本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種培哚普利叔丁胺鹽的綠色制備方法。

發(fā)明背景

培哚普利(perindopril)是一種重要的非巰基的血管緊張素ⅰ轉(zhuǎn)換酶(angiotensinconvertingenzyme,ace)抑制劑的前藥，通過(guò)在體內(nèi)迅速代謝為活性二酸培哚普利拉而發(fā)揮作用?？诜o藥,吸收迅速、完全,生物利用度高于70％,且不受食物影響。培哚普利代謝所得的培哚普利拉與ace結(jié)合產(chǎn)生的酶復(fù)合物離解緩慢,藥物半衰期為25～30h，因此顯示出給藥后降壓作用強(qiáng),持續(xù)時(shí)間久特征。臨床上主要是通過(guò)抑制血管緊張素ⅱ生成及減少緩激肽降解,達(dá)到較好的降低血管阻力,增加大動(dòng)脈順應(yīng)性的降壓效果。同時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)高血壓患者的并發(fā)癥及一些伴發(fā)疾病也具有良好影響,主要是延緩糖尿病性腎病進(jìn)展、減輕腎小球硬化、減輕左心室肥厚、改善左心收縮功能、降低心梗后并發(fā)癥及死亡率；同時(shí)還具有阻斷醛固酮對(duì)利尿流失na⁺產(chǎn)生的對(duì)抗作用。除此之外，該藥也用于充血性心衰治療，通過(guò)逆轉(zhuǎn)充血性心衰的心肌結(jié)構(gòu)改變，減輕心臟肥厚,使心內(nèi)膜下膠原含量和心肌生化指標(biāo)正?；?，改變左室功能參數(shù)，使受損心臟收縮和舒張功能正常化及冠脈血流動(dòng)力學(xué)正?；⒚黠@地阻止電生理異常，恢復(fù)充血性心衰正常的神經(jīng)內(nèi)分泌，降低交感活性,降低心鈉素分泌而達(dá)到緩解充血性心衰作用。正是由于這種原因，有關(guān)培哚普利的制備新工藝一直是人們關(guān)注焦點(diǎn)。

目前制備培哚普利主要合成工藝主要有兩類(lèi)：第一類(lèi)合成工藝(如圖2所示)：以(2s,3αs,7αs)-八氫化吲哚-2-羧酸乙酯(8)為原料與n-boc-丙氨酸(9)為原料，在dcci與1-hbt(1-羥基苯并三唑)作用下縮合產(chǎn)生八氫化吲哚-2-羧酸-n-boc-丙氨酸酯(10),然后在三氟乙酸催化下脫除保護(hù)基boc獲得八氫化吲哚-2-羧酸-丙氨酸酯(11)，該化合物再與2-酮基戊酸乙酯(2)進(jìn)行縮氨化反應(yīng)并在氰基硼氫化鈉還原下，獲得消旋體化合物(12)，然后，生成外消旋體的培哚普利。該路線(xiàn)使用三氟乙酸作為脫除保護(hù)基的試劑，酸性太強(qiáng)，工業(yè)上使用不便；其二，最終產(chǎn)物是外消旋體的培哚普利，未解決外消旋中間體(12)的分離問(wèn)題；其三，合成關(guān)鍵的外消旋中間體(12)原料2-酮基戊酸乙酯(2)合成也比較復(fù)雜，所以該種合成方法并未在工業(yè)生產(chǎn)實(shí)際中應(yīng)用。

目前工業(yè)上常使用的是第二類(lèi)合成工藝路線(xiàn)(如圖3所示)，該方法主要通過(guò)丙酮酸(13)與l-正纈氨酸乙酸鹽酸鹽(14)原料進(jìn)行縮胺化反應(yīng)后，繼而進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)，獲得關(guān)鍵性中間體光活性異構(gòu)體n-[(s)-乙氧羰基丁基]-(s)-丙氨酸(15)，然后再與不對(duì)稱(chēng)光學(xué)異構(gòu)體(2s,3αs,7αs)-八氫化吲哚-2-羧酸乙酯(8)進(jìn)行各種酰胺化反應(yīng)獲得最終產(chǎn)物。在該類(lèi)合成工藝中，各種工藝的不同點(diǎn)主要在于如何將關(guān)鍵中間體光活性異構(gòu)體丙氨酸衍生物(15)的羧基轉(zhuǎn)換成各類(lèi)活性基團(tuán)，最后與光學(xué)原料(8)進(jìn)行溫和的酰胺化反應(yīng)，最終獲得光活性培哚普利產(chǎn)物。但這類(lèi)工藝也有很大弱點(diǎn)，首先是使用的關(guān)鍵光學(xué)活性中間體(15)的合成原料為具有光學(xué)活性的l-正纈氨酸乙酯，是非天然氨基酸，需要專(zhuān)門(mén)的合成，合成路線(xiàn)復(fù)雜；其次，在與(2s,3αs,7αs)-八氫化吲哚-2-羧酸乙酯(8)縮合成酰胺過(guò)程中，為合成活性酯或內(nèi)酯或酰氯，使用了大量高活性的酰氯或有毒試劑如光氣、亞硫酰氯或其類(lèi)似物，這不僅造成環(huán)境空氣污染，而且也比較危險(xiǎn)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備腐蝕也比較強(qiáng)，加上該類(lèi)方法是先生成活性中間體再進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，人為也增加了反應(yīng)步驟，反應(yīng)路線(xiàn)長(zhǎng)，生產(chǎn)成本也高。為此有必要進(jìn)行新的綠色合成工藝研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明在總結(jié)前人發(fā)明制備工藝的基礎(chǔ)上，通過(guò)使用3-酮酸已酸乙酯(1)為原料氧化脫亞甲基方法，合成2-酮戊酸乙酯(2)，繼而利用光活性的l-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3)與其進(jìn)行縮合氨化反應(yīng)與不對(duì)稱(chēng)氫化催化反應(yīng)，獲得制備培哚普利的重要關(guān)鍵中間體不對(duì)稱(chēng)光學(xué)活性化合物n-[(s)-乙氧羰基丁基]-(s)-丙氨酸甲酯(4)，后者與制備培哚普利的另一種重要原料(2s,3αs,7αs)-八氫化吲哚-2-羧酸(5)，在路易斯酸催化下，直接進(jìn)行酰胺化反應(yīng)獲得產(chǎn)物培哚普利(6)，然后與叔丁胺成鹽，獲得醫(yī)用培哚普利叔丁胺鹽(7)無(wú)定形晶體。該合成工藝路程短(只有四步)，所應(yīng)用方法與原料均無(wú)毒，無(wú)強(qiáng)腐蝕性，對(duì)環(huán)境綠色友好。新工藝方法制備簡(jiǎn)單，條件溫和，步驟少，產(chǎn)率高，費(fèi)用低，是一種制備培哚普利叔丁胺鹽的綠色合成新工藝。

本發(fā)明涉及到的綠色合成培哚普利的工藝路線(xiàn)主要特征為如圖1制備培哚普利叔丁胺鹽的綠色合成新工藝路線(xiàn)圖所示：

1.本發(fā)明新制備工藝特征之一在于，所采取反應(yīng)路線(xiàn)為，首先以易得的3-酮基己酸乙酯(1)為反應(yīng)原料，在lewis酸存在下通過(guò)無(wú)機(jī)氧化劑在水溶液里氧化生成2-酮基-戊酸乙酯(2)，后者與l-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3)混合，在弱堿性條件下，進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化縮合氨化反應(yīng)，并在pt-c催化劑下進(jìn)行催化氫化還原，獲得不對(duì)稱(chēng)光活性異構(gòu)體l-丙氨酸甲酯衍生物(4)，繼而在lewis酸作用及相轉(zhuǎn)移催化劑催化下,與(2s,3αs,7αs)-八氫化吲哚-2-羧酸(5)直接進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，將l-丙氨酸甲酯衍生物(4)轉(zhuǎn)換成酰胺產(chǎn)物具有光學(xué)活性的培哚普利粗品(6)，后者與叔丁胺在一定溫度下在有機(jī)溶劑中成鹽，析出產(chǎn)物(7)無(wú)定形晶體粉末。

2.本發(fā)明新制備工藝特征之二在于，權(quán)利要求第1項(xiàng)所涉及反應(yīng)中，使用了路易斯酸催化方法，將n-[(s)-乙氧羰基丁基]-(s)-丙氨酸甲酯(4)與(2s,3αs,7αs)--氫化吲哚-2-羧酸(5)直接反應(yīng)轉(zhuǎn)化成(2s,3αs,7αs)--氫化吲哚-2-羧酸(5)的酰胺衍生物，獲得不對(duì)稱(chēng)光學(xué)產(chǎn)物培哚普利粗品(6)。而不是采取先將n-[(s)-乙氧羰基丁基]-(s)-丙氨酸(15)轉(zhuǎn)化為活性酯或酰氯等活性物后再與(2s,3αs,7αs)--氫化吲哚-2-羧酸酯(8)反應(yīng)的方式進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。

3.本發(fā)明新制備工藝特征之三在于，權(quán)利要求書(shū)第1項(xiàng)中所涉及反應(yīng)中，在直接酰胺化反應(yīng)里，使用的(2s,3αs,7αs)--氫化吲哚-2-羧酸(5)作為直接酰胺化反應(yīng)的重要反應(yīng)原料，而不是用(2s,3αs,7αs)--氫化吲哚-2-羧酸酯(8)作為重要的直接酰胺化反應(yīng)的反應(yīng)原料。

4.本發(fā)明新制備工藝特征之四在于，權(quán)利要求書(shū)第1項(xiàng)中所涉及反應(yīng)中，使用了2-酮基-戊酸乙酯(2)為原料與l-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3)在弱堿性條件下，進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化縮合氨化反應(yīng)，并在pt-c催化劑下進(jìn)行催化氫化還原，獲得不對(duì)稱(chēng)光活性異構(gòu)體l-丙氨酸甲酯衍生物(4)，而不是使用丙酮酸與非天然l-正纈氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)合成不對(duì)稱(chēng)光活性異構(gòu)體l-丙氨酸甲酯衍生物(4)。

5.本發(fā)明新制備工藝特征之五在于，權(quán)利要求書(shū)第1項(xiàng)中所涉及反應(yīng)中，不但使用了路易斯酸為催化劑，通過(guò)氧化反應(yīng)合成化合物(2)，而且還使用了路易斯酸為催化劑，通過(guò)直接酰胺化反應(yīng)合成化合物(6)，這是本發(fā)明工藝路線(xiàn)的重要特征之一。

6.本發(fā)明新制備工藝特征之六在于，權(quán)利要求第1項(xiàng)所涉及使用的路易斯酸主要包含如下類(lèi)型:ticl4,alcl3,bf3,sncl2,zncl2,fecl3,sbcl5,sbf5,aucl3，三氟甲磺酸鹽類(lèi)，如三氟甲磺酸鉀，三氟甲磺酸鈉，三氟甲磺酸鐵，三氟甲磺酸鋁。

7.本發(fā)明新制備工藝特征之七在于，由化合物(4)在路易斯酸催化下進(jìn)行的直接酰胺化反應(yīng)生成化合物(6)時(shí)，所用路易斯酸催化劑與所用有機(jī)堿性調(diào)節(jié)劑如三乙胺的摩爾比的范圍在1-10倍之間，所用的有機(jī)堿包括三乙胺，三丙胺，二異丙胺，六氫哌啶，哌嗪，1-甲基哌嗪，嗎啉，甲基嗎啉，三丁基胺，叔丁基胺。

8.本發(fā)明新制備工藝特征之八在于，所有制備工藝路線(xiàn)中各步反應(yīng)溫度均在0-50℃，反應(yīng)條件溫和，可操作性強(qiáng)。

9.本發(fā)明新制備工藝特征之九在于，所有制備工藝路線(xiàn)中各步反應(yīng)時(shí)間均在10-1200分鐘內(nèi)完成。

10.本發(fā)明新制備工藝特征之十在于，權(quán)利要求第1項(xiàng)所涉及的制備化合物(4)時(shí)所涉及的不對(duì)稱(chēng)氫化催化試劑為1-10％pt-c，催化時(shí)反應(yīng)釜內(nèi)氫氣壓力為0.1-10mpa。

11.本發(fā)明新制備工藝特征之十一在于，權(quán)利要求第1項(xiàng)所涉及的制備不對(duì)稱(chēng)光學(xué)活性化合物(4)時(shí)所涉及的縮合氨化與不對(duì)稱(chēng)氫化催化反應(yīng)中以及在制備不對(duì)稱(chēng)光學(xué)活性化合物(6)的直接酰胺化反應(yīng)中，均使用了相轉(zhuǎn)移催化劑，其用量范圍為l-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3)的摩爾數(shù)的1-10％，相轉(zhuǎn)移催化劑類(lèi)型為四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨(teba)、四丁基溴化銨(tbab)、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、環(huán)糊精及聚乙二醇(分子量400-1200)。

12.本發(fā)明新制備工藝特征之十二在于，權(quán)利要求第1項(xiàng)所涉及合成化合物(2)的氧化反應(yīng)中，所用的無(wú)機(jī)氧化劑包括高錳酸鉀，重鉻酸鉀，高碘酸鈉，過(guò)硫酸鈉，雙氧水，過(guò)硫酸氫鉀，氯酸鉀，次氯酸鈉，過(guò)碳酸鈉、過(guò)硼酸鈉、過(guò)硼酸鉀，過(guò)硫酸銨，過(guò)氧乙酸。

附圖說(shuō)明

圖1制備培哚普利叔丁胺鹽的綠色合成新工藝路線(xiàn)圖；

圖2第一類(lèi)培哚普利合成工藝路線(xiàn)圖；

圖3第二類(lèi)培哚普利合成工藝路線(xiàn)圖。

實(shí)施例

1.2-酮戊酸乙酯制備(2)：

3-酮己酸乙酯(1)(1.58g,10mmol)與50ml蒸餾水?dāng)嚢杌旌?，然后分別加入過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽(12.91g,21mmol)和無(wú)水zncl2(3.14g,23mmol)，在室溫下攪拌25分鐘，反應(yīng)完畢后，加入飽和酒石酸鉀鈉溶液50ml，然后用叔丁基甲醚萃取3次(100mlx3)，合并萃取液然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶液，蒸餾，得到油狀物2-酮戊酸乙酯(2)1.37g(96％)。

¹h-nmr(300mhz；cdcl3)δ0.94(t,j＝7.4hz,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h),1.66-1.78(m,2h),2.78(t,j＝6.9hz,2h),4.34(q,j＝7.1hz,2h)；

2.n-[(s)-乙氧羰基丁基]-(s)-丙氨酸甲酯合成(4)

向高壓反應(yīng)釜加入l-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3)(30g，0.165mol)，2-酮戊酸乙酯(2)(26.2g,0.182mol)，5％pd-c催化劑3g，以20％nah2po4水溶液調(diào)節(jié)ph至弱堿性(ph＝7.5-8)，加入1％mol的四丁基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，合上釜蓋，以氮?dú)庵脫Q3次后充氫至0.5mpa，在20℃下進(jìn)行催化加氫，直到吸氫至理論量，停止反應(yīng)過(guò)濾得到固體，以濃鹽酸調(diào)節(jié)至ph＝3.1，冷卻至0-5℃，過(guò)濾得到固體，以冰乙睛淋洗后，0℃真空干燥,得油狀物產(chǎn)品l-丙氨酸甲酯衍生物(4)28.6g，收率79％。[α]²⁰d＝+4.6(c＝1，etoh)。¹h-nmr(300mhz；cdcl3)δ0.86(t,j＝7.4hz,3h),1.14-1.20(m，3h),1.24-1.29(m,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h),1.36-1.53(m,2h),3.16(m,1h)，3.21(m,1h),3.42(s,3h),4.06-4.13(m,2h)。

3.以lewis酸為催化劑合成酰胺化產(chǎn)物培哚普利(6)

將n-[(s)-乙氧羰基丁基]-(s)-丙氨酸甲酯(4)(4.95，21.4mmol)、無(wú)水zncl2(2.63g，19.3mmol)和無(wú)水二氯甲烷(100ml)加至反應(yīng)瓶中，攪拌至zncl2溶解,加入1％mol的四丁基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑,向反應(yīng)瓶中滴加(2s,3αs,7αs)-八氫化吲哚-2-羧酸(5)(4.35,25.7mmol)、三乙胺(5.9g,57.9mmol)和無(wú)水二氯甲烷(100ml)的混合溶液。約5min滴加完畢，室溫下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)畢，攪拌下加入0.5m鹽酸，調(diào)節(jié)ph＝3.8-4.0左右，靜置分液。水相用二氯甲烷(40ml×3)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后得油狀物培哚普利(6)7.02g(89.02％)。

4.制備培哚普利叔丁胺鹽結(jié)晶物(7)

在24℃溫度并攪拌下，向含有培哚普利(6)(4g,10.8mmol)的24ml乙酸乙酯溶液中滴加特丁基胺(0.88g,12mmol)，經(jīng)15分鐘加完后，培哚普利叔丁胺鹽結(jié)晶體開(kāi)始從溶液里析出，該反應(yīng)混合物加熱到回流狀態(tài)，直到獲得澄清液體，然后趁熱過(guò)濾，然后冷卻濾液到20-25℃，等產(chǎn)物析出后，抽濾獲得產(chǎn)物在40℃下減壓干燥6小時(shí)，獲得4.1g(85.5％)培哚普利叔丁胺鹽(7)。

m.p.＝152-154℃,[α]20d＝-64.5,(c＝0.5％etoh)。文獻(xiàn)為-64.8。¹h-nmr(300mhz；cdcl3),δppm:0.89(t,3h),1.13-1.73(m,2h),2.03(m,1h),2.10(m,1h),2.15(m,1h),3.10(m,1h),3.35(m,0.6h),3.53(m,1h),3.79(m,1h),4.12-4.23(m,2h),4.29(t,1h,j＝18.2hz)。(與對(duì)照品1hnmr譜相一致)。¹³c-nmr(300mhz；cdcl3),δppm:13.8,13.9，14.3,19.0,20.0,24.0,25.9,28.3,28.6(3xch3),30.6,35.6,37.5，50.3，52.6，58.4，59.6，60.6，61.1，173.3，174.8，177.0(3xc＝o)。msm/z:(m+h)+369(100％),(m-h)-367(100％)。