本申請為2011年7月13日提交的發(fā)明名稱為“恩替卡韋的合成方法及其中間體化合物”的中國發(fā)明專利申請201110196709.x的分案申請。
本發(fā)明涉及藥物的制備方法及其中間體化合物，具體而言，涉及恩替卡韋的制備方法、其中間體化合物以及所述中間體化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋，即下面式(1)所示的化合物，2-氨基-1,9-二氫-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6h-嘌呤-6-酮，是一種新的核苷類抗病毒藥。
恩替卡韋是繼拉米夫定和阿德福韋酯后上市的第三個抗乙型肝炎病毒(hbv)的藥物，也是目前上市的最高效的抗hbv藥物。恩替卡韋的抗hbv作用是拉米夫定的100倍，是阿德福韋酯的30多倍；它的副作用極低，選擇指數(shù)大于8000，并且對拉米夫定耐藥的hbv病毒也具有很好的療效，從理論上對乙肝的根治提供了可能。
目前關(guān)于制備恩替卡韋的合成路線主要有以下幾種。
中國專利zl91110831.9和國際申請wo98/09964公開了恩替卡韋的制備方法。該方法以環(huán)戊二烯8為原料，依次與氯甲基芐甲醚、由(+)-α-蒎烯制備的二蒎烯硼烷配合物(ipc2bh)反應(yīng)制得手性中間體9，再在乙酰丙酮氧化釩[vo(acac)2]催化下用過氧化叔丁醇環(huán)氧化得到10。10在氫化鈉和碘化四丁銨作用下與溴芐反應(yīng)得到11。11在氫化鋰作用下和6-芐氧基-2-氨基嘌呤12反應(yīng)得到13。再經(jīng)單對甲氧基三苯基氯甲烷(mmtcl)保護(hù)氨基得到14，然后在dess-martin試劑作用下將羥基氧化成酮基得到15。15在nysted試劑和四氯化鈦的作用下進(jìn)行亞甲基化反應(yīng)得到16。隨后與鹽酸反應(yīng)脫去氨基上的mmt和嘌呤環(huán)上的芐基得17，最后在三氯化硼作用下脫去碳環(huán)羥基上的芐基得到恩替卡韋。該方法如以下流程所示。
該制備方法存在的問題是起始原料需用價(jià)格昂貴的手性硼試劑，最終脫芐基采用劇毒的三氯化硼，中間體合成的難度大，反應(yīng)條件苛刻，對設(shè)備要求高，部分試劑的成本較高。
另外，在施貴寶公司的專利申請(公開號為wo2004/052310a2)中公開了一種以化合物2’為原料的合成方法，如以下流程所示。
申請人在嘗試?yán)脀o2004/052310a2的上述方法合成恩替卡韋時(shí)，發(fā)現(xiàn)該方法所提供的未進(jìn)行氨基保護(hù)的2-氨基嘌呤化合物23與中間體4的mitsunobu反應(yīng)不僅收率低，產(chǎn)率不穩(wěn)定，而且得到的氨基未被保護(hù)的偶聯(lián)產(chǎn)物24與反應(yīng)中由試劑三苯基膦生成的三苯基氧膦的極性相近，難以分離純化；并且偶聯(lián)產(chǎn)物24隨后脫去羥基保護(hù)基得到的中間體25的水溶性較強(qiáng)，利用簡單的萃取分離精制困難，收率低，該專利的方法不利于工業(yè)生產(chǎn)。
此外，在上述方法中雖然也提及以上面的化合物2’為原料可采用光化學(xué)方法，在碘苯乙酸酯和碘的作用下生成碘代物，然后經(jīng)消除反應(yīng)、醇解反應(yīng)制備中間體4，但該專利未提供具體的實(shí)驗(yàn)實(shí)例及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)該方法的可行性。
我們在嘗試?yán)孟嚓P(guān)反應(yīng)的文獻(xiàn)條件：phi(oac)2/i2,hv(tetrahedronletters,1987,28,3397-3400)使用wo2004/052310a2中所述的上述方法制備該中間體4時(shí)，發(fā)現(xiàn)該方法收率低，難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
在chinesechemicalletters,2006,17(7)907-910和中國專利申請公開說明書cn1861602a中還公開了下述方法，如以下流程所示。
但上述制備方法的合成路線長，實(shí)驗(yàn)操作復(fù)雜，難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
因此，目前需要開發(fā)一種新的制備方法，能夠克服上述的問題，并且方便用于工業(yè)生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
在本發(fā)明中，下列術(shù)語具有以下所述的含義：
單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語“烷基”表示由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的單價(jià)飽和烴基團(tuán)。“c1-6烷基”表示具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”表示被一個或多個鹵素取代的如上所定義的烷基，例如三氟甲基。
單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語“烷氧基”表示基團(tuán)r’-o-，其中r’是如上所述的烷基?！癱1-6烷氧基”表示基團(tuán)r’-o-，其中r’是如上所述的c1-6烷基。
“鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵素取代的如上所定義的烷氧基，例如三氟甲氧基。
“芳基”是指含有碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的芳香環(huán)?！癱5-10芳基”是指含有5-10個碳原子的芳基。例如，c5-10芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。
“酰基”是指基團(tuán)-co-r，其中r為如上所述的烷基、芳基、芳烷基。
以上所述的芳基，無論是作為基團(tuán)本身，還是作為其它基團(tuán)例如芳烷基、芳烷氧基的一部分，均可以任選地被一個或多個取代基所取代。當(dāng)所述的芳基被取代時(shí)，所述取代基優(yōu)選選自c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、芳基和硝基，更優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基。
本發(fā)明提供了合成恩替卡韋的新方法，其反應(yīng)步驟較少，操作簡便，能夠提高收率并降低成本。
一方面，本發(fā)明涉及利用2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物作為原料來合成恩替卡韋(式1化合物)的方法，該方法包括如下步驟：
c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6
其中：
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯；
d)當(dāng)r1和r2均為?；Ｗo(hù)基或均不為酰基保護(hù)基時(shí)，將化合物6脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義；
e)將化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韋)
其中，x、r和r’如上所定義；或者
d’)當(dāng)r1和r2均不為?；Ｗo(hù)基時(shí)，將化合物6同時(shí)進(jìn)行脫保護(hù)和水解而直接得到式1的化合物
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義，或者
(d”)當(dāng)r1和r2二者之一為?；Ｗo(hù)基，例如苯甲?；⒈江h(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、或聯(lián)苯甲酰基時(shí)，化合物6經(jīng)過脫保護(hù)得到8或9，后者經(jīng)過水解或經(jīng)過化合物7再水解得到化合物1，
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義。
在上述步驟c)中，化合物4與化合物5的反應(yīng)在mitsunobu反應(yīng)試劑，例如ph3p/eto2cn＝nco2et或ph3p/i-pro2cn＝nco2i-pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如thf中進(jìn)行。
在上述步驟d)中，化合物6的脫保護(hù)在酸(例如當(dāng)r1和r2均為硅保護(hù)基時(shí))或堿(例如當(dāng)r1和r2均為酰基保護(hù)基時(shí))的存在下，例如在氫鹵酸如鹽酸、氟化氫、甲酸或含氟離子的季銨鹽如四丁基氟化銨(tbaf)或吡啶氫氟酸鹽或碳酸鉀、醇鹽如醇鈉存在下進(jìn)行，優(yōu)選在四丁基氟化銨(tbaf)或鹽酸存在下進(jìn)行。反應(yīng)在合適的有機(jī)溶劑或其與水的混合物，例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇或乙醇或其任意組合中進(jìn)行。
在上述步驟e)中，化合物7的水解在酸性或堿性條件下進(jìn)行，優(yōu)選在鹽酸或甲酸存在下、在水或者水與其它有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行，例如在四氫呋喃或乙醇與水的混合物中進(jìn)行。更優(yōu)選在鹽酸的存在下在四氫呋喃中進(jìn)行。
在上述步驟d’)中，化合物6的脫保護(hù)和水解可在氫鹵酸，例如稀鹽酸，例如0.1n-3n的稀鹽酸存在下，在合適的有機(jī)溶劑或其與水的混合物中，例如甲醇、乙醇或四氫呋喃或其與水的混合物中進(jìn)行。
在上述步驟d”)中，由化合物6得到的化合物8、9可直接得到化合物1，或者經(jīng)過化合物7再得到化合物1，這取決于在該步驟中先脫硅保護(hù)基還是先脫?；Ｗo(hù)基。其中對于?；Ｗo(hù)基采取堿水解方式脫去，例如在堿存在下，例如在碳酸鉀、堿金屬氫氧化物、醇鹽如醇鈉存在下進(jìn)行。
因此，在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(1)的恩替卡韋通過如下方法合成：
c)將化合物4與2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物5在ph3p/eto2cn＝nco2et或ph3p/i-pro2cn＝nco2i-pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如thf中進(jìn)行反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6；
d)將化合物6在四丁基氟化銨(tbaf)或鹽酸存在下脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7；
e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進(jìn)行水解得到式1的化合物。
在上述步驟c)至e)中，根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間可以為數(shù)分鐘至數(shù)天，例如30分鐘至14天；反應(yīng)溫度為約-78℃至溶劑的回流溫度，例如0℃至150℃、特別是室溫至溶劑的回流溫度。
申請人發(fā)現(xiàn)，在上述步驟c)中，當(dāng)采用2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物作為原料時(shí)，可使上述mitsunobu反應(yīng)的反應(yīng)速率加快并且反應(yīng)收率大幅提高，從而使制備恩替卡韋的總收率大為提高。不希望受到任何理論的束縛，據(jù)信上述反應(yīng)速率加快和收率提高的原因是2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物5克服了氨基嘌呤化合物在反應(yīng)溶劑中的溶解性差的問題，并且使得到的偶聯(lián)產(chǎn)物中間體的理化性質(zhì)得到改善，使后續(xù)反應(yīng)及中間體的純化容易操作。本發(fā)明的2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物可以按照文獻(xiàn)(j.org.chem.2000,65,7697-7699)中關(guān)于2-叔丁氧羰基氨基-6-氯代鳥嘌呤所述的合成方法以2-氨基-6-取代的鳥嘌呤為原料來制備。
在上述方法中，式6和7的中間體化合物是新化合物。
因此，一方面，本發(fā)明還涉及下式的化合物：
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自氫或下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯。
在上式的化合物中，特別優(yōu)選下表的化合物：
以及
另一方面，本發(fā)明還涉及制備式6化合物的方法，該方法包括將化合物4與2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物5在mitsunobu反應(yīng)試劑存在下反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲酰基，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯。該反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。
另一方面，本發(fā)明還涉及制備式7化合物的方法，該方法包括將化合物6脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7，
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；⑺臍溥拎?2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；玶1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯。所述反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。
另一方面，本發(fā)明涉及式4的化合物：
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲酰基、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
在上述的式4化合物中，優(yōu)選以下化合物：
化合物4可以通過文獻(xiàn)中所述的類似方法來合成，或者，化合物4還可以采用化合物2為原料通過如下方法來合成：
a)將化合物2開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；⒙?lián)苯-4-甲?；玶1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
b)式3化合物經(jīng)醇解或水解得到化合物4
其中r1和r2如上所定義。
化合物2可以按照文獻(xiàn)中已知的方法例如按照ep134153中所公開的方法或與其類似的方法，或者如實(shí)施例中所述的方法或其類似方法制得。
在以上步驟a)中，將化合物2在銅(ii)鹽催化和引發(fā)自由基裂解反應(yīng)的適當(dāng)試劑，例如phi(oac)2、mn(oac)3或pb(oac)4，優(yōu)選pb(oac)4的作用下直接開環(huán)得到環(huán)戊烷中間體3。該反應(yīng)可在烴類溶劑如苯、甲苯、環(huán)己烷、石油醚或正庚烷中或在非質(zhì)子極性溶劑如乙腈、乙酸乙酯或鹵代烴或鹵代芳烴如三氟甲苯或其混合物中進(jìn)行，優(yōu)選在有機(jī)堿，例如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
在以上步驟b)中，將式3化合物在堿例如氨、三乙胺、k2co3或醇鹽的存在下、在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇或其混合物或者在水或水與其它有機(jī)溶劑的混合溶劑，如etoh與水的混合物中進(jìn)行醇解或水解得到化合物4。該步驟的反應(yīng)優(yōu)選采用k2co3和甲醇來進(jìn)行。
因此，在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，式4的化合物通過如下方法來合成：
a)將化合物2在銅(ii)鹽催化和pb(oac)4的作用下，優(yōu)選在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶存在下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3；
b)將式3化合物在k2co3的存在下，在甲醇中進(jìn)行醇解得到化合物4。
在上述方法的各步反應(yīng)中，根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間可以為數(shù)分鐘至數(shù)天，例如30分鐘至14天；反應(yīng)溫度為約-78℃至溶劑的回流溫度，例如0℃至150℃、特別是室溫至溶劑的回流溫度。
在上述步驟a)中所生成的式3的化合物是新化合物。
因此，一方面，本發(fā)明還涉及式3的化合物：
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲酰基、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；⒙?lián)苯-4-甲?；玶1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
特別優(yōu)選的式3化合物是(1r,3r,4s)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亞甲基-環(huán)戊醇甲酸酯，其結(jié)構(gòu)式如下：
另外，還特別優(yōu)選式3化合物是如下結(jié)構(gòu)的化合物：
另一方面，本發(fā)明還涉及制備式3化合物的方法，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
步驟a)的反應(yīng)條件如上所述。
另一方面，本發(fā)明還涉及以化合物2為原料來制備式(1)化合物的方法，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3
其中，
r1和r2可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護(hù)基：
(i)r1和r2各自獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；或者
(ii)r1和r2各自獨(dú)立地選自t-bume2si、t-buph2si、苯甲酰基、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、聯(lián)苯-4-甲?；?，但r1和r2不同時(shí)為t-bume2si；或者
(iii)r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
其中，r3為氫原子、c1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優(yōu)選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；r4和r5可以相同或不同，分別代表c1-6烷基或芳基，優(yōu)選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環(huán)與分子其他部分的連接點(diǎn)；
上述所形成的稠環(huán)優(yōu)選為如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一：
b)式3化合物經(jīng)醇解或水解得到化合物4
其中r1和r2如上文所定義；
c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6
其中r1和r2如上文所定義；
r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯；
d)當(dāng)r1和r2均為?；Ｗo(hù)基或均不為?；Ｗo(hù)基時(shí)，將化合物6脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義；
e)將化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韋)
其中，x、r和r’如上所定義；或者
d’)當(dāng)r1和r2均不為酰基保護(hù)基時(shí)，將化合物6同時(shí)進(jìn)行脫保護(hù)和水解而直接得到式1的化合物
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義；或者
(d”)當(dāng)r1和r2二者之一為?；Ｗo(hù)基，例如苯甲酰基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；⒒蚵?lián)苯甲?；鶗r(shí)，化合物6經(jīng)過脫保護(hù)得到8或9，后者經(jīng)過水解或經(jīng)過化合物7再水解得到化合物1，
其中，x、r1、r2、r和r’如上所定義。
以上所述各步驟的反應(yīng)條件如上所述。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備式(1)化合物的方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3
b)式3化合物經(jīng)醇解或水解得到化合物4
c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6
d)將化合物6脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7
e)將化合物7水解得到式1的化合物
或者
d’)將化合物6同時(shí)進(jìn)行脫保護(hù)和水解而直接得到式1的化合物
在以上的各步驟中，r1和r2可以相同或不同，分別代表羥基保護(hù)基，例如烷基、鹵代烷基、芐基、t-bume2si、t-buph2si、(i-pr)3si或et3si，優(yōu)選t-bume2si；r和r’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如c1-6烷氧基羰基或c5-10芳烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基，條件是r和r’不同時(shí)為氫；x為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基或c5-10芳烷氧基，優(yōu)選氯、甲氧基、芐氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選氯。
以上步驟a)至e)的反應(yīng)條件如上所述。
在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(1)的恩替卡韋通過如下方法合成，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2在銅(ii)鹽催化和pb(oac)4的作用下，優(yōu)選在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶存在下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3；
b)將式3化合物在k2co3的存在下，在甲醇中進(jìn)行醇解得到化合物4；
c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5在ph3p/eto2cn＝nco2et或ph3p/i-pro2cn＝nco2i-pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烷烴或醚類，例如thf中進(jìn)行反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6；
d)將化合物6在四丁基氟化銨(tbaf)或鹽酸存在下脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7；
e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進(jìn)行水解得到式1的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上合成恩替卡韋的方法中，可以采用步驟a)至e)中任何一步所得的反應(yīng)產(chǎn)物作為原料直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)來制備式(1)的化合物。例如，可以采用式(3)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟b)至e)來制備式(1)的化合物，或采用式(6)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟d)和e)來制備式(1)的化合物，也可以采用式(7)的化合物作為原料直接進(jìn)行步驟e)來制備式(1)的化合物。
具體實(shí)施方式
通過以下實(shí)施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行進(jìn)一步的說明。應(yīng)當(dāng)理解，提供以下實(shí)施例的目的僅僅是為了能夠更好的理解本發(fā)明，而不是以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
在本申請中使用的縮寫具有如下含義。
縮寫：
boc叔丁氧基羰基
dead偶氮二甲酸二乙酯
etoac乙酸乙酯
tbaf四丁基氟化銨
thf四氫呋喃
t-bume2si叔丁基二甲基硅基
原料的制備：
用于合成化合物2的原料和方法是已知的，可通過下述方法或其類似方法合成。
(1)當(dāng)化合物2中的r1和r2與所連接的五元碳環(huán)共同形成稠環(huán)系統(tǒng)時(shí)，其原料的合成舉例如下。
合成下式的化合物：(4ar,4bs,7ar,8as)-2-甲基-六氫-呋喃并[3',2':3,4]環(huán)戊烷并[1,2-d][1,3,2]二氧雜硅雜六環(huán)-6(7ah)-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入coreydiol(172g，1mol)，2,6-二甲基吡啶(257ml，2.2mol)，dmf(1700g)，室溫?cái)嚢柘碌渭佣宥』杌p(三氟甲烷磺酸)酯(400ml，1.1mol)，加畢后室溫反應(yīng)至完全，將物料緩慢倒入水中，析出固體，過濾，濾餅干燥，得到所需產(chǎn)物。
nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝0.98(s,9h),1.03(s,9h),1.83(m,2h),2.29(m,1h),2.39(m,1h,),2.70(m,2h),3.86(m,1h),2.01(m,1h),4.24(m,1h),4.83(m,1h)；
13cnmr:δ＝20.04,22.92,27.30,27.62,33.20,37.80,40.25,50.52,68.25,78.83。
合成下式的化合物：(2r,4ar,4bs,7ar,8as)-2-甲基-六氫-呋喃并[3',2':3,4]環(huán)戊二烯并[1,2-d][1,3]二氧雜環(huán)己烯-6(7ah)-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入corey內(nèi)酯二醇(172g，1mol)，無水對甲苯磺酸(17.2g)，二氯甲烷(1720ml)，乙縮醛(354g，3mol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后升溫回流至反應(yīng)完全，濃縮結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物90g。
nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝1.32(d,3h),1.63(m,1h),1.82(m,1h),2.27(m,2h),2.63(m,2h,),3.36(m,1h),3.53(m,1h),4.23(m,1h),4.64(m,1h),4.85(m,1h)；
13cnmr:δ＝20.70,32.56,36.70,37.07,45.40,70.52,79.84,80.68,99.80,176.18。
(2)當(dāng)化合物2中的r1和r2各自獨(dú)立地為硅保護(hù)基或?；Ｗo(hù)基時(shí)，其原料的合成舉例如下。
首先合成下式的化合物(簡稱tcod)：(3as,4r,5s,6ar)-六氫-5-羥基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2h-環(huán)戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶加入corey內(nèi)酯二醇(172g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，dmf(1000g)，攪拌，控制溫度分次加入tbdmcl(150.5g，1mol)，加畢保溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。經(jīng)后處理，得到所需產(chǎn)物220g。
隨后從tcod開始，合成下述原料。
合成下式的化合物：(3as,4r,5s,6ar)-六氫-5-叔丁基二苯基硅氧基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2h-環(huán)戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶加入tcod(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，dmf(1144g)，室溫?cái)嚢枞芮?，分次加入叔丁基二苯基氯硅?330g，1.2mol)。加畢保溫至反應(yīng)完全，經(jīng)后處理，柱層析分離，得到所需產(chǎn)物515g。nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝-0.02(s,6h),0.87(s,9h),1.09(s,9h),2.01(m,1h),2.05(m,1h,),2.14(m,1h),2.64(m,2h),2.80(m,1h),3.3.(m,1h),3.44(m,1h),4.15(m,1h),4.84(m,1h)7.39(m,6h)7.69(m,4h)；
13cnmr:δ＝-5.61,18.10,18.97,25.83,26.75,35.89,39.90,41.05,57.24,63.34,76.36,84.52,127.57,129.72,133.58,.135.83,177.08。
合成下式的化合物：(3as,4r,5s,6ar)-六氫-5-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2h-環(huán)戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶加入tcod(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，dmf(1144g)，室溫?cái)嚢枞芮?，分批加入?lián)苯基甲酰氯(239g，1.1mol)，加畢保溫至反應(yīng)完全。經(jīng)后處理，得到所需產(chǎn)物343g。
nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝0.08(s,6h),0.91(s,9h),2.35(m,2h),2.49(m,1h),2.59(m,1h,),2.92(m,2h),3.70(m,1h),3.76(m,1h),5.11(m,1h),5.38(m,19h),7.74(m,9h)；
13cnmr:δ＝-5.35,18.37,26.05,36.45,39.28,40.74,55.37,63.64,78.99,85.65,127.40,128.34,128.72,129.11,130.36,140.15,146.08,166.10,177.10。
合成下式的化合物：(3as,4r,5s,6ar)-六氫-5-苯甲酰氧基-4-叔丁基二甲基硅氧甲基-2h-環(huán)戊烷并[b]呋喃-2-酮
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶加入tcod(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，dmf(1144g)，室溫?cái)嚢枞芮?，滴加苯甲酰?239g，1.1mol)，加畢保溫至反應(yīng)完全。經(jīng)后處理，柱層析分離，得到所需產(chǎn)物300g。
nmr(cdcl3,500mhz)1hnmr:δ＝0.02(s,6h),0.86(s,9h),2.28(m,2h),2.43(m,1h),2.51(m,1h,),2.87(m,2h),3.64(m,1h),3.70(m,1h),5.03(m,1h),5.28(m,1h)7.67(m,5h)；
13cnmr:δ＝-5.53,18.18,25.88,36.21,39.05,40.55,55.12,63.45,78.78,85.38,128.43,129.72,133.05,165.96,176.85。
實(shí)施例1：(3as,4r,5s,6ar)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基-甲基)-六氫-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2-醇(化合物2a；r1＝r2＝t-bume2si)的制備；
采用ep134153的參考實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，得到白色固體的標(biāo)題化合物，7.55克(94％)。ms402.3。
按照類似的方法，利用上文所述的制備化合物2的原料，制備了r1和r2為環(huán)醚保護(hù)基、硅保護(hù)基或?；Ｗo(hù)基等不同保護(hù)基類型的化合物2。實(shí)施例2：(1r,3r,4s)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亞甲基-環(huán)戊醇甲酸酯(化合物3a；r1＝r2＝t-bume2si)的制備；
取1.23克(3mmol)化合物2a(r1＝r2＝t-bume2si)、2.65克pb(oac)4(6mmol)和0.1克無水cu(oac)2(0.2mmol)加入100ml甲苯和0.5ml吡啶(6.1mmol)中，加熱攪拌回流1小時(shí)，冷至室溫，硅藻土過濾。濾渣用石油醚/乙酸乙酯(50/1)洗，濾液水洗后na2so4干燥。過濾蒸干，得殘留物1.1克，用10克硅膠的短柱純化，石油醚/乙酸乙酯(50/1,v/v)洗脫，得無色油狀標(biāo)題化合物0.74克(62％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.02,0.03,0.05,0.058(s,各3h,4xch3-),0.87(s,18h),1.7(m,1h),2.4(m,1h),2.58(m,1h),3.68(d,j＝4.5hz,2h,-ch2-o),4.12(m,1h),5.19(t,1h,j＝1.8hz),5.21(t,1h,j＝1.8hz),5.47(t,1h,j＝7.5hz),8.11(s,1h)。
實(shí)施例3：按照與實(shí)施例2類似的方法，采用上述的不同化合物2原料還可制得以下的化合物：
其中，化合物3k的nmr數(shù)據(jù)如下：
nmr(cdcl3,500mhz):1hnmr:δ＝1.34(d,3h),1.76(m,1h),2.51(m,1h),2.63(m,1h,),3.23(m,1h),3.59(m,1h),4.36(m,1h),4.67(m,1h),4.90(s,1h),5.22(d,1h),5.50(t,1h),8.03(s,1h)；
13cnmr:δ＝20.78,36.04,45.16,68.64,71.75,78.59,100.02,113.04,144.77,160.79。
實(shí)施例4a：(1r,3r,4s)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亞甲基-環(huán)戊醇(化合物4a；r1＝r2＝t-bume2si)的制備；
向490mg(1.22mmol)化合物3a(r1＝r2＝t-bume2si)中加入15ml甲醇和250mg無水k2co3，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸干，殘留物加20ml石油醚和15ml水?dāng)嚢?5min，分出有機(jī)層，飽和nacl洗，無水na2so4干燥，過濾，濾液蒸干，得白色固體狀標(biāo)題化合物440mg(96％)。mp64-66℃。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.02(s,3h),0.04(s,3h),0.09(s,6h),0.88(s,18h),1.8(dd,j＝1.8,12hz,1h),1.99(m,1h),2.75(m,1h),3.30(dd,1h,j＝8,7,10hz),3.56(dd,1h,j＝5.1,10hz),4.36(m,2h),5.12(d,1h,j＝1hz),5.38(d,1h,j＝1hz)。
實(shí)施例4b：(1r,3r,4s)-4-芐氧基-3-(芐氧基甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊醇(化合物4b；r1＝r2＝芐基)的制備；
標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例1到4a類似的方法進(jìn)行制備。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.92(m,1h),2.0-2.1(m,1h),3.07(m,1h),3.30(t,j＝9hz,1h),3.45(m,1h),4.06(m,1h),4.4(m,1h),4.48(dd,2h),4.53(s,2h),5.14(s,1h),5.37(s,1h),7.29-7.36(m,10h)。
按照與實(shí)施例4a和4b類似的方法，還可制得如下化合物：
化合物4c：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.03(s,9h),1.17(s,9h),1.94(m,1h),2.05(m,1h),2.93(m,1h,),3.02(m,1h),3.51(m,2h),4.43(m,1h),4.49(m,1h),5.22(m,1h),5.48(m,1h),7.49(m,20h)；
13cnmr:δ＝19.20,19.29,26.88,27.19,42.99,54.65,65.24,74.96,76.04,111.43,127.75,127.87,129.76,129.94,133.44,133.70,135.74,135.47,154.66
化合物4d：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝-0.01(s,6h),0.85(s,9h),1.18(s,9h),1.92(m,1h),2.05(m,1h,),2.91(m,1h),3.06(m,1h),3.45(m,2h),4.39(m,2h),5.21(m,1h),5.43(m,1h),7.60(m,10h)；
13cnmr:δ＝-5.44,18.32,19.18,26.00,27.17,42.95,54.68,64.42,74.67,75.48,110.73,127.72,129.87,133.78,135.93,154.65
化合物4e：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.20(s,6h),0.97(s,9h),1.18(s,9h),1.89(m,1h),2.09(m,1h,),2.92(m,1h),3.20(m,1h),3.56(m,1h),3.75(m,1h),4.45(m,1h),4.52(m,1h),5.16(m,1h),5.46(m,1h),7.61(m,10h)；
13cnmr:δ＝-4.57,18.01,19.32,25.95,26.81,42.56,54.95,65.28,74.76,77.27,111.63,127.80,129.85,133.43,135.72,154.11
化合物4f：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.11(s,6h),0.92(s,9h),1.88(m,1h),2.22(m,1h),3.07(m,1h,),3.10(m,1h),4.30(m,3h),4.48(m,1h),5.29(m,1h),5.49(m,1h),7.73(m,9h)；
13cnmr:δ＝-4.75,17.91,25.79,42.58,51.43,65.22,74.12,112.27,127.15,127.23,128.21,128.72,128.94,130.08,139.80,145.75,152.68,166.32
化合物4g：(4ar,6r,7as)-2,2-二叔丁基-5-亞甲基-6-羥基-6h-環(huán)戊烷并[1,3,2]二氧雜硅雜環(huán)己烷
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.99(s,18h),1.60(s,1h),2.11(m,1h),2.59(m,1h),2.80(m,1h,),3.86(m,2h),4.48(m,2h),4.84(m,1h),5.18(m,1h)；
13cnmr:δ＝20.17,22.87,27.42,27.65,42.25,49.65,67.68,71.04,75.03,110.26,150.75
化合物4h：(1r,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.13(s,9h),1.93(s,2h),2.20(m,1h),3.17(m,1h),3.61(m,1h,),4.04(m,1h),4.19(m,1h),4.35(m,1h),5.23(m,1h),5.44(m,1h),7.59(m,19h)；
13cnmr:δ＝18.75,26.71,42.59,51.04,64.23,72.62,73.35,110.73,126.74,127.51,127.90,128.57,129.73,133.10,135.48,139.51,145.19,152.34,165.73,170.57
化合物4i：(1r,3r,4s)-4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.05(s,6h),0.07(s,6h),0.90(s,9h),1.94(m,2h),2.61(m,1h,),3.01(m,1h),3.71(m,1h),3.88(m,1h),4.58(m,1h),5.21(m,1h),5.41(m,2h),7.69(m,9h)；
13cnmr:δ＝-5.26,18.48,26.10,41.11,51.70,64.97,74.11,110.40,127.28,127.51,128.38,129.16,129.26,130.34,140.22,145.94,154.04,166.27
化合物4j：(1r,3r,4s)-4-苯甲酰氧基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.04(s,6h),0.87(s,9h),1.89(m,1h),2.22(m,1h),2.58(m,1h,),2.96(m,1h),3.67(m,1h),3.84(m,1h),4.55(m,1h),5.17(m,1h),5.35(m,2h),7.71(m,5h)；
13cnmr:δ＝-5.33,18.40,26.03,40.98,51.55,64.88,73.84,76.25,110.18,128.52,129.76,130.47,133.13,153.83,166.36
化合物4k：(2r,4ar,6s,7as)-2-甲基-5-亞甲基-6-羥基-6h-環(huán)戊烷并[1,3]二氧雜環(huán)己烷
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.25(s,3h),1.58(m,1h),2.46(m,2h),3.12(m,1h,),3.39(m,1h),3.52(m,1h),4.29(m,2h),4.61(m,1h),4.77(m,1h),5.09(m,1h)；
13cnmr:δ＝20.71,38.76,45.04,68.77,70.59,78.44,99.87,109.99,148.22
化合物4l：(1r,3r,4s)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.01(m,6h),0.84(s,9h),1.48(m,3h),1.51(m,1h,),1.70(m,2h),1.88(m,1h),2.13(m,1h),2.77(m,1h),3.60(m,5h),4.24(m,2h),4.65(m,2h),5.06(m,1h),5.28(d,2h)；
13cnmr:δ＝-5.36,18.36,19.62,25.71,31.05,38.46,41.17,52.09,65.16,62.88,64.75,74.62,78.76,96.66,110.44,154.16
實(shí)施例5：化合物5a-5e的制備
如上文所述，化合物5具有以下通式：
其中
化合物5a：x＝cl，r＝h，r’＝boc；
化合物5b：x＝ome，r＝h，r’＝boc；
化合物5c：x＝obn，r＝h，r’＝boc；
化合物5d：x＝cl，r＝boc，r’＝boc；
化合物5e：x＝obu-t，r＝h，r’＝boc。
化合物5a按照文獻(xiàn)j.org.chem.2000,65,7697-7699中所述的方法制備。
化合物5a：
化合物5b、5c和5d按照類似于化合物5a的方法制備，化合物5e按照文獻(xiàn)org.lett.,2009,11,2465中的方法制備。
所得化合物5b、5c和5e的波譜數(shù)據(jù)如下：
化合物5b：
1hnmr(d6-dmso,300mhz):δ＝1.45(s,9h),4.03(s,3h),8.1(bs,nh),9.7(s,1h),13.08(bs,nh)。
化合物5c
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.58(s,9h),5.61(s,2h),7.32-7.53(m,5h),8.28(s,1h)。
化合物5e
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.56(s,9h),1.71(s,9h),7.29(bs,1h),8.19(s,1h)。
實(shí)施例6：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物6a；r1＝r2＝t-bume2si，r＝h，r’＝boc)的制備；
將186mg(0.5mmol)化合物4a(r1＝r2＝t-bume2si)、200mg(0.75mmol)化合物5a(r＝h，r’＝boc)和156mgph3p(0.75mmol)置于50ml圓底燒瓶中，加8ml無水thf，冷至-23℃，滴加0.17mldead(1.0mmol)，加畢，在-23℃攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，tlc顯示原料a斑點(diǎn)消失，加3滴水，升至室溫，然后減壓蒸除thf，加5mlt-buome攪拌5min，加15ml正己烷，放置5小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液經(jīng)柱層折純化，石油醚/etoac(10/1,v/v)洗脫，得無色糖漿狀標(biāo)題化合物320mg(～100％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.08(s,3h),0.09(s,3h),0.10(s,6h),0.90(s,9h),0.92(s,9h),1.54(s,9h),2.23(m,1h),2.33(m,1h),2.66(m,1h),3.83(d,2h,j＝5.4hz),4.45(m,1h),4.82(s,1h),5.22(s,1h),5.64(t,1h,j＝8.1),7.38(s,1h),8.03(s,1h)。
實(shí)施例7：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯[化合物6d；r1＝r2＝t-bume2si，r＝boc，r’＝boc]的制備；
將640mg(1.72mmol)化合物4a(r1＝r2＝t-bume2si)、888mg(2.4mmol)化合物5d[r＝boc，r’＝boc]和607mgph3p(2.32mmol)置50ml圓底燒瓶中，加20ml無水thf，冷至-23℃，滴加0.5ml(2.75mmol)dead，加完后于-23℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)除去thf，加150ml正己烷，放置5小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液經(jīng)柱層折純化，石油醚/etoac(10/1,v/v)洗脫，得無色糖漿狀標(biāo)題化合物1.08g(87％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.07(s,3h),0.08(s,3h),0.10(s,6h),-0.89-(s,9h),0.93(s,9h),1.43(s,18h),2.30(m,2h),2.70(m,1h),3.83(m,2h),4.50(m,1h),4.85(s,1h),5.25(s,1s),5.70(t,1h),8.24(s,1h)。
實(shí)施例8：采用與實(shí)施例6相似的方法，以化合物5b、5c和5e為原料分別與化合物4a偶聯(lián)可得到化合物6b、6c和6e。采用與實(shí)施例6相似的方法，以化合物5a與化合物4b偶聯(lián)得到化合物6f。
化合物6b：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-甲氧基-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.001(s,12h),0.11(s,3h),0.19(s,6h),0.90(s,6h),0.92(s,6h),1.54(s,6h),2.27(m,2h),2.65(m,1h),3.81(d,j＝6hz，2h),4.16(s,3h),4.45(m,1h),4.84(s,1h),5.21(s,1h),5.63(t,1h),7.97(s,1h)。
化合物6c：6-芐氧基-9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0(s,9h),0.067(s,3h),0.078(s,3h),0.195(s,3h),0.89(s,6h),0.92(s,6h),1.40(s,9h),2.0-2.26(m,2h),2.68(m,1h),3.8(d,j＝4.8hz,2h),4.44(bs,1h),4.84(s,1h),5.22(s,1h),5.64(s,2h),7.32-7.35(m,3h),7.51-7.53(m,2h),8.1(s,1h)
化合物6e：6-叔丁氧基-9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝0.01(s,6h),0.09(s,6h)0.86(s,12h),0.88(s,12h),1.54(s,6h),1.63(s,6h),2.19(m,2h),2.68(m,1h),3.77(m,2h),4.43(bs,1h),4.81(s,1h),5.18(s,1h),5.41(m,1h),7.68(s,1h)
化合物6f：9-[(1s,3r,4s)-4-芐氧基-3-(芐氧基甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.53(s,9h),2.52(m,2h),3.0(bs,1h),3.74(m,2h),4.22(dd,2h),4.35(m,1h),4.56(d,j＝6hz,2h),4.81(s,1h),5.23(s,1h),5.66(t,1h),7.18-7.42(m,10h)，8.0(s,1h)。
按照與實(shí)施例6類似的方法，并采用相應(yīng)的化合物4c至4l作為原料與化合物5a進(jìn)行反應(yīng)，還可制得如下化合物：
化合物6g：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.99(s,9h),1.12(s,9h),1.55(s,9h),2.04(m,1h),2.10(m,1h,),2.91(m,1h),3.61(m,2h),4.51(m,1h),4.78(m,1h),5.17(m,1h),5.83(m,1h),7.49(m,21h),7.81(s,1h)；
13cnmr:δ＝19.23,19.30,27.01,27.14,28.34,40.39,54.47,56.84,65.18,73.86,81.57,111.54,127.88,127.99,129.95,133.02,133.17,133.68,133.80,133.65,135.87,143.47,149.18,150.29,151.23,152.39,153.15
化合物6h：9-[(1s,3r,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝-0.04(s,6h),0.83(s,9h),1.11(s,9h),1.55(m,9h),2.12(m,1h,),2.28(m,1h),2.77(m,1h),3.55(m,1h),3.66(m,1h),4.40(m,1h),4.84(m,1h),5.22(m,1h),5.77(m,1h),7.48(m,1h),7.92(s,1h)；
13cnmr:δ＝-5.31,18.58,19.38,26.16,27.23,28.46,41.13,84.60,56.90,64.62,74.39,84.75,111.88,127.96,130.05,133.87,133.98,135.97,143.87,149.68,150.39,151.25,152.42,153.26
化合物6i：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.08(s,6h),0.90(s,9h),1.10(s,9h),1.53(m,9h),2.25(m,2h,),2.77(m,1h),3.80(m,2h),4.52(m,1h),4.72(m,1h),5.12(m,1h),5.67(m,1h),7.49(m,11h),7.87(s,1h)；
13cnmr:δ＝-4.43,18.21,19.48,26.04,27.20,28.43,40.43,54.99,56.98,65.16,72.47,81.75,111.68,128.13,130.14,133.32,135.81,135.93,143.75,148.98,150.32,151.41,152.40,153.16
化合物6j：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.11(s,6h),0.91(s,9h),1.52(s,9h),2.22(m,1h),2.76(m,1h,),3.08(m,1h),4.60(m,2h),4.72(m,1h),4.83(m,1h),5.33(m,1h),5.63(m,1h),7.49(m,8h),8.01(s,1h),8.12(m,2h)；
13cnmr:δ＝-4.52,18.24,26.01,28.40,39.34,52.16,57.68,65.16,72.63,81.65,112.72,127.38,127.50,128.46,128.63,128.83,129.16,130.28,140.06,144.28,146.16,147.82,150.30,151.58,152.35,152.61,166.67
化合物6k：(4ar,6s,7as)-[6-氯-9-(2,2-二叔丁基-5-亞甲基-六氫-環(huán)戊二烯并[1,3,2]二氧雜硅雜環(huán)己烯-6-基)-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.04(s,9h),1.08(s,9h),1.54(s,9h),2.37(m,2h),2.72(m,1h,),4.12(m,1h),4.50(m,2h),4.69(m,1h),4.89(m,1h),5.64(m,1h),7.53(m,1h),7.88(s,1h)；
13cnmr:δ＝20.16,22.95,27.39,27.66,28.45,40.01,50.38,53.81,67.19,76.73,81.87,110.65,127.96,143.36,146.27,150.22,151.57,152.64,153.03
化合物6l：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.11(s,9h),1.51(s,9h),2.15(m,1h),2.58(m,1h),3.22(m,1h,),4.46(m,1h),4.58(m,2h),4.91(m,1h),5.34(m,1h),5.74(m,1h),7.50(m,21h)；
13cnmr:δ＝19.23,27.06,28.27,38.86,51.84,57.49,64.79,73.59,81.40,113.08,127.13,127.34,127.91,128.31,128.42,128.59,129.05,130.02,130.06,130.18,133.42,135.76,139.96,144.06,145.90,147.59,150.28,151.37,152.27,152.51
化合物6m：9-[(1s,3r,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝0.14(s,6h),0.95(s,9h),1.54(s,9h),2.63(m,1h),3.02(m,1h),3.99(m,1h),4.14(m,1h),4.91(m,1h),5.33(m,1h),5.60(m,1h),5.84(m,1h),7.71(s,11h)；
13cnmr:δ＝-5.13,18.69,26.26,28.48,38.92,51.56,56.83,65.26,76.68,81.88,112.13,127.38,127.53,128.00,128.49,128.91,129.21,130.50,140.18,143.61,146.25,149.13,150.44,151.52,152.60,153.43,166.15
化合物6n：9-[(1s,3r,4s)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-苯甲酰氧基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝-0.05(s,6h),0.75(s,9h),1.34(s,9h),2.47(m,2h),2.84(m,1h,),3.82(m,1h),3.92(m,1h),4.73(m,1h),5.15(m,1h),5.42(m,1h),5.66(m,1h),7.58(m,6h),7.98(s,1h)；
13cnmr:δ＝-5.53,18.28,25.88,28.09,38.27,51.22,56.56,64.80,76.20,81.22,111.73,127.61,128.30,129.56,129.95,133.07,143.35,148.71,150.30,151.00,152.41,153.03,165.78
化合物6o：(2r,4ar,6s,7as)-[6-氯-9-(2-甲基-5-亞甲基-六氫-環(huán)戊二烯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯
nmr(cdcl3,500mhz)
1hnmr:δ＝1.41(d,3h),1.52(s,9h),2.33(m,1h),2.46(m,2h,),3.93(m,1h),4.44(m,1h),4.56(m,2h),4.88(s,1h),5.00(m,1h),5.50(d,1h),7.65(s,1h),7.94(s,1h)；
13cnmr:δ＝20.84,28.41,36.69,46.21,54.33,68.53,79.28,81.72,99.99,109.48,128.21,144.01,145.69,150.06,151.51,152.44,152.49
實(shí)施例9：6-氯-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a；r＝h，r’＝boc)的制備；
將312mg(0.5mmol)化合物6a(r1＝r2＝t-bume2si，r＝h，r’＝boc)溶于10mlthf，加入780mgtbaf(四丁基氟化銨)(3mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除thf，殘留物加30mletoac，水20mlx2洗，飽和nacl，無水na2so4干燥，過濾，濾液減壓蒸干得膠狀物，抽干得固體狀標(biāo)題化合物190mg(96％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.53(s,9h),2.29(m,1h),2.66(m,1),2.75(m,1h),4.03(dd,2h，j＝1.8,3.3hz),4.75(m,1h),4.87(s,1h),5.27(s,1h),5.60(t,1h,j＝8hz),7.41(s,1h),8.16(s,1h)。
實(shí)施例10：6-氯-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a；r＝h，r’＝boc)的制備；
將312mg(0.5mmol)化合物6a(r1＝r2＝t-bume2si，r＝h，r’＝boc)溶于10mlthf，加入甲醇3ml，加入鹽酸(3mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除thf，殘留物加30mletoac，水20mlx2洗，飽和nacl，無水na2so4干燥，過濾，濾液減壓蒸干得固體狀標(biāo)題化合物，收率95.7％。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.53(s,9h),2.29(m,1h),2.66(m,1),2.75(m,1h),4.03(dd,j＝1.8,3.3hz),4.75(m,1h),4.87(s,1h),5.27(s,1h),5.60(t,1h,j＝8hz),7.41(s,1h),8.16(s,1h)。
實(shí)施例11：6-氯-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯[化合物7d；r＝boc，r’＝boc]的制備；
將2.16g(3mmol)化合物6d[r1＝r2＝t-bume2si，r＝boc，r’＝boc]溶于50mlthf，加入4.6gtbaf(四丁基氟化銨)(17mmol)，室溫?cái)嚢?h，tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除thf，殘留物加100mletoac，水70mlx2洗，飽和nacl，無水na2so4干燥，過濾，濾液減壓蒸干得膠狀物，抽干得固體狀標(biāo)題化合物1.47g(～100％)。
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.43(s,18h),2.34(m,1h),2.61(m,1h),2.77(m,1h),3.90(dd,1h,j＝5.4,10.8hz),4.01(dd,1h,j＝4.5,10.8hz),4.58(bs,1h),4.84(s,1h),5.26(s,1h),5.65(t,1h,j＝8.1hz),8.27(s,1h)。實(shí)施例12：采用與實(shí)施例9類似的方法，以化合物6b、6c和6e為原料可得到化合物7b、7c和7e。
化合物7b：9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-甲氧基-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.53(s,9h),2.25(m,1h),2.26-2.80(m,2h),3.39(m,1h),4.0(dd,2h),4.15(s,3h),4.65(m,1h),4.90(s,1h),5.27(s,1h),5.56(t,1h),8.14(s,1h)。
化合物7c：6-芐氧基-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.35(s,9h),2.26(m,1h),2.61-2.74(m,2h),3.88(dd,1h),3.93(dd,1h),4.56(bs,1h),4.80(s,1h),5.21(s,1h),5.60(s,2h),7.29-7.35(m,3h),7.48-7.50(m,2h),8.05(s,1h)。
化合物7e：6-叔丁氧基-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
1hnmr(cdcl3,300mhz):δ＝1.52(s,9h),1.73(s,9h),2.25(m,1h),2.6-2.8(m,2h),4.0(d,j＝6hz,2h),4.66(bs,1h),4.83(s,1h)5.29(s,1h),5.45(m,1h),7.83(s,1h)。
實(shí)施例13：9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物8a)的制備。
將11g化合物6m溶于155ml無水甲醇中，加入2g碳酸鉀，攪拌反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，過濾，減壓濃縮后處理得化合物8a，收率95％。
nmr(cdcl3,500mhz):
1hnmr:δ＝0.07(s,6h),0.86(s,9h),1.50(s,9h),2.28(m,1h),2.43(m,1h),2.71(s,1h),3.81(m,1h),3.95(m,1h),4.47(m,1h),4.79(m,1h),5.11(m,1h),5.87(m,1h),7.4(m,1h),7.82(s,1h)；13cnmr:δ＝-5.29,18.53,26.13,28.46,53.36,54.39,56.00,65.36,73.42,81.35,111.15,117.85,140.88,150.18,150.94,152.32,153.45,161.37
實(shí)施例14：9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-羥甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物9a)的制備。
將11g化合物6j溶于155ml無水甲醇中，加入2g碳酸鉀，攪拌反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，過濾，減壓濃縮后處理得化合物9a，收率94％。
nmr(cdcl3,500mhz):
1hnmr:δ＝0.03(s,6h),0.83(s,9h),1.45(s,9h),2.10(m,1h),2.55(m,1h),2.62(s,1h),3.89(m,2h),4.00(m,1h),4.53(m,1h),4.70(m,1h),5.14(m,1h),5.43(m,1h),7.38(m,1h),7.84(s,1h)；13cnmr:δ＝-4.66,18.08,25.90,28.31,54.36,54.92,58.26,63.83,73.76,81.20,111.33,118.85,141.99,148.82,150.72,151.77,152.04,161.46
實(shí)施例15：化合物7a的制備(使用化合物8a為原料)
將9g化合物8a溶于100mlthf中，室溫下加入25g四丁基氟化銨反應(yīng)過夜，減壓濃縮至近干，加入100ml乙酸乙酯充分溶解，5％氯化鈉溶液洗滌3次，干燥，濃縮至干，柱層析得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率96％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例10中獲得的化合物7a的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例16：化合物7a的制備(使用化合物9a為原料)
將9g化合物9a溶于100mlthf中，室溫下加入25g四丁基氟化銨反應(yīng)過夜，減壓濃縮至近干，加入100ml乙酸乙酯充分溶解，5％氯化鈉溶液洗滌3次，干燥，濃縮至干，柱層析得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率95％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例10中獲得的化合物7a的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例17：2-氨基-1,9-二氫-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基-6h-嘌呤-6-酮(化合物1)的制備；
(1)以化合物7a為原料制備化合物1：
將150mg(0.38mmol)化合物7a(r＝h，r’＝boc)加3ml2nhcl和3mlthf，加熱攪拌回流反應(yīng)6小時(shí)，減壓蒸除部分thf，殘留水溶液用2.5nnaoh調(diào)ph至7，室溫放置20min開始析出結(jié)晶，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得到類白色固體。上述產(chǎn)物用約2ml水重結(jié)晶，得到無白色結(jié)晶73mg(69％)。
(2)以化合物7d為原料制備化合物1：
將1.2g(2.42mmol)化合物7d(r＝boc，r’＝boc)加20ml2nhcl和20mlthf，加熱攪拌回流反應(yīng)8小時(shí)，減壓蒸除部分thf，殘留水溶液用20ml乙醚萃取，水層用2.5nnaoh調(diào)ph至7，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得到類白色固體。上述產(chǎn)物用約2ml水重結(jié)晶，得無白色結(jié)晶360mg(54％)。
1hnmr(d6-dmso,300mhz):δ＝2.03(m,1h),2.20(m,1h),3.51(t,2h,j＝6hz),4.21(bs,1h),4.54(s,1h),4.80-4.86(m,2h,可被d2o交換),5.08(s,1),7.64(s,1h,可被d2o交換變寬),10.54(s,1h)。
實(shí)施例18：2-氨基-1,9-二氫-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基-6h-嘌呤-6-酮(化合物1)的制備；
將312mg(0.5mmol)化合物6a(r1＝r2＝t-bume2si，r＝h，r’＝boc)溶于15ml四氫呋喃中，加稀鹽酸15ml，加熱攪拌至tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除四氫呋喃，殘留物加30mletoac，水相用堿液調(diào)ph值至中性，冷卻結(jié)晶、過濾，所得固體經(jīng)重結(jié)晶烘干得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率75％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例17中獲得的化合物1的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例19：化合物1的制備(使用化合物8a為原料)
將9g化合物8a溶于200mlthf中，加入100ml2nhcl，升溫回流至反應(yīng)完全，濃縮，水溶液調(diào)至堿性，析晶烘干得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率80％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例17中獲得的化合物1的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例20：化合物1的制備(使用化合物9a為原料)
將9g化合物9a溶于200mlthf中，加入100ml2nhcl，升溫回流至反應(yīng)完全，濃縮，水溶液調(diào)至堿性，析晶烘干得到白色固體狀標(biāo)題化合物，收率78％。所得標(biāo)題化合物的1h-nmr數(shù)據(jù)與實(shí)施例17中獲得的化合物1的數(shù)據(jù)一致。。
參考實(shí)施例：
按照wo2004/052310a2所述的方法，以中間體4和未進(jìn)行氨基保護(hù)的2-氨基嘌呤化合物為原料進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)，將得到的化合物經(jīng)tbaf脫保護(hù)，最后水解得到恩替卡韋。所用反應(yīng)條件與本發(fā)明的方法中所用的反應(yīng)條件基本相同，只是用未進(jìn)行氨基保護(hù)的2-氨基嘌呤化合物代替了本發(fā)明方法中的2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤。
參考例1：
9-[(1s,3r,4s)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9h-嘌呤-2-胺(化合物24)的制備；
370mg(1.0mmol)(1r,3r,4s)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]-2-亞甲基-環(huán)戊醇(化合物4a,r1＝r2＝t-bume2si)，338mg(2.0mmol)6-氯-2-氨基嘌呤(化合物23)和524mgph3p(2.0mmol)置于20ml圓底燒瓶中，加5ml無水thf，冷至-23℃，滴加350mgdead(1.0mmol)/5mlthf溶液，加畢后-23℃攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，升至室溫?cái)嚢柽^夜，然后減壓蒸除thf，加10mlt-buome攪拌5min，加15ml正己烷，放置5小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液經(jīng)柱層折純化，石油醚/etoac(3/1(v/v))洗脫，得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物305mg(59％)。
參考例2：
6-氯-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9h-嘌呤-2-胺(化合物25)的制備；
200mg(0.38mmol)化合物24溶于10mlthf，加入720mgtbaf(四丁基氟化銨)(6mmol)，室溫?cái)嚢?h，tlc顯示原料斑點(diǎn)消失，減壓蒸除thf，殘留物加40mletoac，水20ml洗滌，飽和nacl，無水na2so4干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物52mg(47％)。
參考例3：
2-氨基-1,9-二氫-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基-6h-嘌呤-6-酮(化合物1)的制備；
148mg(0.5mmol)化合物25中加5ml2nhcl和5mlthf，加熱攪拌回流反應(yīng)6小時(shí)，減壓蒸除部分thf，殘留水溶液用2.5nnaoh調(diào)ph至7，室溫放置20min，開始析出結(jié)晶，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得類白色固體。上述產(chǎn)物用約2ml水重結(jié)晶，得無白色結(jié)晶85mg(61％)。
如以上的參考實(shí)施例所述，按照wo2004/052310a2所述的方法，以中間體4與未進(jìn)行氨基保護(hù)的2-氨基嘌呤化合物為原料進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)，將得到的化合物經(jīng)tbaf脫保護(hù)，最后水解得到恩替卡韋，這三步反應(yīng)的總收率僅為17％(以中間體4計(jì))。
與之相比，本發(fā)明采用中間體4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)能獲得高收率(～100％)，并且得到的偶聯(lián)產(chǎn)物可使后續(xù)反應(yīng)的純化過程得到簡化，收率也得到大幅提高。同樣以中間體4計(jì)，這三步反應(yīng)的總收率大于52％。因此，利用本發(fā)明的方法可以使制備過程簡單易行，顯著提高收率，并且顯著降低生產(chǎn)成本。