本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種高純度的阿法替尼制備方法。
背景技術(shù)：
：阿法替尼是由德國勃林格殷格翰公司研制的一種多靶點(diǎn)小分子口服藥物，其能不可逆的與egfr-her2酪氨酸激酶結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷egfr-her2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。該藥在2013年7月通過美國fda的審批，之后2013年9月獲得ema批準(zhǔn)上市，于2014年1月獲得pmda批準(zhǔn)上市銷售，商品名gilotrif。2017年2月cfda批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療及her2陽性的晚期乳腺癌患者的治療。阿法替尼(afatinib)，化學(xué)名為(e)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((s)-四氫呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基)-酰胺，其結(jié)構(gòu)如下所示：目前合成阿法替尼的方法中較常用的一種方法為：反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽(sm1)，通過酰胺連接試劑活化后或與氯代試劑酰氯化后，再與n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(sm2)縮合反應(yīng)制備阿法替尼。中國專利cn103755688b及cn105330652a公開了一種阿法替尼的合成方法，以1，1-二羰基咪唑?yàn)榭s合試劑或氯化亞砜為氯代試劑，四氫呋喃為反應(yīng)溶劑進(jìn)行上述反應(yīng)。但通過該方法制備的產(chǎn)品純度較差，特別是雜質(zhì)i含量較高(結(jié)構(gòu)如下所示)，需額外用乙酸乙酯-正庚烷精制步驟提純，導(dǎo)致收率較低，成本較高，不易放大生產(chǎn)。中國專利cn105061410a公開了以四溴化碳和有機(jī)磷化合物為縮合試劑，二氯甲烷為溶劑，通過一步縮合得到阿法替尼，但該方法得到產(chǎn)品雜質(zhì)較多，用異丙醇重結(jié)晶后純度才達(dá)到95％-98％，并且四溴化碳和有機(jī)磷化合物毒性較大，對(duì)環(huán)境不友好，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。中國專利cn106045983a公開了類似的方法，所用的酰氯化溶劑為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚；所用的酰氯化試劑為氯化亞砜、氯甲酸異丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯；酰胺化反應(yīng)用的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)或乙腈；該專利報(bào)道的方法酰胺化反應(yīng)需額外添加縛酸劑三乙胺、二乙胺等增加了生產(chǎn)成本，并且所得產(chǎn)品純度較差，需額外用異丙醇-乙醇體系重結(jié)晶。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中存在較多問題及不足，因此有必要發(fā)明一種成本較低、操作簡便、產(chǎn)品純度高且適合于工業(yè)化生產(chǎn)用的制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明人開發(fā)了一種高純度阿法替尼的制備方法，該方法成熟穩(wěn)定，后處理簡單方便，無需額外精制即可得到純度較高的產(chǎn)品(純度大于99.5％，單雜小于0.1％)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是提供一種高純度阿法替尼的制備方法。具體的說，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其包括如下步驟：(1)將反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽加入到n-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶劑中，降溫，滴加氯化亞砜，攪拌至反應(yīng)完全；(2)將n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺用n-甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步驟(1)得到的反應(yīng)體系中，攪拌至反應(yīng)完全；(3)向步驟(2)最后所得反應(yīng)體系中滴加純化水淬滅反應(yīng)，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，然后降溫析晶，抽濾，干燥得到高純度阿法替尼產(chǎn)品。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的高純度阿法替尼的制備方法，其中，阿法替尼的純度大于99.5％，而且雜質(zhì)i的含量小于0.08％。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述步驟(1)的“滴加”是指滴加氯化亞砜的速率為70ml～85ml/min，步驟(2)的“滴加”是指滴加n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的n-甲基吡咯烷酮溶液的速率為50ml～60ml/min。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其包括如下步驟：(1)將反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽加入到n-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶劑中，降溫至-5～5℃，滴加氯化亞砜，滴加結(jié)束后，-5～5℃控溫?cái)嚢?，hplc監(jiān)控至反應(yīng)基本完全；(2)將n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺用n-甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步驟(1)得到的反應(yīng)體系中，控溫0～5℃攪拌至反應(yīng)完全；(3)控溫20℃以下，向步驟(2)反應(yīng)溶液中滴加純化水淬滅反應(yīng)，用20重量％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph＝8～9，用乙酸乙酯萃取，純化水洗滌，有機(jī)相40～50℃減壓濃縮，然后降溫析晶，抽濾，得到高純度阿法替尼產(chǎn)品。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(1)所述混合溶劑與反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽的質(zhì)量比為5∶1～15∶1，優(yōu)選地為8∶1～10∶1。n-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的質(zhì)量比為1∶1～1∶6，優(yōu)選地為1∶2～1∶4。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(1)所述氯化亞砜與反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽的摩爾比為0.9∶1～1.2∶1，優(yōu)選地為1∶1。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(2)所述n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺與反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽的摩爾比為1.5∶1～3∶1，優(yōu)選地為2∶1～2.5∶1。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(2)所述n-甲基吡咯烷酮與n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的質(zhì)量比為3∶1～10∶1，優(yōu)選地為3∶1～6∶1。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(3)的用于淬滅反應(yīng)的純化水與n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的質(zhì)量比為20∶1～40∶1，優(yōu)選地為25∶1～30∶1。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(3)所述的乙酸乙酯與n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的質(zhì)量比為20∶1～60∶1，優(yōu)選地為25∶1～35∶1。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(3)所述的乙酸乙酯萃取的溫度為30～50℃，優(yōu)選地為40～50℃。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(3)所述的濃縮是指濃縮后剩余體積與n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的體積質(zhì)量比(ml∶g)為8∶1～20∶1，優(yōu)選地為8∶1～10∶1。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(3)所述的析晶的溫度為-5～15℃，優(yōu)選地為-5～5℃。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種高純度阿法替尼的制備方法，其中步驟(3)所述的析晶的時(shí)間為1～4hr，優(yōu)選地為2～3hr。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明的制備方法所得到的阿法替尼產(chǎn)品雜質(zhì)較少，其中所述的雜質(zhì)i明顯比其他方法含量小。(2)本發(fā)明的制備方法后處理簡單方便，無需額外精制即可得到純度較高的產(chǎn)品，適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面再結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)理解為本發(fā)明的保護(hù)范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明所述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的內(nèi)容。步驟(1)中控檢測(cè)方法：hplc色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠(agilenteclipsexdb-c18，5um，4.6*250mm或同等色譜柱)檢測(cè)波長：210nm柱溫：20℃流速：1.0ml/min流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液(2.72g磷酸二氫鉀加水至1000ml，磷酸調(diào)節(jié)ph至2.0)-乙腈＝70∶30洗脫方式：等度洗脫運(yùn)行時(shí)間：15min供試品溶液：取反應(yīng)液適量，用流動(dòng)相稀釋至一定濃度。阿法替尼有關(guān)物質(zhì)檢查方法：hplc法色譜柱：以十八烷基鍵合硅膠為填充劑(zorbaxsb-c18250×4.6mm，5μm或同等色譜柱)檢測(cè)波長：260nm柱溫：20℃流速：1.5ml/min流動(dòng)相a：0.01mol/l的磷酸二氫鉀溶液(用稀磷酸調(diào)節(jié)ph值至2.0)流動(dòng)相b：乙腈按下表進(jìn)行梯度洗脫：時(shí)間流動(dòng)相a(％)流動(dòng)相b(％)075252575256550508550508675251007525供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加稀釋劑(乙腈)溶解并稀釋制成每1ml約含阿法替尼1.0mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液。實(shí)施例1(1)向1l三口瓶中加入反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽50g，n-甲基吡咯烷酮125g，乙酸乙酯375g，降溫冷卻至0℃，向體系中滴加氯化亞砜36.1g，滴加完畢后，0℃條件下攪拌，hplc監(jiān)控至反應(yīng)完全(sm1殘留0.8％)。(2)將n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(sm2)55g用n-甲基吡咯烷酮260g溶解，將該溶液滴加到步驟(1)的反應(yīng)體系中，滴加完畢后，0℃反應(yīng)，tlc監(jiān)控反應(yīng)至sm2反應(yīng)完全。(3)控溫20℃以下，向步驟(2)的體系中滴加純化水1.4kg，用20重量％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph＝9，用乙酸乙酯685g*2萃取，控制萃取溫度為45℃，合并有機(jī)相，用純化水0.9kg*2洗滌，有機(jī)相在45℃減壓濃縮至v(剩余體系)/m(sm2)約為10，降溫至-5℃，析晶2hr，抽濾，濾餅在40℃真空干燥，得到淺黃色固體62g，收率86.8％。hplc檢測(cè)純度為99.7％。實(shí)施例2(1)向1l三口瓶中加入反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽50g，n-甲基吡咯烷酮125g，乙酸乙酯375g，降溫冷卻至-5℃，向體系中滴加氯化亞砜36.1g，滴加完畢后，-5℃條件下攪拌，hplc監(jiān)控至反應(yīng)完全(sm1殘留1.2％)。(2)將n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(sm2)45g用n-甲基吡咯烷酮225g溶解，將該溶液滴加到步驟(1)反應(yīng)體系中，滴加完畢后，0℃反應(yīng)，tlc監(jiān)控反應(yīng)至sm2反應(yīng)完全。(3)控溫20℃以下，向步驟(2)體系中滴加純化水1.35kg，用20重量％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph＝9，用乙酸乙酯675g*2萃取，控制萃溫度為45℃，合并有機(jī)相，用純化水0.9kg*2洗滌，有機(jī)相在45℃減壓濃縮至v(剩余體系)/m(sm2)約為12，降溫至-5℃，析晶2hr，抽濾，濾餅在40℃真空干燥，得到淺黃色固體49.5g，收率84.8％。hplc檢測(cè)純度為99.8％。實(shí)施例3(1)向1l三口瓶中加入反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽50g，n-甲基吡咯烷酮100g，乙酸乙酯400g，降溫冷卻至5℃，向體系中滴加氯化亞砜36.1g，滴加完畢后，5℃條件下攪拌，hplc監(jiān)控至反應(yīng)完全(sm1殘留1.8％)。(2)將n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(sm2)45g用n-甲基吡咯烷酮225g溶解，將該溶液滴加到步驟(1)反應(yīng)體系中，滴加完畢后，0℃反應(yīng)，tlc監(jiān)控反應(yīng)至sm2反應(yīng)完全。(3)控溫20℃以下，向步驟(2)體系中滴加純化水1.35kg，用20重量％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph＝9，用乙酸乙酯675g*2萃取，控制萃溫度為45℃，合并有機(jī)相，用純化水0.9kg*2洗滌，有機(jī)相在45℃減壓濃縮至v(剩余體系)/m(sm2)約為10，降溫至-5℃，析晶2hr，抽濾，濾餅在50℃真空干燥，得到淺黃色固體51g，收率87.4％。hplc檢測(cè)純度為99.6％。實(shí)施例4(1)向300l搪瓷反應(yīng)釜中加入反式-4-二甲氨基巴豆酸鹽酸鹽13.3kg，n-甲基吡咯烷酮33.5kg，乙酸乙酯100kg，降溫冷卻至-5℃，向體系中滴加氯化亞砜9.62kg，滴加完畢后，-5℃條件下攪拌，hplc監(jiān)控至反應(yīng)完全(sm1殘留0.42％)。(2)將n4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(s)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(sm2)12kg用n-甲基吡咯烷酮58kg溶解，將該溶液滴加到步驟(1)反應(yīng)體系中，滴加完畢后，5℃反應(yīng)，tlc監(jiān)控反應(yīng)至sm2反應(yīng)完全。(3)將上述體系轉(zhuǎn)移至1000l反應(yīng)釜中，控溫20℃以下，向步驟(2)體系中滴加純化水360kg，用20重量％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph＝9，用乙酸乙酯200kg*2萃取，控制萃溫度為45℃，合并有機(jī)相，用純化水240kg*2洗滌，有機(jī)相在45℃減壓濃縮至v(剩余體系)/m(sm2)約為12，降溫至-5℃，析晶3hr，抽濾，濾餅在40℃真空干燥，得到淺黃色固體13.02kg，收率83.7％。hplc檢測(cè)純度為99.6％。對(duì)比例1參考專利cn103755688b實(shí)施例4的方法制得阿法替尼，檢測(cè)結(jié)果見表1。對(duì)比例2參考專利cn106045983a實(shí)施例1e)酰胺化反應(yīng)制得阿法替尼，檢測(cè)結(jié)果見表1。表1表1說明與其他專利方法相比，本發(fā)明的制備方法所制得阿法替尼，雜質(zhì)明顯較少，純度較高。對(duì)比例1中雜質(zhì)i含量達(dá)到1.2％，產(chǎn)品純度較低。對(duì)比例2中原料不能轉(zhuǎn)化完全，影響產(chǎn)品的純度，純度僅有95.6％。當(dāng)前第1頁12