專(zhuān)利名稱(chēng)：依匹斯汀的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種依匹斯汀的新的化學(xué)合成方法。具體涉及一種以6-氯甲基 -ll-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓為起始原料，經(jīng)過(guò)氨化反應(yīng)、還原反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)合 成依匹斯汀的方法。起始原料6-氯甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓可根據(jù) J.Am.Chem.Soc.雜志1970年，VoU3， P35己公布的文獻(xiàn)資料方法制備得到。
背景技術(shù)：
依匹斯汀適用于皮膚過(guò)敏反應(yīng)同時(shí)對(duì)過(guò)敏性鼻炎以及過(guò)敏性支氣管哮喘均 有良好療效。臨床應(yīng)用科室廣泛。對(duì)H1受體具有高度選擇性及親和力，抗過(guò)敏 作用較傳統(tǒng)藥物更為強(qiáng)大的。具有多重抗過(guò)敏機(jī)制，消除過(guò)敏癥狀更徹底。起效 更迅速，快速緩解患者痛苦。是一種應(yīng)用廣泛，發(fā)展前景十分看好的藥物?，F(xiàn)已公開(kāi)的專(zhuān)利和文獻(xiàn)資料，都是以6-氨甲基-6， 11-二氫-5H-二苯并[b,e] 氮雜卓為依匹斯汀合成的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)合成依匹斯汀的方法主要有兩種。如日 本發(fā)明專(zhuān)利JP4-346988中，公布了一種依匹斯汀的化學(xué)合成方法。該方法以6-氣甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓經(jīng)取代反應(yīng)生成6-[N-鄰苯二甲酰亞胺基-甲 基]-ll-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓再經(jīng)過(guò)鈀炭加氫、水合肼肼解、溴化氰環(huán)合三步 反應(yīng)合成依匹斯汀。工藝路線如下<formula>formula see original document page 5</formula>
但該方法步驟繁雜，還原須在酸性、鈀炭氫化、高壓釜中進(jìn)行，設(shè)備要求高， 并且在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)用到有毒物質(zhì)水合阱。另有J.Am.Chem.Soc.雜志1970年，Vol.13, P35公布的文獻(xiàn)資料，其制備依 匹斯汀的方法是以6-氯-ll-H-二苯并[b,e]氮雜卓來(lái)制備依匹斯汀的。工藝路線如 下該線路用到氰化物和貴重的四氫鋁鋰還原，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足而提供一種制備簡(jiǎn)便、 反應(yīng)收率高、歩驟少、生產(chǎn)清潔、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的依匹 斯汀的化學(xué)合成方法。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題采用的技術(shù)方案是該依匹斯汀的化學(xué)合成方法， 其特點(diǎn)在于包括以下步驟先由6-氯甲基-ll-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓直接氨化反 應(yīng)生成6-氨甲基-11- 二氫-二苯并[b，e]氮雜卓,， 然后6-氨甲基-ll-二氫-二苯 并[b，e]氮雜卓直接還原反應(yīng)生成6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓，最后6-氨甲基-6， 11-二氫-5H-
二苯并[b，e]氮雜卓經(jīng)過(guò)溴化氰環(huán)合生成依匹斯汀本發(fā)明所述的氨化反應(yīng)中所用的氨為有機(jī)溶劑氨溶液或氨氣或液氨。本發(fā)明所述的氨化反應(yīng)在Cl-C6的醇或醚溶液中進(jìn)行。本發(fā)明所述的氨化反應(yīng)在一2(TC 8(TC的條件下反應(yīng)2-24小時(shí)。本發(fā)明所述的還原反應(yīng)中使用金屬硼氫化物作為還原劑還原，還原反應(yīng)在0 'C 60'C的條件下反應(yīng)4一36小時(shí)。本發(fā)明所述的還原反應(yīng)中使用鈀炭還原，通入氫氣，加入甲醇或無(wú)水乙醇或 DMF溶液，壓力控制在0-4MPa，在2(TC 80。C的條件下反應(yīng)6-24小時(shí)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果制備簡(jiǎn)單，反應(yīng)原料易得，副產(chǎn) 物少。反應(yīng)收率明顯提高，三步總收率為69%，獲的依匹斯汀產(chǎn)品的純度高 (HPLC.99.(m以上)，易實(shí)行工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為本發(fā)明工藝流程圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 '(1) 氨化反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入起始原料6-氯甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓 20克，無(wú)水乙醇300毫升，通入飽和的氨氣，-20°。條件下反應(yīng)24小時(shí)，取反應(yīng) 液液相檢測(cè)，當(dāng)產(chǎn)物含量大于95%后，結(jié)束反應(yīng)，加水加二氯甲烷提取，回收溶 劑得產(chǎn)物6-氨甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓17.5克(HPLC99%，收率95%)。(2) 還原反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入原料6-氨甲基-ll-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓20克， 甲醇300毫升，硼氫化鉀6克，0。C條件下反應(yīng)36小時(shí)，取反應(yīng)液液相檢測(cè)，當(dāng) 原料小于1%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶 劑得產(chǎn)物6-氨甲基-6， U-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜卓18克(HPLC.99%，收率 90%)。(3)環(huán)合反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入原料6-氨甲基-6， 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓 20克，二氯甲垸200毫升，溴化氰10克，30'C條件下反應(yīng)20小時(shí)，析出固體， 堿溶液中和游離，冷卻，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物依匹斯汀18克(HPLC.99y。以上，收 率81%)。在500ML的反應(yīng)器中，投入依匹斯汀20克，乙醇150毫升，IO毫升鹽酸， 冷卻，過(guò)濾得依匹斯汀鹽酸鹽20.6克(HPLC.99免以上，收率90%)。 實(shí)施例2(1) 氨化反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入起始原料6-氯甲基-ll-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓 30克，甲醇400毫升，通入20ml濃氨水，4(TC條件下反應(yīng)10小時(shí)，取反應(yīng)液 液相檢測(cè)，當(dāng)產(chǎn)物含量大于95%后，結(jié)束反應(yīng)，加水加二氯甲烷提取，回收溶劑 得產(chǎn)物6-氨甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓26克(HPLC.99%，收率94.5%)。(2) 還原反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入原料6-氨甲基-1 l-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓30克， DMF300毫升，5%鈀炭5克，通入氫氣，壓力OMPa, 80。C條件下反應(yīng)24小時(shí)， 取反應(yīng)液液相檢測(cè)，當(dāng)原料小于1%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲烷提取，水洗，無(wú) 水硫酸鈉干燥，回收溶劑得產(chǎn)物6-氨甲基-6， 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓27.3 克(HPLC.99%，收率91%)。(3) 環(huán)合反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入原料6-氨甲基-6， 11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜 卓40克，二氯甲烷350毫升，溴化氰20克，30'C條件下反應(yīng)20小時(shí)，析出固 體，堿溶液中和游離，冷卻，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物依匹斯汀37克(HPLC.99y。以上， 收率82%)。在500ML的反應(yīng)器中，投入依匹斯汀30克，乙醇250毫升，15毫升鹽酸， 冷卻，過(guò)濾得依匹斯汀鹽酸鹽31克(HPLC.99M以上，收率91%)。 實(shí)施例3 (1)氨化反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入起始原料6-氯甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓30克，乙二醇單甲醚400毫升，通入液氨，8(TC條件下反應(yīng)2小時(shí)，取反應(yīng)液 液相檢測(cè)，當(dāng)產(chǎn)物含量大于95%后，結(jié)束反應(yīng)，加水加二氯甲垸提取，回收溶劑 得產(chǎn)物6-氨甲基-l卜二氫-二苯并[b,e]氮雜卓27克(HPLC.99%,收率95%)。(2) 還原反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入原料6-氨甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓20克， 無(wú)水乙醇300毫升，硼氫化鈉4.5克，60'C條件下反應(yīng)4小時(shí)，取反應(yīng)液液相檢 測(cè)，當(dāng)原料小于1%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥， 回收溶劑得產(chǎn)物6-氨甲基-6， 11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜卓18.2克(HPLC.99n/c， 收率91%)。(3) 環(huán)合反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入原料6-氨甲基-6， U-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜 卓40克，二氯甲烷350毫升，溴化氰20克，3CTC條件下反應(yīng)20小時(shí)，析出固 體，堿溶液中和游離，冷卻，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物依匹斯汀37克(HPLC.99M以上， 收率82%)。在500ML的反應(yīng)器中，投入依匹斯汀30克，乙醇250毫升，15毫升鹽酸， 冷卻，過(guò)濾得依匹斯汀鹽酸鹽31克(HPLC.99X以上，收率91%)。 實(shí)施例4(1) 氨化反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入起始原料6-氯甲基-ll-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓 30克，甲醇400毫升，通入飽和的氨氣，40'C條件下反應(yīng)10小時(shí)，取反應(yīng)液液 相檢測(cè)，當(dāng)產(chǎn)物含量大于95%后，結(jié)束反應(yīng)，加水加二氯甲烷提取，回收溶劑得 產(chǎn)物6-氨甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓26克(HPLC.99%，收率94.5%)。(2) 還原反應(yīng)在500ML的反應(yīng)器中，投入原料6-氨甲基-ll-二氫-二苯并[b,e]氮雜卓30克， DMF300毫升，5%鈀炭5克，通入氫氣，壓力4個(gè)MPa， 20。C條件下反應(yīng)6小 時(shí)，取反應(yīng)液液相檢測(cè)，當(dāng)原料小于1%時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲烷提取，水洗， 無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶劑得產(chǎn)物6-氨甲基-6， 11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜卓 27.3克(HPLC.99% ，收率91%)。(3) 環(huán)合反應(yīng)
在500ML的反應(yīng)器中，投入原料6-氨甲基-6， 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜 卓40克，二氯甲垸350毫升，溴化氰20克，30'C條件下反應(yīng)20小時(shí)，析出固 體，堿溶液中和游離，冷卻，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)物依匹斯汀37克(HPLC.99免以上，收率82%)。在500ML的反應(yīng)器中，投入依匹斯汀30克，乙醇250毫升，15毫升鹽酸， 冷卻，過(guò)濾得依匹斯汀鹽酸鹽31克(HPLC.99呢以上，收率91%)。本發(fā)明氨化反應(yīng)中使用的溶劑為C1-C6的醇或醚溶液，優(yōu)選溶劑為甲醇、 乙醇、乙二醇單甲醚。本發(fā)明還原反應(yīng)中所用的還原劑是金屬硼氫化物，優(yōu)選物質(zhì)為硼氫化鉀、 硼氫化鈉。
權(quán)利要求
1、一種依匹斯汀的化學(xué)合成方法，其特征在于包括以下步驟先由6-氯甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓()直接氨化反應(yīng)生成6-氨甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓()，然后6-氨甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓()直接還原反應(yīng)生成6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓()，最后6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓()經(jīng)過(guò)溴化氰環(huán)合生成依匹斯汀()。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的 氨化反應(yīng)中所用的氨為有機(jī)溶劑氨溶液或氨氣或液氨。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的 氨化反應(yīng)在Cl-C6的醇或醚溶液中進(jìn)行。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的 氨化反應(yīng)在一2(TC 8(TC的條件下反應(yīng)2-24小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的 還原反應(yīng)中使用金屬硼氫化物作為還原劑還原，還原反應(yīng)在0t: 6(TC的條件下 反應(yīng)4一36小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的還原反應(yīng)中使用鈀炭還原，通入氫氣，加入甲醇或無(wú)水乙醇或DMF溶液，壓力控 制在0-4MPa，在20。C 80。C的條件下反應(yīng)6-24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種依匹斯汀的新的化學(xué)合成方法。該依匹斯汀的化學(xué)合成方法，其特點(diǎn)在于包括以下步驟先由6-氯甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓直接氨化反應(yīng)生成6-氨甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓，然后6-氨甲基-11-二氫-二苯并[b，e]氮雜卓直接還原反應(yīng)生成6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓，最后6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓經(jīng)過(guò)溴化氰環(huán)合生成依匹斯汀。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)制備簡(jiǎn)單，反應(yīng)原料易得，副產(chǎn)物少。反應(yīng)收率明顯提高，三步總收率為69％，獲的依匹斯汀產(chǎn)品的純度高(HPLC.99.0％以上)，易實(shí)行工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101130544SQ20071007144
公開(kāi)日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2007年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月26日
發(fā)明者王彬峰, 譚忠宇 申請(qǐng)人:杭州龍生化工有限公司