本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成研發(fā)領(lǐng)域，具體涉及2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法。

背景技術(shù)：

吡啶類化合物是目前雜環(huán)化合物中開(kāi)發(fā)應(yīng)用范圍最廣的品種之一，作為一種重要的精細(xì)化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、鹵代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羥基吡啶、芐基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氫吡啶等，其中農(nóng)藥占吡啶系列產(chǎn)品消費(fèi)總量50％左右，飼料添加劑約為30％，醫(yī)藥及其他領(lǐng)域占20％。吡啶類化合物是有機(jī)合成工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、橡膠工業(yè)和農(nóng)業(yè)化學(xué)制品工業(yè)的重要原料，產(chǎn)量較大的主要包括：吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、甲基乙基吡啶和氨基甲基吡啶等。

其中，2-氨基-5-甲基吡啶是合成染料、藥物和農(nóng)藥的中藥中間體，尤其是近年來(lái)，逐漸成為開(kāi)發(fā)合成新型高效廣譜低毒煙堿類殺蟲劑吡蟲啉、乙蟲脒、ti-304和噠嗪酮類昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑噠幼酮、nc-184等農(nóng)藥的重要中間體之一。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

(一)解決的技術(shù)問(wèn)題

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，具有產(chǎn)品收率高、純度高，生產(chǎn)成本低和綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。

(二)技術(shù)方案

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步驟：

(1)向反應(yīng)釜中加入吡啶，降溫至0℃以下，加入六甲基二硅基胺基鋰，攪拌反應(yīng)20-40min后，逐滴滴加碘甲烷，滴加完畢后以10℃/h的速度逐漸升溫至30℃，保溫反應(yīng)4-7h，冷卻降溫后，向反應(yīng)液中滴加飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，分液，水相用乙酸乙酯洗三次后，將乙酸乙酯相與有機(jī)相合并，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水溶液和飽和食鹽水洗滌后，有機(jī)相濃縮，經(jīng)柱層析提純即可得到5-甲基吡啶；

(2)將上述5-甲基吡啶、冰醋酸和雙氧水加入反應(yīng)釜中，升溫至70-85℃，攪拌反應(yīng)3h，補(bǔ)加雙氧水，再攪拌反應(yīng)3h后，向反應(yīng)液中加水，減壓濃縮至無(wú)液體蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；

(3)將五氧化二氮溶于二氯甲烷中，升溫至40℃，攪拌下緩慢滴加上述n-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，攪拌反應(yīng)4h后，將反應(yīng)液倒入盛有冰塊的水中，用碳酸鈉調(diào)節(jié)體系ph至8-9，再加入無(wú)水乙醇，反應(yīng)液中析出大量白色固體，過(guò)濾除去白色固體，再向?yàn)V液中加入乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?-8h后濾液析出大量固體，過(guò)濾，將固體減壓低溫干燥后，用乙醇水溶液重結(jié)晶，即可得到2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶；

(4)將上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入鋅粉和甲酸，在70-80℃回流反應(yīng)1-4h后，過(guò)濾，濾液濃縮，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，將所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶于無(wú)水乙醇中，再將二水合氯化銅溶于無(wú)水乙醇中，然后將這兩種溶液混合，加熱回流15min，冷卻至室溫，過(guò)濾，得到淡紫色晶體，將得到的淡紫色晶體加熱水解，再過(guò)濾，干燥，即可得到提純后的2-氨基-5-甲基吡啶。

優(yōu)選地，所述步驟(1)中反應(yīng)液淬滅溫度應(yīng)控制在0-5℃。

優(yōu)選地，所述步驟(2)中雙氧水濃度為25-35％。

優(yōu)選地，所述步驟(3)中減壓低溫干燥時(shí)的壓力為0.1mpa，溫度為25℃。

優(yōu)選地，所述步驟(3)乙醇水溶液中乙醇和水的體積比為9:1。

優(yōu)選地，所述步驟(4)中加熱水解的溫度為90-100℃。

(三)有益效果

本發(fā)明提供了一種2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)原料價(jià)格低廉，合成路線設(shè)計(jì)合理，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)中副反應(yīng)少，最終產(chǎn)品收率高、純度高。

(2)傳統(tǒng)的氨基吡啶的制備方法是采用吡啶與濃硫酸和發(fā)煙硝酸混合液硝化制得硝基吡啶，再在酸存在下用金屬fe還原，該方法危險(xiǎn)性大，反應(yīng)選擇性差，且存在氧化、水解、羥基化等多種副反應(yīng)，還會(huì)產(chǎn)生大量含酸廢水和酸氣，對(duì)設(shè)備腐蝕性強(qiáng)，環(huán)境污染大，本發(fā)明上氨基的步驟，工藝條件溫和，操作簡(jiǎn)單，安全性高，環(huán)境污染小，反應(yīng)速率高。

(3)利用吡啶類化合物與氯化銅絡(luò)合進(jìn)行最終產(chǎn)品的提純，提純過(guò)程中產(chǎn)生的廢物少，用到有機(jī)溶劑少，不需要多次提純，成本較低，所得到的最終產(chǎn)品純度高。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明的反應(yīng)流程示意圖。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1：

2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步驟：

(1)向反應(yīng)釜中加入吡啶，降溫至0℃以下，加入六甲基二硅基胺基鋰，攪拌反應(yīng)30min后，逐滴滴加碘甲烷，滴加完畢后以10℃/h的速度逐漸升溫至30℃，保溫反應(yīng)5h，冷卻降溫后，向反應(yīng)液中滴加飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，控制淬滅溫度為0-5℃，分液，水相用乙酸乙酯洗三次后，將乙酸乙酯相與有機(jī)相合并，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水溶液和飽和食鹽水洗滌后，有機(jī)相濃縮，經(jīng)柱層析提純即可得到5-甲基吡啶；

(2)將上述5-甲基吡啶、冰醋酸和濃度為30％的雙氧水加入反應(yīng)釜中，升溫至80℃，攪拌反應(yīng)3h，補(bǔ)加雙氧水，再攪拌反應(yīng)3h后，向反應(yīng)液中加水，減壓濃縮至無(wú)液體蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；

(3)將五氧化二氮溶于二氯甲烷中，升溫至40℃，攪拌下緩慢滴加上述n-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，攪拌反應(yīng)4h后，將反應(yīng)液倒入盛有冰塊的水中，用碳酸鈉調(diào)節(jié)體系ph至8-9，再加入無(wú)水乙醇，反應(yīng)液中析出大量白色固體，過(guò)濾除去白色固體，再向?yàn)V液中加入乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?h后濾液析出大量固體，過(guò)濾，在壓力為0.1mpa，溫度為25℃的條件下，將固體減壓低溫干燥后，用乙醇和水的體積比為9:1的乙醇水溶液重結(jié)晶，即可得到2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶；

(4)將上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入鋅粉和甲酸，在75℃回流反應(yīng)2h后，過(guò)濾，濾液濃縮，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，將所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶于無(wú)水乙醇中，再將二水合氯化銅溶于無(wú)水乙醇中，然后將這兩種溶液混合，加熱回流15min，冷卻至室溫，過(guò)濾，得到淡紫色晶體，將得到的淡紫色晶體95℃加熱水解，再過(guò)濾，干燥，即可得到提純后的2-氨基-5-甲基吡啶。

實(shí)施例2：

2-氨基-5-甲基吡啶的合成方法，包括以下步驟：

(1)向反應(yīng)釜中加入吡啶，降溫至0℃以下，加入六甲基二硅基胺基鋰，攪拌反應(yīng)35min后，逐滴滴加碘甲烷，滴加完畢后以10℃/h的速度逐漸升溫至30℃，保溫反應(yīng)6h，冷卻降溫后，向反應(yīng)液中滴加飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，控制淬滅溫度為0-5℃，分液，水相用乙酸乙酯洗三次后，將乙酸乙酯相與有機(jī)相合并，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水溶液和飽和食鹽水洗滌后，有機(jī)相濃縮，經(jīng)柱層析提純即可得到5-甲基吡啶；

(2)將上述5-甲基吡啶、冰醋酸和濃度為30％的雙氧水加入反應(yīng)釜中，升溫至75℃，攪拌反應(yīng)3h，補(bǔ)加雙氧水，再攪拌反應(yīng)3h后，向反應(yīng)液中加水，減壓濃縮至無(wú)液體蒸出，即可得到氮氧化甲基吡啶；

(3)將五氧化二氮溶于二氯甲烷中，升溫至40℃，攪拌下緩慢滴加上述n-氧化甲基吡啶的二氯甲烷溶液，攪拌反應(yīng)4h后，將反應(yīng)液倒入盛有冰塊的水中，用碳酸鈉調(diào)節(jié)體系ph至8-9，再加入無(wú)水乙醇，反應(yīng)液中析出大量白色固體，過(guò)濾除去白色固體，再向?yàn)V液中加入乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?h后濾液析出大量固體，過(guò)濾，在壓力為0.1mpa，溫度為25℃的條件下，將固體減壓低溫干燥后，用乙醇和水的體積比為9:1的乙醇水溶液重結(jié)晶，即可得到2-硝基-5-甲基吡啶；

(4)將上述2-硝基-5-甲基氮氧化吡啶用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，再加入鋅粉和甲酸，在75℃回流反應(yīng)3h后，過(guò)濾，濾液濃縮，得到2-氨基-5-甲基吡啶粗品，將所得到的2-氨基-5-甲基吡啶粗品溶于無(wú)水乙醇中，再將二水合氯化銅溶于無(wú)水乙醇中，然后將這兩種溶液混合，加熱回流15min，冷卻至室溫，過(guò)濾，得到淡紫色晶體，將得到的淡紫色晶體90℃加熱水解，再過(guò)濾，干燥，即可得到提純后的2-氨基-5-甲基吡啶。

實(shí)施例3：

與實(shí)施例1基本相同，區(qū)別在于，步驟(1)中攪拌反應(yīng)20min，保溫反應(yīng)4h；步驟(2)中雙氧水濃度為25％，升溫至70℃；步驟(3)中室溫反應(yīng)4h；步驟(4)中回流反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時(shí)間1h，加熱水解溫度為90℃。

實(shí)施例4：

與實(shí)施例1基本相同，區(qū)別在于，步驟(1)中攪拌反應(yīng)40min，保溫反應(yīng)7h；步驟(2)中雙氧水濃度為35％，升溫至85℃；步驟(3)中室溫反應(yīng)8h；步驟(4)中回流反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間4h，加熱水解溫度為100℃。

實(shí)施例5：

與實(shí)施例1基本相同，區(qū)別在于，步驟(1)中攪拌反應(yīng)30min，保溫反應(yīng)5h；步驟(2)中雙氧水濃度為30％，升溫至75℃；步驟(3)中室溫反應(yīng)6h；步驟(4)中回流反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時(shí)間4h，加熱水解溫度為90℃。

需要說(shuō)明的是，在本文中，諸如第一和第二等之類的關(guān)系術(shù)語(yǔ)僅僅用來(lái)將一個(gè)實(shí)體或者操作與另一個(gè)實(shí)體或操作區(qū)分開(kāi)來(lái)，而不一定要求或者暗示這些實(shí)體或操作之間存在任何這種實(shí)際的關(guān)系或者順序。而且，術(shù)語(yǔ)“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過(guò)程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒(méi)有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過(guò)程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。在沒(méi)有更多限制的情況下，由語(yǔ)句“包括一個(gè)……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的過(guò)程、方法、物品或者設(shè)備中還存在另外的相同要素。

以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的精神和范圍。