本發(fā)明涉及一種2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)中類胡蘿卜素中間體的合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛(以下簡稱“藏紅花酸二醛”)，cas號為502-70-5，其結(jié)構(gòu)式如下：它是合成類胡蘿卜素的重要中間體，在β-胡蘿卜素、蝦青素、番茄紅素、β-阿樸-8′-胡蘿卜素醛等合成中有重要應(yīng)用。類胡蘿卜素被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化妝品和飼料等行業(yè)，其需求量日益增加，對其中間體藏紅花酸二醛的合成研究就顯得尤為有價值。目前，藏紅花酸二醛的合成方法主要有烯醇醚縮合法，砜化物串聯(lián)法，witting反應(yīng)法。文獻(xiàn)synthesenindercarotinoid-reihe.6.mitteilung.synthesevoncrocetindialdehydundlycopin，o.isler，etal.，helv.chim.acta.，39(2)：463-473，1956.和歐洲專利ep0816334a1描述了烯醇醚縮合法制備藏紅花酸二醛的方法，其合成路線如下：該方法的原料烴基烯基醚化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易與水或空氣中的水氣反應(yīng)而損耗，除此之外，需要先將常見的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛制備成雙縮醛化合物才能與之縮合。如果雙縮醛化合物與乙烯基乙醚和丙烯基乙醚依次縮合(文獻(xiàn)helv.chim.acta.，39(2)：463-473，1956)，反應(yīng)步驟較多，反應(yīng)總收率較?。蝗绻p縮醛化合物只與1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯縮合(歐洲專利ep0816334a1)，可以節(jié)省步驟，提升反應(yīng)總收率，但是1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯并不容易獲得，經(jīng)濟(jì)成本過高。由于反應(yīng)本身的特性，以上兩條路線伴隨的副反應(yīng)都比較多，例如該縮合反應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物仍然是雙縮醛結(jié)構(gòu)，其可以與烴基烯基醚繼續(xù)縮合形成調(diào)聚物，從而使反應(yīng)的收率不穩(wěn)定，甚至遠(yuǎn)低于預(yù)期。另外，該方法的后處理比較繁瑣，需要經(jīng)水解和消除兩步反應(yīng)，會產(chǎn)生相當(dāng)數(shù)量的醇，增大反應(yīng)后續(xù)的處理費(fèi)用。文獻(xiàn)sulfone-mediatedsynthesesofcrocetinderivatives：regioselectivityofhighlyfunctionalizedbuildingblocks，eun-taekoh，etal.，j.org.chem.，79(10)：4712-4717，2014.描述了砜化物串聯(lián)法制備藏紅花酸二醛的方法，其合成路線如下：該方法所需的二氯烯丙基硫醚和砜化合物制備過程比較復(fù)雜，它們之間進(jìn)行的選擇性氧化反應(yīng)所需催化劑要求比較高；由于反應(yīng)本身的特性，下一步remberg-成烯反應(yīng)的順反異構(gòu)體選擇性不太理想，收率也不高，這很大程度上影響了該方法的競爭力。除此之外，由于該方法在脫砜步驟中需要用到強(qiáng)堿，雙鍵的立體選擇性容易因此而改變，雙鍵的位置在水解脫保護(hù)之前也容易遷移，進(jìn)而影響到產(chǎn)物的最終結(jié)構(gòu)。文獻(xiàn)ashortandefficientsynthesisofcrocetin-dimethylesterandcrocetindial，danielfrederico，etal.，j.org.chem.，68(23)：9126-9128，2003.和美國專利us7378558描述了witting反應(yīng)法制備藏紅花酸二醛的方法，其合成路線如下：該方法以witting反應(yīng)為特征，制備藏紅花酸二酯的反應(yīng)收率中等，具有一定的工業(yè)參考價值，但是該步驟伴隨著副產(chǎn)物三苯基氧膦，其屬于有害固體廢棄物，需要分離回收，處理成本相對較高。另外，在將藏紅花酸二酯轉(zhuǎn)化成藏紅花酸二醛的過程中，需要用到還原劑lialh4，該還原劑成本較高，安全性也不好。以上兩大問題，制約了該工藝進(jìn)一步發(fā)展。針對這一路線存在的問題，文獻(xiàn)studiesonthesynthesisofcrocetindialdehyde，aiguizhang，etal.，chemicalresearchandapplication，28(8)：1155-1159，2016.采用horner-wadsworth-emmons反應(yīng)對此進(jìn)行了改進(jìn)，其合成路線如下：采用horner-wadsworth-emmons反應(yīng)是該方法非常重要的技術(shù)進(jìn)步，該反應(yīng)副產(chǎn)物磷酸二酯鈉(鉀或鋰)鹽可溶于水，易于分離，毒害性較小，反應(yīng)可以獲得中等收率，所得的反式烯烴比例較高。該方法的后處理也比較簡單，只需在酸性條件下水解即可。然而該方法仍然存在著很大的改進(jìn)空間，例如：該方法所用的反應(yīng)原料4-氯-2-甲基-2-丁烯-1-醛不是常見的化工產(chǎn)品，國內(nèi)尚無專門生產(chǎn)廠家，因而需要改進(jìn)其原料的易得性；再者，該方法需要經(jīng)過羰基保護(hù)、michaelis-arbuzov和horner-wadsworth-emmons三種差別較大的反應(yīng)，每一步中間體都需要經(jīng)過純化分離，操作步驟過于繁瑣，中間體損失較大，使總收率降低，成本增高；另外，該方法在horner-wadsworth-emmons反應(yīng)過程中使用的氫化鈉具有較高的危險性，由于膦酸酯比較容易活化，可以考慮用不太強(qiáng)的堿如醇鈉等來作堿性縮合劑，從而避免大規(guī)模使用強(qiáng)堿所帶來的易燃、易爆等高危險性和高成本?？傮w而言，如何改進(jìn)該方法的原料易得性，簡化操作步驟，減少中間體的損失，優(yōu)化或重新設(shè)計(jì)出更好的工藝流程是目前急需解決的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是針對上述路線中存在的問題，提供一種以兩步horner-wadsworth-emmons反應(yīng)為主要特征的藏紅花酸二醛制備方法，該兩步反應(yīng)可在一鍋內(nèi)連續(xù)進(jìn)行，有助于解決現(xiàn)有技術(shù)中原料不易得、操作繁瑣、收率不高等問題。本發(fā)明藏紅花酸二醛的制備方法包括如下步驟：(1)以1，2-二鹵代乙烷(i，其中x為鹵基)為原料，在催化劑作用下與亞磷酸三乙酯經(jīng)michaelis-arbuzov反應(yīng)得到亞乙基二膦酸四乙酯(ii)；(2)然后該膦酸四乙酯在堿性條件下與丙酮醛縮二甲醇經(jīng)horner-wadsworth-emmons反應(yīng)得到3-甲基-4，4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯(iii)；(3)接著所述膦酸二乙酯不經(jīng)分離直接與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛“一鍋法”反應(yīng)得到2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛縮四甲醇(iv)；(4)最后該縮醛化合物在酸性條件下水解得到目標(biāo)化合物2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛(v)。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：所述的1，2-二鹵代乙烷為1，2-二溴乙烷或1，2-二碘乙烷。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：所述的亞乙基二膦酸四乙酯的合成反應(yīng)在140℃-160℃溫度下進(jìn)行。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：亞磷酸三乙酯的用量為1，2-二鹵代乙烷所用量的3-4倍摩爾當(dāng)量。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：所用的催化劑為nii2、nai或(ch3)4ni。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：“一鍋法”反應(yīng)過程中第一次和第二次horner-wadsworth-emmons反應(yīng)均在20℃-30℃溫度下和堿的存在下進(jìn)行。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：所用的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，堿的用量為亞乙基二膦酸四乙酯所用量的2-3倍摩爾當(dāng)量。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：丙酮醛縮二甲醇和亞乙基二膦酸四乙酯的摩爾比為1∶1.1～1.5，2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛和丙酮醛縮二甲醇的摩爾比為1∶2.5～3.5。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀之一或組合，所用的無機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀之一或組合。上述藏紅花酸二醛的制備方法，其特征在于：水解脫保護(hù)所用的酸為稀鹽酸或稀硫酸。本發(fā)明具有以下技術(shù)特點(diǎn)和有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)(對比例步驟a)相比，本發(fā)明通過使用催化劑，高收率的制備得到亞乙基二膦酸四乙酯(實(shí)施例1步驟a)，以此化合物和丙酮醛縮二甲醇為原料制備3-甲基-4，4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯，可以解決現(xiàn)有技術(shù)中原料不易得的問題。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明最大化發(fā)揮horner-wadsworth-emmons反應(yīng)在多烯鏈狀化合物制備過程中的優(yōu)點(diǎn)，亞乙基二膦酸四乙酯、丙酮醛縮二甲醇和2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛在一鍋內(nèi)依次縮合，最終水解得到藏紅花酸二醛，該部分操作可以實(shí)現(xiàn)“一鍋法”，減少了溶劑的使用和分離，工藝路線更加簡捷連貫，可以有效提升收率。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明操作簡單，條件溫和，工藝路線的可監(jiān)控性強(qiáng)，可以盡可能避免副反應(yīng)的發(fā)生，通過對工藝流程主要環(huán)節(jié)的良好監(jiān)控，最終收率良好。綜上所述，本發(fā)明的“一鍋法”工藝路線原料易得，簡捷連貫，操作簡單，條件溫和，收率良好，三廢較少，適于工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，其中：圖1是本發(fā)明的技術(shù)路線圖；圖2是實(shí)施例1步驟b(“一鍋法”)制備的3-甲基-4，4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯氣相譜圖；圖3是對比例步驟b(“間歇法”)制備的3-甲基-4，4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯氣相譜圖。根據(jù)標(biāo)樣比較法，圖2和圖3各個峰對應(yīng)的化合物名稱如下：圖2保留時間/min圖3保留時間/min化合物名稱2.402.41甲苯3.133.13丙酮醛縮二甲醇8.618.763-甲基-4，4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯10.2310.22亞乙基二磷酸四乙酯由圖2和圖3可以看出，除去溶劑峰背景，“一鍋法”和“間歇法”制備的3-甲基-4，4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯純度差別不大(“一鍋法”產(chǎn)品純度為90％，“間歇法”產(chǎn)品純度為95％)，都能滿足下一步反應(yīng)的要求。結(jié)合實(shí)施例1和對比例的實(shí)際效果，說明：相比于“間歇法”間斷性操作的缺點(diǎn)，“一鍋法”工藝路線更加簡捷連貫，無需分離提純，操作更加高效，有助于節(jié)省溶劑和提高收率，為此，本發(fā)明根據(jù)圖1的技術(shù)路線，同時采用“一鍋法”可以取得更多有益效果。本發(fā)明的具體細(xì)節(jié)在下面具體實(shí)施方式中進(jìn)行詳述。具體實(shí)施方式實(shí)施例和對比例中，氣相檢測利用島津氣相色譜儀進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)控和純度檢測，儀器型號為gc-2014c；液相檢測利用島津液相色譜儀進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)控，儀器型號為lc-20at，色譜柱為inertsustainc18(250mm×4.6mm×5μm)，流動相為甲醇∶水＝3∶2(v/v)，檢測波長為300nm。實(shí)施例1a.亞乙基二磷酸四乙酯的制備向干燥的500ml三口燒瓶中加入18.8g(0.1mol)二溴乙烷和49.8g(0.3mol)亞磷酸三乙酯，0.5g四丁基碘化銨，加熱于150-160℃回流反應(yīng)4-5h，氣相跟蹤反應(yīng)進(jìn)行。之后降溫到100℃，水泵減壓蒸出未反應(yīng)的原料；殘留物為粗品，用油泵減壓精餾得產(chǎn)品26.3g(約120-125℃/1mmhg)，氣相分析表明產(chǎn)物含量為97％，收率86％。b.2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛的“一鍋法”制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的500ml三口燒瓶中依次加入150ml甲苯，16.8g(0.15mol)叔丁醇鉀固體，攪拌均勻，滴加由36.3g(0.12mol)亞乙基二磷酸四乙酯、11.8g(0.1mol)丙酮醛縮二甲醇和100ml甲苯配制而成的混合溶液，約0.5h滴加完畢，此后室溫反應(yīng)。氣相檢測丙酮醛縮二甲醇轉(zhuǎn)化完畢后(具體氣相譜圖參見附圖2)，再加入16.8g(0.15mol)叔丁醇鉀固體，攪拌均勻后，滴加6.6g(0.04mol)2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛和50ml四氫呋喃的混合溶液，約1h滴加完畢，滴加完畢后于室溫反應(yīng)，液相檢測反應(yīng)完畢后，加入100ml1m稀硫酸水溶液60℃攪拌3h左右，取暗紅色反應(yīng)液層，用50ml10％氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸餾(5mmhg，60-80℃)回收溶劑得到粗產(chǎn)品，硅膠柱層析分離得到藏紅花酸二醛6.6g，收率56.0％。實(shí)施例2a.亞乙基二磷酸四乙酯的制備向干燥的500ml三口燒瓶中加入18.8g(0.1mol)二溴乙烷和49.8g(0.3mol)亞磷酸三乙酯，0.5g碘化鎳，加熱于150-160℃回流反應(yīng)4-5h，氣相跟蹤反應(yīng)進(jìn)行。之后降溫到100℃，水泵減壓蒸出未反應(yīng)的原料；殘留物為粗品，用油泵減壓精餾得產(chǎn)品23.0g(約120-125℃/1mmhg)，氣相分析表明產(chǎn)物含量為96％，收率76％。b.2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛的“一鍋法”制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的500ml三口燒瓶中依次加入150ml甲苯，10.2g(0.15mol)乙醇鈉固體，攪拌均勻，滴加由36.3g(0.12mol)亞乙基二磷酸四乙酯、11.8g(0.1mol)丙酮醛縮二甲醇和100ml甲苯配制而成的混合溶液，約0.5h滴加完畢，此后室溫反應(yīng)。氣相檢測丙酮醛縮二甲醇轉(zhuǎn)化完畢后，再加入16.8g(0.15mol)乙醇鈉固體，攪拌均勻后，滴加6.6g(0.04mol)2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛和50ml四氫呋喃的混合溶液，約0.5h滴加完畢，滴加完畢后于室溫反應(yīng)，液相檢測反應(yīng)完畢后，加入100ml1m稀硫酸水溶液60℃攪拌3h左右，取暗紅色反應(yīng)液層，用50ml10％氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸餾(5mmhg，60-80℃)回收溶劑得到粗產(chǎn)品，硅膠柱層析分離得到藏紅花酸二醛5.9g，收率50.0％。實(shí)施例3a.亞乙基二磷酸四乙酯的制備向干燥的500ml三口燒瓶中加入18.8g(0.1mol)二溴乙烷和49.8g(0.3mol)亞磷酸三乙酯，0.5g碘化鈉，加熱于150-160℃回流反應(yīng)4-5h，氣相跟蹤反應(yīng)進(jìn)行。之后降溫到100℃，水泵減壓蒸出未反應(yīng)的原料；殘留物為粗品，用油泵減壓精餾得產(chǎn)品21.7g(約120-125℃/1mmhg)，氣相分析表明產(chǎn)物含量為96％，收率72％。b.2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛的“一鍋法”制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的500ml三口燒瓶中依次加入150ml甲苯，8.1g(0.15mol)甲醇鈉固體，攪拌均勻，滴加由36.3g(0.12mol)亞乙基二磷酸四乙酯、11.8g(0.1mol)丙酮醛縮二甲醇和100ml甲苯配制而成的混合溶液，約0.5h滴加完畢，此后室溫反應(yīng)。氣相檢測丙酮醛縮二甲醇轉(zhuǎn)化完畢后，再加入16.8g(0.15mol)甲醇鈉固體，攪拌均勻后，滴加6.6g(0.04mol)2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛和50ml四氫呋喃的混合溶液，約0.5h滴加完畢，滴加完畢后于室溫反應(yīng)，液相檢測反應(yīng)完畢后，加入100ml1m稀硫酸水溶液60℃攪拌3h左右，取暗紅色反應(yīng)液層，用50ml10％氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸餾(5mmhg，60-80℃)回收溶劑得到粗產(chǎn)品，硅膠柱層析分離得到藏紅花酸二醛5.1g，收率43.0％。對比例a.亞乙基二磷酸四乙酯的制備(參考cn101544668a的實(shí)施例1)其他投料配比和反應(yīng)過程同實(shí)施例步驟a，只是反應(yīng)不加入催化劑，最后得產(chǎn)品20.2g(氣相含量為97％)，收率67％。b.2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛的“間歇法”制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的500ml三口燒瓶中依次加入150ml甲苯，16.8g(0.15mol)叔丁醇鉀固體，攪拌均勻，滴加由36.3g(0.12mol)亞乙基二磷酸四乙酯、11.8g(0.1mol)丙酮醛縮二甲醇和100ml甲苯配制而成的混合溶液，約0.5h滴加完畢，此后室溫反應(yīng)。氣相檢測丙酮醛縮二甲醇轉(zhuǎn)化完畢后，加入100ml氯化銨的飽和溶液淬滅，取有機(jī)層回收溶劑，用50ml10％氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，水泵120℃減壓蒸餾得到3-甲基-4，4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯19.8g，收率74％，其具體氣相譜圖參見附圖3。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將精制后的3-甲基-4，4-二甲氧基-2-丁烯-1-膦酸二乙酯重新溶解于150ml甲苯，再加入16.8g(0.15mol)叔丁醇鉀固體，攪拌均勻后，滴加5.4g(0.033mol)2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛和50ml四氫呋喃的混合溶液，約0.5h滴加完畢，滴加完畢后于室溫反應(yīng)，液相檢測反應(yīng)完畢后，加入100ml1m稀硫酸水溶液60℃攪拌3h左右，取暗紅色反應(yīng)液層，用50ml10％氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸餾(5mmhg，60-80℃)回收溶劑得到粗產(chǎn)品，硅膠柱層析分離得到藏紅花酸二醛6.0g，收率61％。需要聲明的是，上述
發(fā)明內(nèi)容及具體實(shí)施方式意在證明本發(fā)明所提供技術(shù)方案的實(shí)際應(yīng)用，不應(yīng)解釋為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的精神和原理內(nèi)，所作的簡單修改、等同替換或修飾改進(jìn)均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁12