一種地氯雷他定雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途與流程

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化合物處理,合成應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種地氯雷他定雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，為非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥。美國(guó)專利us4659716首次對(duì)地氯雷他定進(jìn)行了詳細(xì)的描述。地氯雷他定可以通過(guò)選擇性地阻斷外周h1受體，抑制各種過(guò)敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如：抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺、前列腺素、白細(xì)胞介素等，緩解過(guò)敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹。

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。

例如，研究發(fā)現(xiàn)地氯雷他定是仲胺類化合物，對(duì)酸和糖類物質(zhì)敏感，極易發(fā)生maillard反應(yīng)而產(chǎn)生甲酰地氯雷他定，不僅如此，地氯雷他定對(duì)氧氣敏感，容易被空氣氧化，降解產(chǎn)生去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質(zhì)，造成制劑顏色加深變成棕色。

所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人在地氯雷他定制劑制備研究中意外發(fā)現(xiàn)地氯雷他定在乳糖的存在下，不僅會(huì)降解產(chǎn)生甲酰地氯雷他定，而且會(huì)產(chǎn)生本發(fā)明地氯雷他定雜質(zhì)化合物(i)，本發(fā)明化合物的發(fā)現(xiàn)，為規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，并保證上市藥品的質(zhì)量及安全性提供了可能性。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一方面，本發(fā)明提供一種式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

另一方面，本發(fā)明還提供上述式(i)所示化合物的制備方法，該制備方法為：使地氯雷他定(ii)和乳糖縮合脫水來(lái)形成式(i)所示化合物；

其中乳糖的結(jié)構(gòu)式為:

優(yōu)選地，上述制備方法為：使地氯雷他定(ii)和乳糖在堿存在下縮合脫水來(lái)形成式(i)所示化合物。

優(yōu)選地，所述堿為弱堿，優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸一氫鈉、磷酸一氫鉀、三乙胺和二異丙基乙胺(有機(jī)堿不能是伯胺和仲胺)中的一種或幾種；更優(yōu)選為碳酸氫鈉；

所述縮合脫水反應(yīng)的反應(yīng)溫度為大于等于65℃，優(yōu)選為65-100℃，更優(yōu)選為80-100℃。

優(yōu)選地，式(i)所示化合物的制備方法包括如下步驟：

1)將地氯雷他定(ii)和乳糖在弱堿存在下，于65～100℃反應(yīng)2-4小時(shí)；

2)反應(yīng)液降溫至5～10℃，加入純水?dāng)嚢杈鶆蚝?，用有機(jī)溶劑萃取；

3)水層中加入固體nacl至飽和，加入正丁醇萃??；

4)濃縮步驟3)得到的正丁醇萃取液，析晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得到式(i)所示化合物。

優(yōu)選地，在步驟1)中，地氯雷他定(ii)：乳糖：堿的摩爾比為1：1～2：1～2；優(yōu)選為1：1：1；

優(yōu)選地，在步驟1)中，所述弱堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸一氫鈉、磷酸一氫鉀、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或幾種；更優(yōu)選為碳酸氫鈉；

優(yōu)選地，在步驟1)中，反應(yīng)溫度為80-100℃。

優(yōu)選地，在步驟1)中，用hplc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，當(dāng)式(i)所示化合物純度≥15％時(shí)，停止反應(yīng)；

優(yōu)選地，在步驟1)中，可選擇加入沸點(diǎn)大于等于65℃的溶劑；優(yōu)選沸點(diǎn)為65～200℃的溶劑；所述溶劑優(yōu)選為二甲基甲酰胺(dmf)和水的一種或幾種；更優(yōu)選為二甲基甲酰胺。

優(yōu)選地，在步驟2)中，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、1:1的異丙醇-乙酸乙酯和二氯甲烷中的一種或幾種；

優(yōu)選地，在步驟2)中，有機(jī)溶劑萃取后用hplc檢測(cè)水層，當(dāng)式(i)所示化合物純度≥95％時(shí)，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)；

優(yōu)選地，在步驟4)中，可加入反溶劑析晶；優(yōu)選地，所述反溶劑為乙酸乙酯和二氯甲烷中的一種或幾種；優(yōu)選為乙酸乙酯；

優(yōu)選地，在步驟4)中，析晶溫度為0～30℃；

優(yōu)選地，在步驟4)中，洗滌溶劑為乙酸乙酯。

再一方面，本發(fā)明還提供式(i)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為有關(guān)物質(zhì)的對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品，用于地氯雷他定制劑的質(zhì)量控制中的用途。

雜質(zhì)中有機(jī)雜質(zhì)主要包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)，而對(duì)于有關(guān)物質(zhì)的控制更顯得尤為重要。藥品對(duì)于人們而言是必不可少的，如何控制藥品的安全可靠，成為了今天社會(huì)中至關(guān)重要的問(wèn)題，無(wú)論監(jiān)管部門亦或企業(yè)都有責(zé)任提高藥品的質(zhì)量，隨著對(duì)藥品質(zhì)量的要求越來(lái)越高，藥物中雜質(zhì)研究也變得越來(lái)越重要。

本發(fā)明通過(guò)對(duì)地氯雷他定雜質(zhì)的詳細(xì)研究，不僅獲得了一種新的雜質(zhì)，也成功地制備了該雜質(zhì)，為地氯雷他定雜質(zhì)研究提供了更為全面準(zhǔn)確的信息，也為更能精確的控制雜質(zhì)，獲得更加安全可靠、療效確切的地氯雷他定提供了新的方向，本發(fā)明同時(shí)提供了地氯雷他定雜質(zhì)(i)的制備方法，為更好地控制地氯雷他定的質(zhì)量提供了雜質(zhì)對(duì)照品，且合成路線簡(jiǎn)單易控，原料來(lái)源方便，操作簡(jiǎn)單，收率高。

附圖說(shuō)明

以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中：

圖1為式(i)化合物的核磁碳譜；

圖2為式(i)化合物的核磁氫譜；

圖3為式(i)化合物的質(zhì)譜圖；

圖4為式(i)化合物的紅外分析圖譜；

圖5為式(i)化合物的紫外吸收?qǐng)D譜；

圖6是式(i)所示化合物作為地氯雷他定雜質(zhì)檢測(cè)對(duì)照品用于檢測(cè)地氯雷他定片的hplc譜圖；

圖7是批號(hào)為20160630的地氯雷他定片加速試驗(yàn)0天的hplc譜圖；

圖8是批號(hào)為20160630的地氯雷他定片加速試驗(yàn)1個(gè)月的hplc譜圖；

圖9是批號(hào)為20160630的地氯雷他定片加速試驗(yàn)2個(gè)月的hplc譜圖；

圖10是批號(hào)為20160630的地氯雷他定片加速試驗(yàn)3個(gè)月的hplc譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。

下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為市售購(gòu)買產(chǎn)品。

所用儀器：核磁共振(brukeravanceiiihd500)；質(zhì)譜(ltqorbitrapelite)；紅外光譜(nicolet6700)；紫外光譜(perkinelmerlambda950)；液相色譜(agilent1260)。

其中，地氯雷他定可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中制備地氯雷他定的任何方法制備，如cn104610225或cn102875527中制備地氯雷他定的方法。

其中，純度檢測(cè)方法為實(shí)施例11所述hplc色譜條件。

實(shí)施例1式(i)化合物的合成

將地氯雷他定5.00g，乳糖5.47g，碳酸氫鈉1.35g及20mldmf加入反應(yīng)瓶，升溫至80℃攪拌反應(yīng)；hplc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)3h時(shí)，雜質(zhì)純度為35％，停止加熱反應(yīng)；反應(yīng)液降溫至5～10℃，加入40ml純水?dāng)嚢杈鶆?；乙酸乙?0ml×3次萃取，1：1的乙酸乙酯-異丙醇50ml×2次萃取，二氯甲烷50ml萃取一次；hplc檢測(cè)水層，雜質(zhì)純度為96.8％，水層中加入固體nacl至飽和，加入50ml正丁醇萃取一次；正丁醇萃取液減壓濃縮一半體積，溶液中析出固體鹽，過(guò)濾后繼續(xù)濃縮至有固體析出，體積約15ml，趁熱加入30ml乙酸乙酯，攪拌降溫至室溫析晶。抽濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，減壓干燥得到類白色固體1.2g。hplc純度98.5％；

結(jié)構(gòu)確定：

實(shí)驗(yàn)所得化合物物理性質(zhì)測(cè)定結(jié)果為：

uv(λmax^meoh):246.99nm.

ir(kbr,cm^-1):3386,2922,1676,1644,1589,1477,1440,1424,830,785,632.

ms(m/z)：635.2363.

¹h-nmr(meod,δ/ppm):2.19(0.5h,m),2.21(0.5h,m),2.35(0.5h,m),2.37(0.5h,m),2.41(1h,m),2.47(1h,m),2.55(1h,m),2.83(1h,m),2.85(2h,m),2.86(1h,m),3.08(1h,m),3.31(1h,m),3.40(1h,m),3.42(1h,m),3.48(1h,m),3.49(1h,m),3.50(1h,m),3.51(1h,m),3.54(1h,m),3.57(1h,m),3.70(1h,dd,11,5),3.77(1h,dd,11,8),3.80(1h,m),3.82(1h,m),3.85(1h,～dd,12,2),3.90(1h,d,8),4.34(1h,d,8),7.11(1h,brd,8),7.15(1h,brd,8),7.20(1h,～d,2),7.24(1h,dd,～7,5),7.64(1h,brd,7),8.30(1h,brd,～5).

¹³c-nmr(meod,δ/ppm):31.98,32.05,32.27,32.73,48.31,51.64,62.22,62.47,70.29,70.40,72.53,74.81,77.07,77.63,78.02,80.99,96.00,105.12,123.97,126.90,130.29,131.94,133.05,133.95,135.88,138.69,139.40,140.96,141.09,146.90,158.92.

結(jié)論：物理性質(zhì)測(cè)定結(jié)果與式(i)化合物結(jié)構(gòu)吻合，相關(guān)圖譜見(jiàn)圖1-5。

實(shí)施例2式(i)化合物的合成

將地氯雷他定5.00g，乳糖5.47g，碳酸氫鈉1.35g及20mldmf和20ml水加入反應(yīng)瓶，升溫至80℃攪拌反應(yīng)；hplc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)2h時(shí)，雜質(zhì)純度為30％，停止加熱反應(yīng)；反應(yīng)液降溫至5～10℃，加入40ml純水?dāng)嚢杈鶆颍灰宜嵋阴?0ml萃取1次，1:1的乙酸乙酯-異丙醇80ml萃取1次，二氯甲烷50ml萃取一次；hplc檢測(cè)水層，雜質(zhì)純度95.8％，水層中加入固體nacl至飽和，加入50ml正丁醇萃取一次；正丁醇萃取液減壓濃縮一半體積，溶液中析出固體鹽，過(guò)濾后繼續(xù)濃縮至有固體析出，體積約15ml，趁熱加入30ml乙酸乙酯，攪拌降溫至室溫析晶。抽濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，減壓干燥得到類白色固體1.0g。hplc純度96.8％。