本發(fā)明涉及一種特定晶型的有機化合物及其制備方法，確切地講是可以作為抗真菌藥的無定形泊沙康唑（Posaconazo?le）及其制備方法。

背景技術：

泊沙康唑（Posaconazo?le），為仙靈-葆雅公司（Schering-Plough）開發(fā)的抗真菌新藥。主要用于那些因骨髓移植后免疫力減弱和白細胞計數(shù)減少的患者，以防止某些霉菌和酵母樣真菌引起的感染。這些患者的身體在接受癌癥化療后難以抵抗上述感染。美國FDA于2006年9月18日批準。

泊沙康唑的英文化學名稱是：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4- Difluorophenyl)-5- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypentan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one；中文化學名稱：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；分子式：C37H42F2N8O4；相對分子量：700.78；CAS登記號：171228-49-2。泊沙康唑自問世以來，國內外有很多的專利和文獻報道了其多種晶型及其制備方法。

WO2013042138報道了泊沙康唑的晶型Form S,Form N和Form M，并提供了兩種制備無定型晶型的方法。晶型S的2θ角數(shù)據(jù)是:3.5, 6.9, 7.6, 9.8, 14.1, 14.4, 15.0, 15.7, 17.7, 19.3, 19.9. 20.3, 22.2, 22.9, 23.1, 25.4。晶型N的2θ角7.92，10.17，10.86，11.26，12.98，13.86，17.72，18.66，22.62，24.65，25.84，28.52。晶型M的2θ角3.90，5.86，7.82，9.82，11.79，12.59，13.38，13.74，16.24，16.59，17.83，18.90，20.09，21.49，22.89，24.93，26.53，28.73，29.88，34.20。還有異丙醇純化粗品的晶型為7.19，7.95，10.20，13.91，15.38，16.05，17.32，18.95，19.29，19.83，20.20，21.32，21.67，23.44，24.70，25.93，26.64，27.79。

該專利還報道了無定型泊沙康唑的制備方法，專利用二氯甲烷溶解泊沙康唑，然后加入到大量的正庚烷中讓產品析出來，得到的就是無定型產品。

另外，中國發(fā)明專利CN1125067C還報道了晶型Form I和II。專利CN102046172B則報道了晶型Y。

由于產品泊沙康唑在人體內吸收困難，所以一般要求使用無定型產品。但是用二氯甲烷和正庚烷制備無定型產品的方法有幾個不足：（1）產品在二氯甲烷中溶解性比較差，用二氯甲烷制備無定型所用溶劑量很大；（2）二氯甲烷和正庚烷在產品中的殘留量要求很低，難以達到；（3）產品在二氯甲烷中容易析出，所以在低價到正庚烷中的過程中少量產品析出會導致產品是混晶，含有晶型N，而不是無定型。同時，由于產品的粗品是從甲醇溶液中拿出來的，因此更加簡潔的制備無定型產品的方法十分重要。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供可以克服上述制備無定型產品的方法的不足，可以更加簡潔有效的制備無定型泊沙康唑的方法及無定形泊沙康唑。

本發(fā)明所涉及和無定形泊沙康唑粉末具有基本如后述圖1或圖2所示X衍射圖。

本發(fā)明的具有基本如圖1所示X衍射圖的無定型泊沙康唑的制備方法是：將泊沙康唑溶解于水溶性的溶劑中，然后將該溶液滴加到快速攪拌的低溫水中，析出產品，過濾，低溫干燥得到無定型的產品，這里的水溶性溶劑是甲醇或者乙醇或者異丙醇或者乙腈或者丙酮或者四氫呋喃。

本發(fā)明的具有基本如圖1所示X衍射圖的無定型泊沙康唑的制備方法是：將產品的溶解于低沸點的極性溶劑中，然后將該溶液通過真空噴霧的方法快速去除溶劑，得到固體，所述的低沸點的極性溶劑是二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲醇或者丙酮；或者

將產品的溶解于低沸點的極性溶劑中，然后將該溶液通過常溫或者低溫真空薄膜蒸發(fā)的方法快速去除溶劑，得到固體，這里的溶劑是二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲醇或者丙酮。

顯然，用本發(fā)明的方法非常簡單，其制備成本也較低。

本發(fā)明所用的原料來自于專利文獻報道的制備方法，其晶型為已知的晶型N、晶型M或者晶型S，其XRD譜圖參見WO2013042138和CN1125067C。

附圖說明

附圖1與附圖2分別為采用本發(fā)明不同方法制備出的無定型泊沙康唑粉末的X衍射圖，測試條件如下：

附圖中縱坐標為衍射強度，橫坐標為2?角。

具體實施方式

實施例一：

取10g晶型S的泊沙康唑產品，溶解于30mL甲醇中，然后將此溶液緩慢滴加到快速攪拌的室溫的150mL水中，滴加完畢后繼續(xù)攪拌10min，然后過濾，得到的濾餅真空干燥后，得到8.5g產品。結果見圖1。

實施例二：

取10g晶型M的泊沙康唑產品，溶解于30mL丙酮中，然后將此溶液緩慢滴加到快速攪拌的室溫的300mL水中，滴加完畢后繼續(xù)攪拌10min，然后過濾，得到的濾餅真空干燥后，得到9.5g產品。結果見圖1。

實施例三：

取10g晶型N的泊沙康唑產品，溶解于30mL乙腈中，然后將此溶液緩慢滴加到快速攪拌的室溫的500mL水中，滴加完畢后繼續(xù)攪拌10min，然后過濾，得到的濾餅真空干燥后，得到9.1g產品。產品粉末X衍射結果見圖1。

相對于晶型S或晶型M或晶型N的譜圖具有明顯的三強峰和一系列弱峰，而附圖1顯示的XRD沒有明顯的出峰，只是一條連續(xù)由無數(shù)強度極弱的小峰組成的曲線，這是無定形粉末的XRD特征。

實施例四：

取100g晶型I泊沙康唑產品，溶解于600mL二氯甲烷中，然后將此溶液通過噴霧干燥得到固體產品，干燥溫度為室溫。得到100 g終產品。產品粉末X衍射結果見圖2。

實施例五：

取100g晶型N泊沙康唑產品，溶解于300mL甲醇中，然后將此溶液通過噴霧干燥得到終產品，干燥溫度為室溫。得到100 g產品。產品粉末X衍射結果見圖2。

實施例六：

取100g晶型II泊沙康唑產品，溶解于400mL丙酮中，然后將此溶液通過真空噴霧干燥得到固體產品，干燥溫度為室溫。具體的真空薄膜蒸發(fā)操作可以用原地燒瓶或者旋轉蒸發(fā)儀實現(xiàn)：將旋轉蒸發(fā)儀的蒸餾瓶至于冷水中保溫，同時將旋轉蒸發(fā)儀保持高真空，然后通過進料管將產品的甲醇溶液緩慢噴入蒸餾瓶中，噴入速度以確保蒸餾瓶中沒有溶液只有固體為準。最終得到100 g產品。產品粉末X衍射結果見圖2。

實施例七：

取100g晶型S的泊沙康唑產品，溶解于400mL乙腈中，然后將此溶液通過真空噴霧干燥得到固體產品，干燥溫度為室溫。具體的真空薄膜蒸發(fā)操作可以用原地燒瓶或者旋轉蒸發(fā)儀實現(xiàn)：將旋轉蒸發(fā)儀的蒸餾瓶至于冷水中保溫，同時將旋轉蒸發(fā)儀保持高真空，然后通過進料管將產品的甲醇溶液緩慢噴入蒸餾瓶中，噴入速度以確保蒸餾瓶中沒有溶液只有固體為準。最終得到100 g產品。產品粉末X衍射結果見圖2。

相對于晶型I或晶型N或晶型II或晶型S的譜圖具有明顯的三強峰和一系列弱峰，圖2顯示的XRD沒有明顯的出峰，只是一條連續(xù)由無數(shù)強度極弱的小峰組成的曲線，這是無定形粉末的XRD特征。