本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種維帕他韋中間體的合成方法。

背景技術(shù)：

丙型肝炎病毒(hcv)是全球廣泛存在的肝炎病毒。據(jù)估計(jì)，全球約共有1.85億人感染了慢性丙肝病毒，目前全球每年新增病例約350萬(wàn)，每年死于丙肝的患者約達(dá)35萬(wàn)，而未來(lái)20年內(nèi)與hcv感染相關(guān)的死亡率將繼續(xù)增加，對(duì)患者的健康和生命造成了極大的危害，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。

所幸的是，由于多種創(chuàng)新型藥物的運(yùn)用，近幾年對(duì)丙肝的治療取得了突破性的進(jìn)展，最為突出的是2013年索非布韋的成功上市，改變了整個(gè)丙肝治療的基本法則。根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將丙肝病毒分為6個(gè)(1-6)主要基因型，各基因型又由若干亞型(a,b,c)組成，如1a，1b，2a，2b，3a，3b等。其中，基因型分布具有明顯的地域性，如中國(guó)北方以2a型為主，南方則以1b型為主，針對(duì)每種基因型，通常需要采取不同的雞尾酒療法進(jìn)行治療。2016年6月，美國(guó)fda批準(zhǔn)了由索非布韋和維帕他韋組合的復(fù)方藥物epclusa，這個(gè)藥物是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于全部基因1-6型hcv感染的復(fù)方藥物，其中的維帕他韋是一種泛基因型ns5a抑制劑。作為首個(gè)泛基因型丙肝雞尾酒療法，epclusa這個(gè)復(fù)方藥物將進(jìn)一步提供高的臨床治愈率，同時(shí)可以簡(jiǎn)化丙肝的治療。

其中，維帕他韋結(jié)構(gòu)復(fù)雜，含有多個(gè)手性中心，合成具有很大的挑戰(zhàn)性，需要使用幾個(gè)片斷對(duì)接合成。維帕他韋中間體a是合成維帕他韋的主要片段，即合成維帕他韋的先決條件，化合物a的結(jié)構(gòu)式如下：

然而，現(xiàn)有技術(shù)存在合成成本高、收率低、反應(yīng)條件苛刻等不同的問(wèn)題，不利于提高維帕他韋的市場(chǎng)發(fā)展，進(jìn)而不利于實(shí)現(xiàn)對(duì)丙肝的控制與治療。如專利wo2013/075029報(bào)道的方法，主要以化合物b和c為原料，進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物d；后以化合物d為原料依次通過(guò)環(huán)合反應(yīng)、suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、兩步溴代反應(yīng)、tempo氧化反應(yīng)得到化合物a。

上述方法存在諸多缺點(diǎn)：1)化合物e和化合物g兩步反應(yīng)涉及到貴金屬催化的環(huán)化反應(yīng)和suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，乙烯基三氟硼酸鉀市場(chǎng)單價(jià)高，因此，使得維帕他韋中間體a的合成成本高；2)最后一步tempo氧化反應(yīng)可控性偏差，得到維帕他韋中間體a純度較低(約92％)，而由于維帕他韋中間體a在常規(guī)溶劑溶解性差的情況，很難進(jìn)行進(jìn)一步純化，所以難以得到高品質(zhì)的產(chǎn)物。

又如專利us2015/0361073還報(bào)道了一種以2-溴-5-碘芐醇(化合物i)為原料的合成方法，但這一方法中，化合物n的鈀催化關(guān)環(huán)反應(yīng)收率低，從而制約了這一方法的工業(yè)化應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明實(shí)施例提供了一種維帕他韋中間體a的合成方法，用于以低成本、合成效率高、環(huán)境友好、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線合成維帕他韋中間體a。

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種制備維帕他韋中間體a的合成路線，如下所示：

基于上述合成路線，本發(fā)明提供了一種化合物i，結(jié)構(gòu)如下所示，由該化合物i制備維帕他韋中間體a：

化合物i，結(jié)構(gòu)如下所示：

由此，本發(fā)明提供了一種由化合物i合成維帕他韋中間體a的方法，可包括：

化合物i在堿的作用下進(jìn)行環(huán)合醚化反應(yīng)得到化合物2；

化合物2在溴化劑的作用下得到所述維帕他韋中間體a；

其中，作為優(yōu)選，所述環(huán)合醚化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40至100℃，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，其可以選擇40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度可以為60至70℃；

作為優(yōu)選，所述堿為無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)堿包括叔丁醇鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉中的至少一種；

作為優(yōu)選，所述環(huán)合醚化反應(yīng)的溶劑包括dmf和/或dmso。

本發(fā)明還提供了一種化合物i1，結(jié)構(gòu)如下所示，由該化合物i1制備化合物i：

由此，本發(fā)明還提供了一種由化合物i1合成化合物i的方法，可包括：

化合物i1在堿的作用下進(jìn)行水解反應(yīng)得到所述化合物i；

其中，作為優(yōu)選，所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0至50℃，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，其可以選擇0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度可以為20至25℃；

作為優(yōu)選，所述堿為無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋰一水合物、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種；

作為優(yōu)選，所述水解反應(yīng)的溶劑包括thf、meoh、etoh中的至少一種。

本發(fā)明還提供了一種化合物i2，結(jié)構(gòu)如下所示，由該化合物i2制備化合物i1：

由此，本發(fā)明還提供了一種由化合物i2合成化合物i1的方法，可包括：

化合物i2和化合物3在堿的作用下通過(guò)suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到所述化合物i1；

其中，x包括溴或碘。

其中，作為優(yōu)選，所述suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑包括pd(dppf)cl2.ch2cl2、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)4、pd2(dba)3/pph3中的至少一種；

作為優(yōu)選，所述suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60至120℃，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，其可以選擇60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃；

作為優(yōu)選，所述堿為無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)堿包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫中的至少一種；

作為優(yōu)選，所述suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑包括thf、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一種。

進(jìn)一步的，其中，作為優(yōu)選，所述催化劑的用量為所述化合物i2的用量的1％至10％mol，更優(yōu)選地，所述催化劑的用量為所述化合物i2的用量的3％mol。

本發(fā)明還提供了一種化合物i2的合成方法，可包括：

將化合物4轉(zhuǎn)換為化合物5；

在第一堿和催化劑的作用下，所述化合物5與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得到所述化合物i2；

其中，作為優(yōu)選，所述催化劑包括pd(dppf)cl2.ch2cl2、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)4中的至少一種；

作為優(yōu)選，所述第一堿為無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)堿包括乙酸鉀和/或乙酸鈉；

作為優(yōu)選，所述化合物5與所述聯(lián)硼酸頻哪醇酯的反應(yīng)溶劑包括1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一種；

作為優(yōu)選，所述化合物5與所述聯(lián)硼酸頻哪醇酯的反應(yīng)溫度為60至120℃，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，其可以選擇60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為80至90℃。

進(jìn)一步的，作為優(yōu)選，所述聯(lián)硼酸頻哪醇酯的用量為1至3eq，更優(yōu)選地，所述聯(lián)硼酸頻哪醇酯的用量為1.2至1.5eq。

進(jìn)一步的，作為優(yōu)選，所述將化合物4轉(zhuǎn)換為化合物5包括：

在第二堿的作用下，化合物4與乙酰氯反應(yīng)得到化合物5。

其中，作為優(yōu)選，所述第二堿為有機(jī)堿，更優(yōu)選地，所述有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、dbu、4,-二甲氨基吡啶中的至少一種；

作為優(yōu)選，所述化合物4與所述乙酰氯的反應(yīng)溫度為10至40℃，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，其可以選擇10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、或40℃；

作為優(yōu)選，所述化合物4與所述乙酰氯的反應(yīng)溶劑包括二氯甲烷、thf、2-methf、乙酸乙酯中的至少一種。

按照本發(fā)明提供的合成路線合成維帕他韋中間體a，收率可以達(dá)到70％以上。由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明通過(guò)選擇適宜的反應(yīng)物進(jìn)行維帕他韋中間體a的合成，反應(yīng)條件溫和、步驟簡(jiǎn)單、合成效率高、環(huán)境友好，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景與市場(chǎng)潛力。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開(kāi)了一種維帕他韋中間體a的合成方法，用于以低成本、環(huán)境友好、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線合成維帕他韋中間體a。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的制備方法已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的的化合物和制備方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

本實(shí)施例中，各個(gè)化合物的命名如下：

化合物4：2-溴-5-乙酰基芐醇；

化合物5：乙酸(2-溴-5-乙?；?芐酯

化合物i2：乙酸(2-片那醇硼酸酯-5-乙酰基)芐酯

化合物i1：6-(4-乙?；?2-(乙酰氧基甲基)芐基)-7-氟-3,4-二氫-1(2h)-萘酮

化合物i：6-(4-乙?；?2-(羥甲基)芐基)-7-氟-3,4-二氫-1(2h)-萘酮

化合物2：3-乙?；?10,11-二氫-5h-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9h)-酮

維帕他韋中間體a：9-溴-3-(2-溴乙?；?-10,11-二氫-5h-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9h)-酮。

其中，維帕他韋中間體a是本發(fā)明的最終合成產(chǎn)物，化合物4和化合物3為本發(fā)明的原料。

基于下述合成路線，下面結(jié)合實(shí)施例，以化合物4為原料進(jìn)一步闡述本發(fā)明中其它各個(gè)化合物的合成。

化合物5的合成

實(shí)施例1：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1l反應(yīng)瓶中加入40.0g化合物4、28.0g三乙胺和400.0ml二氯甲烷。降溫至0℃后，滴加15.0g乙酰氯。滴加完畢后，反應(yīng)液升至室溫，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。

tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢，向反應(yīng)瓶中加入200.0ml水，攪拌0.5小時(shí)后進(jìn)行分液，得到有機(jī)相。有機(jī)相用200ml飽和食鹽水洗滌一次，在50℃減壓濃縮至干，得到44.0g為淡黃色油狀物的化合物5，純度為95.2％，收率為92.9％。

mscalcdforc11h11bro3na(m+na)⁺:294.1,found:294.1。

實(shí)施例2：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1l反應(yīng)瓶中加入40.0g化合物4、28.0g三乙胺和400.0ml二氯甲烷。降溫至0℃后，滴加15.0g乙酰氯。滴加完畢后，反應(yīng)液升至40℃，攪拌反應(yīng)30分鐘。

tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢，向反應(yīng)瓶中加入200.0ml水，攪拌0.5小時(shí)后進(jìn)行分液，得到有機(jī)相。有機(jī)相用200ml飽和食鹽水洗滌一次，在50℃減壓濃縮至干，得到40.7g為淡黃色油狀物的化合物5，純度為91.4％，收率為86.0％。

mscalcdforc11h11bro3na(m+na)⁺:294.1,found:294.1。

化合物i2的合成

實(shí)施例3：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml反應(yīng)瓶中依次加入22.0g化合物5、29.0g聯(lián)硼酸頻哪醇酯、13.0g乙酸鉀、3.5gpd(dppf)cl2.ch2cl2和220.0ml1,4-二氧六環(huán)，氮?dú)庵脫Q三次，升溫至85℃反應(yīng)6小時(shí)。

中控反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)瓶中加入300.0ml水和500.0ml甲基叔丁基醚，攪拌萃取后取有機(jī)相，水相再用200.0ml甲基叔丁基醚萃取一次。而后，合并有機(jī)相，用200.0ml飽和食鹽水洗滌一次，55℃減壓濃縮至干。最后，經(jīng)柱層析純化(流動(dòng)相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),濃干得到24.1g為黃色油狀物的化合物i2，純度為94.6％，收率為93.0％。

1h-nmr(400mhz,cdcl3)(400mhz,)δ7.96–7.91(m),7.87(dd,j＝7.8,1.5hz),5.40(s),2.62(s),2.11(s),1.60(s),1.35(s)；

mscalcdforc17h24bo5(m+h)⁺:319.2,found:319.2。

實(shí)施例4：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml反應(yīng)瓶中依次加入22.0g化合物5、29.0g聯(lián)硼酸頻哪醇酯、13.0g乙酸鉀、3.5gpd(dppf)cl2.ch2cl2和220.0ml1,4-二氧六環(huán)，氮?dú)庵脫Q三次，升溫至60℃反應(yīng)16小時(shí)。

中控反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)瓶中加入300.0ml水和500.0ml甲基叔丁基醚，攪拌萃取后取有機(jī)相，水相再用200.0ml甲基叔丁基醚萃取一次。而后，合并有機(jī)相，用200.0ml飽和食鹽水洗滌一次，55℃減壓濃縮至干。最后，經(jīng)柱層析純化(流動(dòng)相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),濃干得到23.0g為黃色油狀物的化合物i2，純度為93.4％，收率為93.0％。

1h-nmr(400mhz,cdcl3)(400mhz,)δ7.96–7.91(m),7.87(dd,j＝7.8,1.5hz),5.40(s),2.62(s),2.11(s),1.60(s),1.35(s)；

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實(shí)施例5：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml反應(yīng)瓶中依次加入22.0g化合物5、29.0g聯(lián)硼酸頻哪醇酯、13.0g乙酸鉀、3.5gpd(dppf)cl2.ch2cl2和220.0ml1,4-二氧六環(huán)，氮?dú)庵脫Q三次，升溫至120℃反應(yīng)2小時(shí)。

中控反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)瓶中加入300.0ml水和500.0ml甲基叔丁基醚，攪拌萃取后取有機(jī)相，水相再用200.0ml甲基叔丁基醚萃取一次。而后，合并有機(jī)相，用200.0ml飽和食鹽水洗滌一次，55℃減壓濃縮至干。最后，經(jīng)柱層析純化(流動(dòng)相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),濃干得到20.7g為黃色油狀物的化合物i2，純度為89.7％，收率為80.0％。

1h-nmr(400mhz,cdcl3)(400mhz,)δ7.96–7.91(m),7.87(dd,j＝7.8,1.5hz),5.40(s),2.62(s),2.11(s),1.60(s),1.35(s)；

mscalcdforc17h24bo5(m+h)⁺:319.2,found:319.2。

化合物i1的合成

實(shí)施例6：

向500ml反應(yīng)瓶中加入12.0g化合物i2、19.0g化合物3(x＝br)、21.0g碳酸鉀、125.0mlthf、125.0ml水和0.4gpd(dppf)cl2.ch2cl2，置換氮?dú)?次，升溫至90℃，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。

tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢，降溫至30℃，加入200.0ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘后靜置分液，取有機(jī)相，水相再用200.0ml乙酸乙酯萃取一次。而后，合并有機(jī)相，用100.0ml飽和食鹽水洗滌一次，50℃減壓濃縮至干。最后，經(jīng)柱層析純化(流動(dòng)相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),濃干得到14.8g為白色固體的化合物i1，純度為96.8％，收率為85.0％。

1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(s),7.98(d,j＝7.9hz),7.79(d,j＝9.8hz),7.38(d,j＝7.9hz),7.19(d,j＝6.7hz),5.03(s),2.98(t,j＝5.8hz),2.73–2.67(m),2.67–2.60(m),2.19(dt,j＝12.4,6.3hz),2.03(s)；

mscalcdforc21h19fnao4(m+na)⁺:377.2,found:377.2。

實(shí)施例7：

向500ml反應(yīng)瓶中加入12.0g化合物i2、19.0g化合物3(x＝br)、21.0g碳酸鉀、125.0mlthf、125.0ml水和0.4gpd(dppf)cl2.ch2cl2，置換氮?dú)?次，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)18小時(shí)。

tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢，降溫至30℃，加入200.0ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘后靜置分液，取有機(jī)相，水相再用200.0ml乙酸乙酯萃取一次。而后，合并有機(jī)相，用100.0ml飽和食鹽水洗滌一次，50℃減壓濃縮至干。最后，經(jīng)柱層析純化(流動(dòng)相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),濃干得到14.4g為白色固體的化合物i1，純度為95.3％，收率為82.7％。

1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(s),7.98(d,j＝7.9hz),7.79(d,j＝9.8hz),7.38(d,j＝7.9hz),7.19(d,j＝6.7hz),5.03(s),2.98(t,j＝5.8hz),2.73–2.67(m),2.67–2.60(m),2.19(dt,j＝12.4,6.3hz),2.03(s)；

mscalcdforc21h19fnao4(m+na)⁺:377.2,found:377.2。

實(shí)施例8：

向500ml反應(yīng)瓶中加入12.0g化合物i2、19.0g化合物3(x＝br)、21.0g碳酸鉀、125.0mlthf、125.0ml水和0.4gpd(dppf)cl2.ch2cl2，置換氮?dú)?次，升溫至120℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。

tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢，降溫至30℃，加入200.0ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘后靜置分液，取有機(jī)相，水相再用200.0ml乙酸乙酯萃取一次。而后，合并有機(jī)相，用100.0ml飽和食鹽水洗滌一次，50℃減壓濃縮至干。最后，經(jīng)柱層析純化(流動(dòng)相：石油醚:乙酸乙酯＝5:1),濃干得到13.5g為白色固體的化合物i1，純度為90.7％，收率為78.0％。

1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(s),7.98(d,j＝7.9hz),7.79(d,j＝9.8hz),7.38(d,j＝7.9hz),7.19(d,j＝6.7hz),5.03(s),2.98(t,j＝5.8hz),2.73–2.67(m),2.67–2.60(m),2.19(dt,j＝12.4,6.3hz),2.03(s)；

mscalcdforc21h19fnao4(m+na)⁺:377.2,found:377.2。

化合物i的合成

實(shí)施例9：

向100ml反應(yīng)瓶中加入10.0g化合物i1、1.8g氫氧化鋰一水合物、80.0mlthf和50.0ml水，于25℃攪拌反應(yīng)過(guò)夜。

tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢。加入100.0ml水和200.0ml二氯甲烷，攪拌10分鐘后靜置分液，取有機(jī)相，水相再用200.0ml二氯甲烷萃取一次。而后，合并有機(jī)相，50℃減壓濃縮至干，濃干得到8.8g為黃色油狀物的化合物i，純度為96.8％，收率為99.0％。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),7.96(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.79(d,j＝9.9hz,1h),7.41–7.32(m,1h),7.21(d,j＝6.7hz,1h),4.62(s,2h),2.98(t,j＝5.8hz,2h),2.71(d,j＝6.2hz,1h),2.68(d,j＝4.4hz,3h),2.19(dt,j＝12.6,6.4hz,2h),1.80(s,1h),1.58(s,1h),1.25(d,j＝5.1hz,1h)；

mscalcdforc19h18fo3(m+h)⁺:313.2,found:313.2。

實(shí)施例10：

向100ml反應(yīng)瓶中加入10.0g化合物i1、1.8g氫氧化鋰一水合物、80.0mlthf和50.0ml水，于0℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)。

tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢。加入100.0ml水和200.0ml二氯甲烷，攪拌10分鐘后靜置分液，取有機(jī)相，水相再用200.0ml二氯甲烷萃取一次。而后，合并有機(jī)相，50℃減壓濃縮至干，濃干得到8.6g為黃色油狀物的化合物i，純度為97.2％，收率為96.7％。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),7.96(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.79(d,j＝9.9hz,1h),7.41–7.32(m,1h),7.21(d,j＝6.7hz,1h),4.62(s,2h),2.98(t,j＝5.8hz,2h),2.71(d,j＝6.2hz,1h),2.68(d,j＝4.4hz,3h),2.19(dt,j＝12.6,6.4hz,2h),1.80(s,1h),1.58(s,1h),1.25(d,j＝5.1hz,1h)；

mscalcdforc19h18fo3(m+h)⁺:313.2,found:313.2。

實(shí)施例11：

向100ml反應(yīng)瓶中加入10.0g化合物i1、1.8g氫氧化鋰一水合物、80.0mlthf和50.0ml水，于50℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。

tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢。加入100.0ml水和200.0ml二氯甲烷，攪拌10分鐘后靜置分液，取有機(jī)相，水相再用200.0ml二氯甲烷萃取一次。而后，合并有機(jī)相，50℃減壓濃縮至干，濃干得到8.0g為黃色油狀物的化合物i，純度為92.8％，收率為90.0％。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),7.96(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.79(d,j＝9.9hz,1h),7.41–7.32(m,1h),7.21(d,j＝6.7hz,1h),4.62(s,2h),2.98(t,j＝5.8hz,2h),2.71(d,j＝6.2hz,1h),2.68(d,j＝4.4hz,3h),2.19(dt,j＝12.6,6.4hz,2h),1.80(s,1h),1.58(s,1h),1.25(d,j＝5.1hz,1h)；

mscalcdforc19h18fo3(m+h)⁺:313.2,found:313.2。

化合物2的合成

實(shí)施例12：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml反應(yīng)瓶中加入8.8g化合物i、100.0mln,n-二甲基甲酰胺和5.0g叔丁醇鉀，升溫至60℃反應(yīng)0.5小時(shí)。

hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，降溫至0℃，向反應(yīng)液中滴加200.0ml水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次200.0ml。合并有機(jī)相，用200.0ml飽和食鹽水洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮干得到7.3g化合物2，純度為96.2％，收率為89％。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(dd,j＝8.1,1.3hz),7.81(d,j＝8.2hz),7.77(s),7.64(s),5.16(s),2.98(t,j＝6.0hz),2.71–2.64(m),2.63(s),2.22–2.09(m)；

mscalcdforc19h17o3(m+h)⁺:292.2,found:292.2。

實(shí)施例13：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml反應(yīng)瓶中加入8.8g化合物i、100.0mln,n-二甲基甲酰胺和5.0g叔丁醇鉀，在40℃反應(yīng)8小時(shí)。

hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，降溫至0℃，向反應(yīng)液中滴加200.0ml水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次200.0ml。合并有機(jī)相，用200.0ml飽和食鹽水洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮干得到6.64g化合物2，純度為94.4％，收率為81％。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(dd,j＝8.1,1.3hz),7.81(d,j＝8.2hz),7.77(s),7.64(s),5.16(s),2.98(t,j＝6.0hz),2.71–2.64(m),2.63(s),2.22–2.09(m)；

mscalcdforc19h17o3(m+h)⁺:292.2,found:292.2。

實(shí)施例14：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml反應(yīng)瓶中加入8.8g化合物i、100.0mln,n-二甲基甲酰胺和5.0g叔丁醇鉀，升溫至100℃反應(yīng)0.5小時(shí)。

hplc監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，降溫至0℃，向反應(yīng)液中滴加200.0ml水，用乙酸乙酯萃取兩次，每次200.0ml。合并有機(jī)相，用200.0ml飽和食鹽水洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮干得到6.4g化合物2，純度為88.2％，收率為78％。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(dd,j＝8.1,1.3hz),7.81(d,j＝8.2hz),7.77(s),7.64(s),5.16(s),2.98(t,j＝6.0hz),2.71–2.64(m),2.63(s),2.22–2.09(m)；

mscalcdforc19h17o3(m+h)⁺:292.2,found:292.2。

維帕他韋中間體a的合成

實(shí)施例15：

向100ml反應(yīng)瓶中依次加入5.0g化合物90.0ml二氯甲烷和10.0ml甲醇，降溫至5-10℃，緩慢加入12.3g三溴吡啶鎓，控溫10℃。加畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。

中控反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，濕品用30.0g5％亞硫酸鈉水溶液打漿0.5小時(shí)。過(guò)濾，濕品在50℃下烘干，得到6.1g維帕他韋中間體a干品，純度為98.2％，收率為79.2％。

hrms(esi⁺ms/ms)calcdforc19h15br2o3m/z(m+h):448.9388and450.9367.found:448.9396and450.9380；

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.45-2.60(m,2h),2.92-3.00(m,1h),3.37-3.29(m,1h),4.45(s,2h),4.76(dd,j＝4.1,4.1hz,1h),5.20(s,2h),7.67(s,1h),7.71(s,1h),7.82(s,1h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),8.03-8.01(m,1h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ25.5,30.4,31.8,50.0,68.0,117.2,123.5,124.2,125.6,127.2,129.5,131.8,133.0,133.8,134.0,136.6,154.2,189.6,190.4。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。