本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體涉及5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉屬于鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥及抗驚厥藥物?！痘瘜W(xué)試劑》(2011，33(9)，857～858)報(bào)道的論文“戊巴比妥鈉的合成工藝研究”，其合成方法是將4.4g(0.11mol)氫氧化鈉溶解于40ml無水乙醇中，過濾，除去不溶物，加入22.6g(0.1mol)戊巴比妥，加熱使其溶解，控制內(nèi)溫不超過50℃，溶液ph在9.0～9.5再加入活性炭脫色30min，濾除活性炭后，濾液減壓下濃縮乙醇，所得殘留物在攪拌下加入丙酮至無結(jié)晶析出，濾集固體，少量無水乙醇洗滌1次，無水乙醚洗滌1次，干燥得產(chǎn)物20.6g，收率83.0％，mp：126～128℃。而該方法所使用的氫氧化鈉首先溶解在無水乙醇中經(jīng)過濾再加入5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲經(jīng)加熱溶解、脫色、過濾、濃縮等操作步驟，最后再加入丙酮析晶、濾集固體，并用無水乙醇和無水乙醚分別洗滌，經(jīng)干燥得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉。
該方法的缺點(diǎn)是，工藝過程操作復(fù)雜，產(chǎn)品收率低，效率低，能耗高，并且使用的多種溶劑混合不易回收利用，并存在安全危險(xiǎn)性高，三廢多，成本高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種制備5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的新工藝，該工藝穩(wěn)定，反應(yīng)條件易于控制，操作簡(jiǎn)單，能耗低、三廢少，所得產(chǎn)品質(zhì)量好(hplc純度>99.8％)，收率高，生產(chǎn)成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的制備方法，其特征在于：該方法包括兩個(gè)步驟：
a、5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲在丙酮溶液中與甲醇鈉的甲醇溶液作用制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品；
b、將上述得到5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品經(jīng)真空干燥得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的成品。
具體操作工藝為：
將5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲溶解在丙酮中，經(jīng)過濾除去不溶物雜質(zhì)，制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的丙酮溶液。在攪拌下緩緩滴加經(jīng)過濾的甲醇鈉的甲醇溶液，經(jīng)結(jié)晶，過濾、洗滌、真空干燥制備5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的新工藝。其反應(yīng)如下：
其中，5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲與溶劑丙酮的質(zhì)量比＝1：5～10；5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲與甲醇鈉甲醇溶液中甲醇鈉的摩爾比＝1:1.05～1.1。反應(yīng)是在室溫下完成，滴加反應(yīng)時(shí)間為0.5～1小時(shí)；降溫至0～5℃保溫結(jié)晶，時(shí)間為0.5～1小時(shí)；經(jīng)過濾、洗滌得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品。
所述甲醇鈉的甲醇溶液，是甲醇鈉含量為29％～31％(w/w)。
5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品的干燥過程是在負(fù)壓下進(jìn)行，真空度≥-0.08mpa；溫度40～60℃，時(shí)間為3～5小時(shí)。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：該工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短，產(chǎn)品質(zhì)量好，純度高，收率高，生產(chǎn)成本低，能耗低，母液回收循環(huán)利用，三廢少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1：
步驟a：將113.14g5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲溶解在565.7g丙酮中，過濾除去不溶物雜質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移至2000ml反應(yīng)瓶中，攪拌下，在0.5小時(shí)內(nèi)將經(jīng)過濾的97.8g甲醇鈉(29％，w/w)的甲醇溶液緩緩的滴加到反應(yīng)瓶中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)析晶0.5小時(shí)，降溫至5℃，保溫結(jié)晶1小時(shí)，過濾，洗滌、得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品。
步驟b：將步驟a制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品加入到真空干燥器中，控制真空度≥-0.08mpa，升溫干燥，控制溫度40℃，真空干燥5小時(shí)，得119.4g5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉成品，hplc純度99.87％，收率96.19％。
實(shí)施例2：
步驟a：將113.14g5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲溶解在1131g丙酮中，過濾除去不溶物雜質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移至2000ml反應(yīng)瓶中，攪拌下，在1小時(shí)內(nèi)將經(jīng)過濾的95.8g甲醇鈉(31％，w/w)的甲醇溶液緩緩的滴加到反應(yīng)瓶中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)析晶1小時(shí)，降溫至0℃，保溫結(jié)晶0.5小時(shí)，過濾，洗滌、得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品。
步驟b：將步驟a制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品加入到真空干燥器中，控制真空度≥-0.08mpa，升溫干燥，控制溫度60℃，真空干燥3小時(shí)，得121.6kg5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉成品，hplc純度99.80％，收率97.96％。
實(shí)施例3：
步驟a：將113.14g5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲溶解在848g丙酮中，過濾除去不溶物雜質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移至2000ml反應(yīng)瓶中，攪拌下，在1小時(shí)內(nèi)將經(jīng)過濾的97.2g甲醇鈉(30％，w/w)的甲醇溶液緩緩的滴加到反應(yīng)瓶中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)析晶0.5小時(shí)，降溫至3℃，保溫結(jié)晶1小時(shí)，過濾，洗滌、得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品。
步驟b：將步驟a制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品加入到真空干燥器中，控制真空度≥-0.08mpa，升溫干燥，控制溫度50℃，真空干燥4小時(shí)，得120.9kg5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉成品，hplc純度99.13％，收率97.4％。