降，并且限制了治療的劑量。80年代以后的為第二代，第二代抗組胺藥對(duì)鼻炎、蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)性疾病的療效相當(dāng)，與第一代相比具有以下三項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)中樞副反應(yīng)輕微，故第二代又稱(chēng)為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(NSA)；H1受體選擇性強(qiáng)；患者順應(yīng)性好。由于具有以上三項(xiàng)非常顯著的優(yōu)點(diǎn)，第二代抗阻胺藥很快就占據(jù)了抗組胺藥絕大部分的市場(chǎng)。但第二代藥物中仍有一些藥物如西替利嗪、氮卓斯汀、酮替芬則可刺激食欲引致體重增加，發(fā)生率分別為3.6％、2％～3％、1％～2％。自1986年以來(lái)，有關(guān)NSA類(lèi)藥物誘發(fā)的心臟事件和死亡危險(xiǎn)性報(bào)告相繼增多，引起了極大關(guān)注，如WHO藥物不良反應(yīng)協(xié)作中心于1986～1996年共收到17個(gè)國(guó)家、976例抗組胺藥的不良反應(yīng)報(bào)告，其中99％為NSA。誘發(fā)心臟毒性較多的是特非那定，其次是阿司咪唑、氯雷他定和西替利嗪。其它第二代抗組胺藥，迄今未見(jiàn)報(bào)告。迄今，特非那定致心性死亡和猝死98例，阿司咪唑25例，氯雷他定13例、西替利嗪2例。鹽酸依匹斯汀迄今為止還沒(méi)有上述副反應(yīng)報(bào)道。
鹽酸依匹斯汀為一口服第二代抗組胺藥，具有選擇性抑制外周H1受體的作用，無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用。臨床多用于治療過(guò)敏性鼻炎，以及蕁麻疹、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢癥、銀屑病、過(guò)敏性支氣管哮喘等癥狀。
近年來(lái)，能迅速崩解成均勻的粘性混懸液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特點(diǎn)，日益受到人們的關(guān)注。此種劑型的品種也逐漸增多，如英國(guó)藥典1980版，1988版，1993版均收載了阿司匹林分散片，阿司匹林可待因分散片和復(fù)方磺胺甲惡唑分散片，另外陸續(xù)上市的還有那可汀，阿昔洛韋，阿莫西林等十幾個(gè)品種。目前國(guó)內(nèi)研制分散片的單位很多，申報(bào)正在形成高潮，如羅紅霉素分散片有23家申報(bào)，克拉霉素分散片有27家申報(bào)。但吸收快、生物利用度高的鹽酸依匹斯汀分散片的研制未見(jiàn)報(bào)道。到目前為止，國(guó)內(nèi)外鹽酸依匹斯汀口服劑型單一，僅有片劑、膠囊劑，明顯不能滿(mǎn)足各年齡患者的需求。
鹽酸依匹斯汀味極苦，故臨床多為包衣片或膠囊，且生產(chǎn)廠家少。由于本品副作用少，毒性低，病人耐受性好。在日本多用于3歲及以上兒童及成人用藥。本發(fā)明采用環(huán)糊精包埋鹽酸依匹斯汀的苦味，使制得的分散片順應(yīng)性好，便于患者接受，豐富了醫(yī)生、患者的劑型選擇余地。。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)鹽酸依匹斯汀口服劑型單一的缺點(diǎn)，改善鹽酸依匹斯汀的苦味，使鹽酸依匹斯汀分散片的順應(yīng)性好是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備鹽酸依匹斯汀分散片的方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種鹽酸依匹斯汀分散片，每片含有2.5-40mg的鹽酸依匹斯?。贿€包含其它的藥用輔料，包括填充劑、崩解劑、矯味劑、甜味劑及潤(rùn)滑劑。
1、處方鹽酸依匹斯汀分散片，其處方組成如下以1000片計(jì)，其中含鹽酸依匹斯汀 2.5-40.0g環(huán)糊精 5-50g淀粉乳糖 80-150g微晶纖維素 50-100g磷酸氫鈣 20-100g崩解劑 20-50g甜味劑 25-40g硬脂酸鎂 5-20g微粉硅膠 10-20g固體香精 15-30g純水 5-20ml2、制備方法
方法1(a)鹽酸依匹斯汀過(guò)100目篩，所用輔料過(guò)80目篩，備用；(b)鹽酸依匹斯汀用少量純水溶解后備用。稱(chēng)取處方量的環(huán)狀糊精，加入純水中，研磨均勻，滴加鹽酸依匹斯汀溶液，充分研磨，低溫干燥后即得；(c)將處方量的鹽酸依匹斯汀、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉乳糖、崩解劑、甜味劑、微粉硅膠輔料置于混合器中混合至均勻，用滾碾擠壓干法制得干顆粒；(d)加入硬酯酸鎂和固體香精，混合均勻后，壓片制得分散片。
方法2(a)鹽酸依匹斯汀過(guò)100目篩，所用輔料過(guò)80目篩，備用；(b)鹽酸依匹斯汀用少量純水溶解后備用。稱(chēng)取處方量的環(huán)狀糊精，加入純水中，研磨均勻，滴加鹽酸依匹斯汀溶液，充分研磨，低溫干燥后即得；(c)將處方量的鹽酸依匹斯汀、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉乳糖、崩解劑、甜味劑、固體香精、微粉硅膠、固體香精輔料置于混合器中混合至均勻后，壓片制得分散片。
根據(jù)本發(fā)明分散片目的，要求分散片遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，改善藥物的生物利用度，并降低藥物的毒副作用，所以它與普通片最大的不同體現(xiàn)在處方設(shè)計(jì)上。
相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1、吸收快、生物利用度高；2、便于病人服用，既可直接服用，也可在水中分散后服用，也可咀嚼或含吮服用而不降低其生物利用度，能為患者提供一種有效的抗組胺藥物，又能讓患者根據(jù)自身情況選擇方便易咽的服用方法；3、本產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)是具有易于工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡(jiǎn)便，生產(chǎn)工藝與普通非包衣片相同，不需要特殊設(shè)備，生產(chǎn)成本較低；4、采用干法制粒壓片或直接壓片法，最大程度地保存了藥物的活性；5、本發(fā)明采用環(huán)糊精包埋鹽酸依匹斯汀的苦味，經(jīng)調(diào)味后香甜可口，便于病人使用，順應(yīng)性好；6、它解決了該品劑型單一，目前上市僅有包衣片劑、膠囊劑的問(wèn)題，豐富了醫(yī)生、患者的劑型選擇余地。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
在以下實(shí)施例中將進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有限制。
實(shí)施例11、處方鹽酸依匹斯汀分散片的處方組成如下(2.5mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸依匹斯汀 2.5g環(huán)糊精 5g淀粉乳糖 100g微晶纖維素 60g磷酸氫鈣 20g羧甲淀粉鈉 25g甜菊素 25g硬脂酸鎂 5g微粉硅膠 10g固體香精 15g純水 8ml2、方法1鹽酸依匹斯汀分散片制備方法如下(a)鹽酸依匹斯汀過(guò)100目篩，所用輔料過(guò)80目篩，備用；(b)鹽酸依匹斯汀用少量純水溶解后備用。稱(chēng)取處方量的環(huán)狀糊精，加入純水中，研磨均勻，滴加鹽酸依匹斯汀溶液，充分研磨，低溫干燥后即得；(c)將處方量的鹽酸依匹斯汀、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉乳糖、羧甲淀粉鈉、甜菊素、微粉硅膠輔料置于混合器中混合至均勻，用滾碾擠壓干法制得干顆粒；(d)加入硬酯酸鎂和固體香精，混合均勻后，壓片制得分散片。
然后取樣，檢測(cè)含量、溶出度和分散均勻性及崩解時(shí)限，均符合相關(guān)的用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。分散片除需符合普通片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，可參考英國(guó)藥典要求，在19～21℃水中時(shí)應(yīng)3min內(nèi)完全崩解。同時(shí)應(yīng)對(duì)崩解后的均勻性或混懸性進(jìn)行檢測(cè)取分散片2片，置20℃水100ml中，至完全崩解后傾倒于710mm孔徑的篩網(wǎng)上，分散顆粒能完全通過(guò)篩網(wǎng)。
方法2鹽酸依匹斯汀分散片制備方法如下(a)鹽酸依匹斯汀過(guò)100目篩，所用輔料過(guò)80目篩，備用；(b)鹽酸依匹斯汀用少量純水溶解后備用。稱(chēng)取處方量的環(huán)狀糊精，加入純水中，研磨均勻，滴加鹽酸依匹斯汀溶液，充分研磨，低溫干燥后即得；(c)將處方量的鹽酸依匹斯汀、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉乳糖、羧甲淀粉鈉、甜菊素、固體香精、微粉硅膠、固體香精輔料置于混合器中混合至均勻后，壓片制得分散片。
然后取樣，檢測(cè)含量、溶解度和分散均勻性及崩解時(shí)限，均符合相關(guān)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。分散片除需符合普通片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，可參考英國(guó)藥典要求，在19～21℃水中時(shí)應(yīng)3min內(nèi)完全崩解。同時(shí)應(yīng)對(duì)崩解后的均勻性或混懸性進(jìn)行檢測(cè)取分散片2片，置20℃水100ml中，至完全崩解后傾倒于710mm孔徑的篩網(wǎng)上，分散顆粒能完全通過(guò)篩網(wǎng)。
實(shí)施例21、處方鹽酸依匹斯汀分散片的處方組成如下(5mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸依匹斯汀 5g環(huán)糊精 10g淀粉乳糖 100g微晶纖維素 60g磷酸氫鈣 20g羧甲淀粉鈉 25g甜菊素 25g硬脂酸鎂 5g微粉硅膠 10g固體香精 15g純水 10ml2、制備方法鹽酸依匹斯汀分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例31、處方鹽酸依匹斯汀分散片的處方組成如下(10mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸依匹斯汀 10g環(huán)糊精 15g淀粉乳糖 90g微晶纖維素 60g磷酸氫鈣 20g羧甲淀粉鈉 25g甜菊素 25g硬脂酸鎂 5g微粉硅膠 10g固體香精 15g
純水 15ml2、制備方法鹽酸依匹斯汀分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例41、處方鹽酸依匹斯汀分散片的處方組成如下(20mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸依匹斯汀 20g環(huán)糊精 20g淀粉乳糖 110g微晶纖維素 70g磷酸氫鈣 30g羧甲淀粉鈉 30g甜菊素 27g硬脂酸鎂 7g微粉硅膠 10g固體香精 18g純水 20ml2、制備方法鹽酸依匹斯汀分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例51、處方鹽酸依匹斯汀分散片的處方組成如下(40mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸依匹斯汀 40g環(huán)糊精 60g淀粉乳糖 90g微晶纖維素 80g磷酸氫鈣 40g羧甲淀粉鈉 40g甜菊素 28g硬脂酸鎂 8g微粉硅膠 15g固體香精 20g純水 30ml2、制備方法鹽酸依匹斯汀分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例61、處方鹽酸依匹斯汀分散片的處方組成如下(10mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸依匹斯汀 10g環(huán)糊精 15g淀粉乳糖 100g微晶纖維素 60g磷酸氫鈣 20g羧甲淀粉鈉 15g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 20g糖精鈉 28g硬脂酸鎂 5g微粉硅膠 10g固體香精 15g純水 15ml2、制備方法鹽酸依匹斯汀分散片制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例71、處方鹽酸依匹斯汀分散片的處方組成如下(10mg規(guī)格的以1000片計(jì))，其中含鹽酸依匹斯汀 10g環(huán)糊精 15g淀粉乳糖 100g微晶纖維素 60g磷酸氫鈣 20g羧甲淀粉鈉 15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g阿司帕坦 27g硬脂酸鎂 5g微粉硅膠 10g固體香精 15g純水 15ml2、制備方法鹽酸依匹斯汀分散片制備方法同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸依匹斯汀分散片，其特征在于每片含有2.5-40mg的鹽酸依匹斯??；還包含其它的藥用輔料，包括填充劑、崩解劑、矯味劑、甜味劑及潤(rùn)滑劑。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸依匹斯汀分散片，其特征在于所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸依匹斯汀分散片，其特征在于所述甜味劑為甜菊素、阿司帕坦或糖精鈉。
4.如權(quán)利要求1至3的任一鹽酸依匹斯汀分散片，其處方組成如下以1000片計(jì)，其中含鹽酸依匹斯汀2.5-40.0g環(huán)糊精 5-50g淀粉乳糖80-150g微晶纖維素 50-100g磷酸氫鈣20-100g崩解劑 20-50g甜味劑 25-40g硬脂酸鎂5-20g微粉硅膠10-20g固體香精15-30g純水5-20ml
5.如權(quán)利要求1至4所述的甜味劑的用量，當(dāng)處方量為1000片時(shí)必須不低于25克，最佳用量為25-30克。
6.如權(quán)利要求1至4所述的鹽酸依匹斯汀分散片，其特征在于每片含所述鹽酸依匹斯汀的劑量為2.5mg、5mg、10mg、20mg或40mg。
7.鹽酸依匹斯汀分散片的制備方法，其特征在于包括如下步驟(a)鹽酸依匹斯汀過(guò)100目篩，所用輔料過(guò)80目篩，備用；(b)鹽酸依匹斯汀用少量純水溶解后備用。稱(chēng)取處方量的環(huán)狀糊精，加入純水中，研磨均勻，滴加鹽酸依匹斯汀溶液，充分研磨，低溫干燥后即得；(c)將處方量的鹽酸依匹斯汀、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉乳糖、崩解劑、甜味劑、微粉硅膠輔料置于混合器中混合至均勻，用滾碾擠壓干法制得干顆粒；(d)加入硬酯酸鎂和固體香精，混合均勻后，壓片制得分散片。
8.鹽酸依匹斯汀分散片的制備方法，其特征在于包括如下步驟(a)鹽酸依匹斯汀過(guò)100目篩，所用輔料過(guò)80目篩，備用；(b)鹽酸依匹斯汀用少量純水溶解后備用。稱(chēng)取處方量的環(huán)狀糊精，加入純水中，研磨均勻，滴加鹽酸依匹斯汀溶液，充分研磨，低溫干燥后即得；(c)將處方量的鹽酸依匹斯汀、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉乳糖、崩解劑、甜味劑、固體香精、微粉硅膠、固體香精輔料置于混合器中混合至均勻后，壓片制得分散片。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸依匹斯汀分散片及其制備方法，每片含有相當(dāng)于2.5－40mg的鹽酸依匹斯汀，還包括填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑及潤(rùn)滑劑等藥用輔料。它具有吸收快、生物利用度高；本產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)是具有易于工業(yè)化生產(chǎn)、工藝簡(jiǎn)便，生產(chǎn)工藝與普通非包衣片相同，不需要特殊設(shè)備，生產(chǎn)成本較低；采用干法制粒壓片或直接壓片法，最大程度地保存了藥物的活性；本品可口服或加水分散后吞服、也可咀嚼或含吮服用，患者不用水也可服用，特別適用于吞服普通片劑有困難的病人；本發(fā)明采用環(huán)糊精包埋鹽酸依匹斯汀的苦味，經(jīng)調(diào)味后香甜可口，便于病人使用，順應(yīng)性好；它解決了該品劑型單一，目前上市僅有包衣片劑、膠囊劑的問(wèn)題，豐富了醫(yī)生、患者的劑型選擇余地。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1981769SQ20051013374
公開(kāi)日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日
發(fā)明者張文靜 申請(qǐng)人:張文靜