本發(fā)明屬于化學(xué)制藥和精細(xì)化工制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-苯硫基-4,5-二氫噁唑的合成方法。

背景技術(shù)：

2-苯硫基-4,5-二氫噁唑類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的有機(jī)化合物，具有該片段的化合物在一些天然產(chǎn)物以及人工化學(xué)制品中無(wú)所不在，特別是在一些具有生物活性的分子中。目前文獻(xiàn)中報(bào)道的該類(lèi)化合物的合成方法可以概括為以下兩種：

(1)以苯硫醇為起始原料，經(jīng)過(guò)酰化、縮合等一系列過(guò)程合成4,4-二甲基-2-苯硫基-4,5-二氫噁唑，合成路線(xiàn)如方程式a所示。該方法的缺點(diǎn)在于總產(chǎn)率太低，放大時(shí)具有一定的困難。

方程式a：

其中，btc為三光氣，py為吡啶，dcm為二氯甲烷。

(2)以4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-鋰為起始原料，與二苯二硫醚反應(yīng)，獲得所需產(chǎn)物，其合成路線(xiàn)如方程式b所示。其特點(diǎn)在于反應(yīng)過(guò)程中需要加入強(qiáng)堿，反應(yīng)條件苛刻，副產(chǎn)物多。

方程式b：

其中，r烷基或者鹵素(溴、氯)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：基于上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種2-苯硫基-4,5-二氫噁唑的合成方法。

本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的一個(gè)技術(shù)方案是：一種2-苯硫基-4,5-二氫噁唑的合成方法，具體是：氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，2-噁唑烷硫酮和苯炔前體混合溶解于溶劑中，加入堿，加熱反應(yīng)，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到2-苯硫基-4,5-二氫噁唑。

本發(fā)明的合成路線(xiàn)如下所示：

進(jìn)一步地，2-噁唑烷硫酮的結(jié)構(gòu)通式為：其中，r¹為氫、甲基，r²為氫、甲基、異丙基、芐基、苯基。

進(jìn)一步地，苯炔前體的結(jié)構(gòu)通式為：其中，r³為氫、甲基、叔丁基、芐基、甲氧基、胡椒基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基，該苯炔前體可以是以上基團(tuán)單取代的結(jié)構(gòu)，也可以是雙取代的結(jié)構(gòu)。

進(jìn)一步地，堿為氟化銫。

進(jìn)一步地，溶劑為非質(zhì)子性溶劑乙腈。

進(jìn)一步地，2-噁唑烷硫酮、苯炔前體和堿的摩爾比為1：1～1.5：1～3。

進(jìn)一步地，反應(yīng)溫度為60～90℃，反應(yīng)時(shí)間為10～12h。

本發(fā)明的有益效果是：以2-噁唑烷硫酮、苯炔前體和氟化銫為原料，加熱反應(yīng)，通過(guò)一步法即可制得2-苯硫基-4,5-二氫噁唑，反應(yīng)原料易得，操作簡(jiǎn)便，條件溫和，產(chǎn)率較高。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)在結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。

本發(fā)明所用的試劑是參考相關(guān)文獻(xiàn)制備，溶劑經(jīng)過(guò)純化和精制。

實(shí)施例1

取10毫升封管，稱(chēng)取50毫克1a，140毫克2a，388毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到無(wú)色液體3aa，產(chǎn)率為91％。3aa:¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61–7.58(m,2h),7.37–7.35(m,3h),4.38(t,j＝8.4hz,1h),4.25–4.16(m,1h),3.84(t,j＝7.6hz,1h),1.24(d,j＝6.6hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.9,134.4,129.3,128.1,75.4,62.5,21.3.hrms(esi)m/z計(jì)算值c10h12nos⁺[m+h]⁺194.0634,實(shí)測(cè)值194.0637。

實(shí)施例2

取10毫升封管，稱(chēng)取50毫克1a，190毫克2b，236毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到3ab，產(chǎn)率為52％。3ab:¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝1.6hz,2h),7.41(d,j＝1.5hz,1h),4.41(dd,j＝9.0,7.9hz,1h),4.29–4.17(m,1h),3.87(t,j＝7.6,1h),1.32(s,18h),1.28(d,j＝6.5hz,3h).¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ164.2,151.5,128.4,127.0,123.4,75.3,62.4,35.0,31.3,21.3。hrms(esi)m/z計(jì)算值c18h28nos⁺[m+h]⁺306.1886,實(shí)測(cè)值306,1891。

實(shí)施例3

取10毫升封管，稱(chēng)取50毫克1a，200毫克2c，236毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到3ac和3ac′，總產(chǎn)率為59％。3ac和3ac′的混合物:¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.46–7.42(m,1h),7.29(dd,j＝14.9,7.5hz,3h),7.23–7.18(m,4h),4.40(td,j＝8.5,4.3hz,1h),4.26–4.17(m,1h),3.99(s,2h),3.86(td,j＝7.6,4.9hz,1h),1.25(d,j＝6.6hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.0,142.3,142.2,140.3,140.2,134.7,134.6,132.0,129.9,129.8,129.2,129.1,129.0,128.59(d,j＝2.0hz),128.1,126.4,126.3,125.3,75.5,75.4,62.5,41.7,21.3。hrms(esi)m/z計(jì)算值c17h18nos⁺[m+h]⁺284.1104,實(shí)測(cè)值284.1107。

實(shí)施例4

取10毫升封管，稱(chēng)取50毫克1a，170毫克2d，236毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到3ad，產(chǎn)率為71％。3ad:¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.22(d,j＝8.0hz,1h),7.16–7.08(m,2h),6.86(m,1h),4.36(dd,j＝9.0,7.9hz,1h),4.23–4.10(m,1h),3.82(t,j＝7.6hz,1h),3.75(s,3h),1.21(d,j＝6.5hz,3h).¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ163.8,159.7,130.0,128.9,126.5,119.5,115.4,75.4,62.5,55.4,21.3。hrms(esi)m/z計(jì)算值c10h14no2s⁺[m+h]⁺210.0583,實(shí)測(cè)值210.0586。

實(shí)施例5

取10毫升封管，稱(chēng)取50毫克1a，172毫克2e，236毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到3ae，產(chǎn)率為78％。3ae:¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17-7.14(m,2h),6.83-6.76(m,1h),4.47(dd,j＝9.0,8.1hz,1h),4.31–4.22(m,1h),3.92(t,j＝7.7hz,1h),1.29(d,j＝6.6hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.4,117.0,116.7,105.1,75.7,62.4,21.1。hrms(esi)m/z計(jì)算值c10h10f2nos⁺[m+h]⁺230.0446,實(shí)測(cè)值230.0443。

實(shí)施例6

取10毫升封管，稱(chēng)取50毫克1a，193毫克2e，236毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到3af和3af′，總產(chǎn)率為85％。3af和3af′的混合物:¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.61–7.56(m,8h),7.48–7.43(m,5h),7.37(t,j＝7.3hz,2h),4.46–4.41(m,2h),4.25(m,2h),3.92-3.87(m,2h),1.29(d,j＝1.7hz,3h),1.28(d,j＝1.7hz,3h).¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ164.2,164,1,142.3,142.2,140.1,140.0,134.8,133.2,133.1,129.6,128.9,128.4,128.2127.9,127.8,27.7,127.2127.2,126.7,75.6,75.5,62.4,21.3,21.2.hrms(esi)m/z計(jì)算值c16h16nos⁺[m+h]⁺270.0749,實(shí)測(cè)值270.0950。

實(shí)施例7

取10毫升封管，稱(chēng)取50毫克1b，100毫克2e，255毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)10h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到3ba，產(chǎn)率為80％。3ba:¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.68-7.64(m,2h),7.39–7.37(m,3h),7.35–7.26(m,3h),7.24–7.19(m,2h),5.22(dd,j＝9.8,7.7hz,1h),4.67(dd,j＝9.8,8.2hz,1h),4.16(t,j＝7.9hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.7,142.0,134.6,129.5,129.3,128.7,127.8,127.7,126.5,76.3,70.2.hrms(esi)m/z計(jì)算值c15h14nos⁺[m+h]⁺256.0718,實(shí)測(cè)值256.0791.

以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過(guò)上述的說(shuō)明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說(shuō)明書(shū)上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來(lái)確定其技術(shù)性范圍。