本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種取代2,3-二氫異噁唑類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

異噁唑類化合物結(jié)構(gòu)中含有n、o雜原子的五元雜環(huán)的存在，為多種醫(yī)藥中間體、農(nóng)藥、生物堿及復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成提供了有效的途徑。是一類非常有實(shí)用價值的有機(jī)化合物。其中有一些化合物已被開發(fā)為除草劑、殺蟲劑、殺菌劑等農(nóng)藥產(chǎn)品以及藥物合成中間體。

異噁唑類化合物是一種具有優(yōu)良生物活性的物質(zhì)，在農(nóng)藥開發(fā)中具有非常重要的作用，它的發(fā)展為農(nóng)藥的開發(fā)提供了新的領(lǐng)域。異噁唑類化合物大部分具有低毒、高效、廣譜的優(yōu)點(diǎn)，并且還具有保護(hù)與治療作用等特性，符合“綠色化學(xué)”的發(fā)展理念。很多農(nóng)藥公司越來越重視異噁唑類除草劑的開發(fā)和研制，有關(guān)這類藥物的報道不斷出現(xiàn)，已發(fā)展成為除草劑的一個重要類別。研究表明取代基位于3-位和5-位的異噁唑類衍生物的生物活性最強(qiáng)。目前作為除草劑開發(fā)的農(nóng)藥已有兩個品種投放市場，它們是異噁草酮(clomazone)、苯吡唑草酮(topramezone)以及一個除草安全劑雙苯噁唑酸(isoxadifen-ethyl)。

異噁唑類化合物合成方法主要有以下三種：n-羥基胺基甲酸酯(honhcoor)或氧肟酸(rconhoh)及其鹽(rconhok)與1,3-二鹵代化合物在堿性條件下反應(yīng)生成異噁唑類化合物；叔胺氧化得到長碳鏈的硝酮，硝酮再發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成異噁唑啉類產(chǎn)物鹽；1,3-偶極體與不飽和烴發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)生成異噁唑類產(chǎn)物。

本發(fā)明提供了一種在堿性條件下，炔烴與取代硝酮偶極環(huán)加成合成2,3-二氫異噁唑類化合物的方法，該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、合成步驟少、原料廉價、綠色環(huán)保等優(yōu)勢。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種在堿性條件下，溫和的環(huán)境中，用廉價易得的原料，高轉(zhuǎn)化率和高產(chǎn)率地合成多取代2,3-二氫異噁唑化合物的方法。

本發(fā)明的發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種如式(ⅰ)所示的多取代2,3-二氫異噁唑類化合物的合成方法，包含如下操作步驟：

在裝有取代炔烴與取代硝酮的容器中，加入溶劑和堿，合適的反應(yīng)溫度下攪拌，反應(yīng)結(jié)束后用水或飽和鹽溶液洗滌，然后用有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物:

r¹是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基，2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基，3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-腈基苯基、2-萘基、4-n,n-二甲基氨基苯基、2-呋喃基、3-吡啶基、2，5-二甲氧基苯基、苯乙烯基、苯乙炔基；

r²是c1～c5的烷基、叔丁基、芐基、多取代苯基；

r³是c1～c5的烷基、甲氧基、叔丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)已烯基、苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基，2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基，3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-腈基苯基、2-萘基、4-n,n-二甲基氨基苯基、2-呋喃基、3-吡啶基、2，5-二甲氧基苯基、乙酰基、甲酸乙酯基；

r⁴是氫、c1～c5的烷基、芐基、對氯芐基、對溴芐基、3-氟芐基，對甲基芐基、3-甲氧基芐基、醛基、甲酸乙酯基；

所述堿是選自naoh、koh、k2co3、na2co3、cs2co3、c2h5ok、c2h5ona、naoac、三乙胺、吡啶、4-n,n-二甲基氨基吡啶中的一種或兩種以上。

所述有機(jī)溶劑是選自n,n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷中的一種或多種。

反應(yīng)溫度在25℃-100℃之間。

所述堿的用量是取代硝酮的20％-200％。

所述堿、取代炔烴化合物和取代硝酮之間的摩爾比為[0.2-2.0]：1：[1.0-2.0]。

所述取代炔烴是選自苯乙炔、對甲基苯乙炔、對甲氧基苯乙炔、對乙基苯乙炔、對氯苯乙炔，對溴苯乙炔、對氟苯乙炔、對硝基苯乙炔、對氨基苯乙炔、鄰氯苯乙炔、鄰溴苯乙炔、鄰氟苯乙炔、鄰甲基苯乙炔、鄰甲氧基苯乙炔、鄰硝基苯乙炔、間氯苯乙炔、間溴苯乙炔、間氟苯乙炔、間甲基苯乙炔、間甲氧基苯乙炔、1，2-二苯基乙炔、苯丙炔、取代苯丙炔醛、取代炔酯中的一種。

所述取代硝酮是選自n-甲基-1-苯基甲亞胺氧化物、1-(4-氯苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(4-溴苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(4-氟苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、n-甲基-1-(4-硝基苯基)甲亞胺氧化物、1-(3-氯苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(3-溴苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(3-氟苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、n-甲基-1-(3-硝基苯基)甲亞胺氧化物、1-(2-氯苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(2-溴苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(2-氟苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、n-甲基-1-(2-硝基苯基)甲亞胺氧化物、1-(4-(二甲氨基)苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(2-呋喃基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(2-噻吩基)-n-甲基甲亞胺氧化物、1-(2-吡咯基)-n-甲基甲亞胺氧化物、n-甲基-1-(3-吡啶基)甲亞胺氧化物、n-芐基-1-苯基甲亞胺氧化物、1-(4-氯苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(4-溴苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(4-氟苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、n-芐基-1-(4-硝基苯基)甲亞胺氧化物、1-(3-氯苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(3-溴苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(3-氟苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、n-芐基-1-(3-硝基苯基)甲亞胺氧化物、1-(2-氯苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(2-溴苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(2-氟苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、n-芐基-1-(2-硝基苯基)甲亞胺氧化物、1-(4-(二甲氨基)苯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(2-呋喃基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(2-噻吩基)-n-芐基甲亞胺氧化物、1-(2-吡咯基)-n-芐基甲亞胺氧化物、n-芐基-1-(3-吡啶基)甲亞胺氧化物。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明所提供的在堿性條件下，溫和的環(huán)境中用廉價易得的原料來合成多取代2,3-二氫異噁唑類化合物，產(chǎn)物的選擇性和收率都很高，綠色環(huán)保，具有良好的工業(yè)應(yīng)用與藥物開發(fā)前景。

【附圖說明】

圖1為本發(fā)明提供的多取代2,3-二氫異噁唑類化合物的合成路線圖。

圖2為2-甲基-3-苯基-5-(p-甲基苯基)-2,3-二氫異噁唑的¹hnmr圖。

圖3為2-甲基-3-苯基-5-(p-甲基苯基)-2,3-二氫異噁唑的¹³cnmr圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合本發(fā)明的合成例對本發(fā)明所述合成方法作進(jìn)一步說明，需要說明的是，以下實(shí)施例并不構(gòu)成對本發(fā)明要求保護(hù)范圍的限制，以下實(shí)施例僅僅為部分組合方式。

多取代2,3-二氫異噁唑化合物的合成

如圖1所示，本發(fā)明提供的多取代2,3-二氫異噁唑化合物(i)的合成步驟為：在反應(yīng)容器中加入0.2mmol取代的炔烴(ⅱ)(如：苯乙炔等)，取代硝酮(ⅲ)0.2～0.4mmol，堿20～200mol％(基于化合物(ⅱ))，然后加入1.5ml溶劑(如：乙腈)，25-100℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水或飽和鹽溶液洗滌，然后用有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例1

2-甲基-3,5-二苯基-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的k2co3，0.12mmoln-甲基-1-苯基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml無水乙腈，0.1mmol炔烴(苯乙炔)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率67％。

實(shí)施例2

5-(2-氯苯基)-2-甲基-3-苯基-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.15mmol的koh，0.12mmoln-甲基-1-苯基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml二氯甲烷，0.1mmol炔烴(鄰氯苯乙炔)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率57％。

實(shí)施例3

2-甲基-3-苯基-5-(m-甲基苯基)-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.2mmol的na2co3，0.12mmoln-甲基-1-苯基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml無水乙腈，0.1mmol炔烴(間甲基苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例4

2-甲基-3-苯基-5-(p-甲基苯基)-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的naoac，0.1mmoln-甲基-1-苯基甲亞胺氧化物，然后加入1mlthf，0.12mmol炔烴(對甲基苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率48％。

實(shí)施例5

乙基2-甲基-3-苯基-2,3-二氫異噁唑-5-羧酸酯的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的na2co3，0.12mmoln-甲基-1-苯基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml無水乙腈，0.1mmol炔烴(丙炔酸乙酯)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率91％。

實(shí)施例6

2-甲基-3,5-二苯基-2,3-二氫異噁唑-4-甲醛的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的na2co3，0.1mmoln-甲基-1-苯基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml無水乙腈，0.12mmol炔烴(苯丙炔醛)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率89％。

實(shí)施例7

3-(2-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.2mmol的na2co3，0.12mmol1-(2-氯苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml無水乙腈，0.1mmol炔烴(苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率82％。

實(shí)施例8

3-(3-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.2mmol的na2co3，0.12mmol1-(3-氯苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml無水乙腈，炔烴(苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率80％。

實(shí)施例9

2-甲基-3-(4-硝基苯基)-5-苯基-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.2mmol的na2co3，0.12mmol1-(4-硝基苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml乙腈，0.1mmol炔烴(n-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率76％。

實(shí)施例10

3-(2,4-二氯苯基)-2-甲基-5-苯基-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.2mmol的na2co3，0.12mmol1-(2，4-二氯基苯基)-n-甲基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml乙腈，0.1mmol炔烴(苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率75％。

實(shí)施例11

2-甲基-3-(萘-2-基)-5-苯基-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.2mmol的na2co3，0.12mmoln-甲基-1-(萘-2-基)甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml乙腈，0.1mmol炔烴(苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率85％。

實(shí)施例12

2-甲基-5-苯基-3-(噻吩-2-基)-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的na2co3，0.12mmoln-甲基-1-(噻吩-2-基)甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml乙腈，0.1mmol炔烴(苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率93％。

實(shí)施例13

2-甲基-5-苯基-3-(苯基乙炔基)-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的na2co3，0.1mmoln-甲基-3-苯丙基-2-炔-1-亞胺氧化物，然后加入1.5ml乙腈，0.1mmol炔烴(苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率91％。

實(shí)施例14

2-苯基-3,5-苯基-2,3-二氫異噁唑的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的na2co3，0.12mmoln-芐基-1-苯基甲亞胺氧化物，然后加入1.5ml乙腈，0.1mmol炔烴(苯乙炔)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率85％。

本文中所描述的具體實(shí)施例僅僅是對本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。