本發(fā)明涉及一種內(nèi)吸性殺菌劑啶氧菌酯中間體的制備方法，尤其涉及一種2-羥基-6-三氟甲基吡啶的制備方法。

背景技術(shù)：

2-羥基-6-三氟甲基吡啶是合成內(nèi)吸性殺菌劑啶氧菌酯的關(guān)鍵中間體，啶氧菌酯是內(nèi)吸性殺菌劑，防治對象廣譜，主要用于防治麥類的葉面病害如葉枯病、葉銹病、穎枯病、褐斑病、白粉病等，與其他甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑相比，啶氧菌酯對小麥葉祜病、網(wǎng)斑病和云紋病有更強的治療效果。

報道的合成路線主要有以下幾種：

方法一：《化學試劑》，2016, 38(2)，P163-168），標題為2-氯-6-三氟甲基吡啶的合成新方法；其以三氟乙酸酐和巴豆酰氯為原料,經(jīng)環(huán)合、氨化得到中間體2-羥基-6-三氟甲基吡啶,總收率為41.6％。

方法二： 《廣東化學》2016,44（9），P99-101，標題為2-羥基-6-三氟甲基吡啶的合成：其以乙烯基乙醚和三氟乙酸酐進行醚化反應，然后與氰乙酰胺進行環(huán)合生成吡啶環(huán)，再在20%氫氧化鈉溶液中進行水解，最后在喹啉中高溫脫羧生成2-羥基-6-三氟甲基吡啶，總收率20%。

以上兩種合成方法步驟長，收率低。

方法三: 陶氏化學、石原產(chǎn)業(yè)株式會社、先正達等國外公司申請的相關(guān)專利用2-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過高溫氯化，氟化，再水解得到產(chǎn)品，其反應式如下：

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此工藝需要在高溫下進行氣相氯化，對設備要求苛刻，工藝危險性高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種反應條件溫和、對設備要求低和收率高的2-羥基-6-三氟甲基吡啶的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為，一種2-羥基-6-三氟甲基吡啶的制備方法，其包括如下步驟：

（1）、在濃鹽酸中加入2-氨基-6-三氟甲基吡啶，加熱至60～80℃，攪拌反應1～2小時，反應結(jié)束后卻至-5～5℃，滴加濃度為35～45重量%的亞硝酸鈉溶液，滴加結(jié)束制得重氮鹽溶液；濃鹽酸的摩爾加入量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶的3～5倍，亞硝酸鈉的摩爾加入量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶的1.0～1.1倍；

（2）、在濃度為15～19重量%的鹽酸溶液中加入氯化亞銅固體，加熱至50～70℃，滴加上述制得的重氮鹽溶液，滴加結(jié)束，保溫反應1.5～4.5小時，反應結(jié)束后用濃度為40～48重量%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應液的PH值為9～11，然后加入乙酸乙酯后攪拌，靜止分層，萃取有機層，萃取次數(shù)為2～3次，合并有機層溶液，將有機層溶液蒸餾除去乙酸乙酯，制得淡黃色液體，將淡黃色液體冷卻至室溫得固體2-氯-6-三氟甲基吡啶；鹽酸溶液的摩爾加入量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶的1.5～2.5倍，氯化亞銅的摩爾加入量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶的1.0～1.3倍；每次萃取的乙酸乙酯的用量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶重量的2～5倍；

（3）、在叔丁醇中加入氫氧化鉀和步驟（2）中制得的2-氯-6-三氟甲基吡啶，升溫至65～75℃，保溫反應6～10小時，反應結(jié)束后，減壓除去叔丁醇，加入乙酸乙酯和水后攪拌，加入濃度為15～19重量%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值為7～8，靜止分層，取有機層，將有機層用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到粗品；叔丁醇的用量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶的重量的7～10倍，氫氧化鈉的摩爾加入量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶的1.8～2.5倍；乙酸乙酯的用量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶重量的2～5倍，水的用量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶重量的2～5倍，飽和食鹽水的洗滌用量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶重量的2～4倍，無水硫酸鈉干燥用量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶重量的0.5～1倍；

（4）、將步驟（3）中制得的粗品加入到乙酸乙酯中后加熱至65～75℃，攪拌溶解，再滴加石油醚，石油醚滴加完畢后冷卻至0～5℃，有固體結(jié)晶析出，過濾得固體，固體用石油醚洗滌后在65～75℃烘干，即得淡黃色固體粉末成品2-羥基-6-三氟甲基吡啶；乙酸乙酯的用量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶重量的0.5～1.5倍，石油醚的滴加量為2-氨基-6-三氟甲基吡啶重量的7～10倍，石油醚的洗滌用量為0.2～0.5倍。

本發(fā)明的反應式如下：

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本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的優(yōu)點為：本發(fā)明為使用重氮化上氯，水解的方法直接制得2-羥基-6-三氟甲基吡啶的新工藝，本發(fā)明具有反應條件溫和，對設備要求低，收率高的優(yōu)點。

具體實施方式

例1、（1）、在2000ml反應瓶A中加入700g濃度為36重量%的濃鹽酸和162.1g2-氨基-6-三氟甲基吡啶，加熱至70℃，攪拌反應1小時，反應結(jié)束后卻至-2～2℃，滴加濃度為40重量%的亞硝酸鈉溶液177.5g，滴加結(jié)束制得重氮鹽溶液；

（2）、在另一反應瓶B中加入500ml濃度為18重量%的鹽酸溶液和109.8g氯化亞銅，加熱至65℃，滴加上述制得的重氮鹽溶液，滴加結(jié)束，保溫反應2小時，反應結(jié)束后用濃度為46重量%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應液的PH值為10，然后加入550g乙酸乙酯后攪拌，靜止分層，萃取有機層，萃取次數(shù)為2次，合并有機層溶液，將有機層溶液蒸餾除去乙酸乙酯，制得淡黃色液體，將淡黃色液體冷卻至室溫得固體2-氯-6-三氟甲基吡啶185.6g；

（3）、在3L反應瓶中加入1500g叔丁醇、111.8g氫氧化鉀和步驟（2）中制得的2-氯-6-三氟甲基吡啶，升溫至70℃，保溫反應8小時，反應結(jié)束后，減壓除去叔丁醇，加入550g乙酸乙酯和550g水后攪拌，加入濃度為18重量%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值為7～8，靜止分層，取有機層，將有機層用370g飽和食鹽水洗滌，再用100g無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到粗品170.5g；

（4）、將步驟（3）中制得的粗品加入到150g乙酸乙酯中后加熱至70℃，攪拌溶解，再滴加1200g石油醚，石油醚滴加完畢后冷卻至2℃，有固體結(jié)晶析出，過濾得固體，固體用50g石油醚洗滌后在70℃烘干，即得淡黃色固體粉末成品2-羥基-6-三氟甲基吡啶130.5g，收率80.3%。

例2、（1）、在2000ml反應瓶A中加入700g濃度為36重量%的濃鹽酸和162.1g2-氨基-6-三氟甲基吡啶，加熱至70℃，攪拌反應1小時，反應結(jié)束后卻至-2～2℃，滴加濃度為40重量%的亞硝酸鈉溶液177.5g，滴加結(jié)束制得重氮鹽溶液；

（2）、在另一反應瓶B中加入500ml濃度為18重量%的鹽酸溶液和119.4g氯化亞銅，加熱至65℃，滴加上述制得的重氮鹽溶液，滴加結(jié)束，保溫反應2小時，反應結(jié)束后用濃度為46重量%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應液的PH值為10，然后加入550g乙酸乙酯后攪拌，靜止分層，萃取有機層，萃取次數(shù)為2次，合并有機層溶液，將有機層溶液蒸餾除去乙酸乙酯，制得淡黃色液體，將淡黃色液體冷卻至室溫得固體2-氯-6-三氟甲基吡啶180.6g；

（3）、在3L反應瓶中加入1500g叔丁醇、128.8g氫氧化鉀和步驟（2）中制得的2-氯-6-三氟甲基吡啶，升溫至70℃，保溫反應8小時，反應結(jié)束后，減壓除去叔丁醇，加入550g乙酸乙酯和550g水后攪拌，加入濃度為18重量%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值為7～8，靜止分層，取有機層，將有機層用370g飽和食鹽水洗滌，再用100g無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到粗品165.1g；

（4）、將步驟（3）中制得的粗品加入到150g乙酸乙酯中后加熱至70℃，攪拌溶解，再滴加1200g石油醚，石油醚滴加完畢后冷卻至2℃，有固體結(jié)晶析出，過濾得固體，固體用50g石油醚洗滌后在70℃烘干，即得淡黃色固體粉末成品2-羥基-6-三氟甲基吡啶129.6g，收率79.8%。

例3、（1）、在2000ml反應瓶A中加入700g濃度為36重量%的濃鹽酸和162.1g2-氨基-6-三氟甲基吡啶，加熱至70℃，攪拌反應1小時，反應結(jié)束后卻至-2～2℃，滴加濃度為40重量%的亞硝酸鈉溶液177.5g，滴加結(jié)束制得重氮鹽溶液；

（2）、在另一反應瓶B中加入500ml濃度為18重量%的鹽酸溶液和129.4g氯化亞銅，加熱至65℃，滴加上述制得的重氮鹽溶液，滴加結(jié)束，保溫反應2小時，反應結(jié)束后用濃度為46重量%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應液的PH值為10，然后加入550g乙酸乙酯后攪拌，靜止分層，萃取有機層，萃取次數(shù)為2次，合并有機層溶液，將有機層溶液蒸餾除去乙酸乙酯，制得淡黃色液體，將淡黃色液體冷卻至室溫得固體2-氯-6-三氟甲基吡啶186.3g；

（3）、在3L反應瓶中加入1500g叔丁醇、140g氫氧化鉀和步驟（2）中制得的2-氯-6-三氟甲基吡啶，升溫至70℃，保溫反應8小時，反應結(jié)束后，減壓除去叔丁醇，加入550g乙酸乙酯和550g水后攪拌，加入濃度為18重量%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值為7～8，靜止分層，取有機層，將有機層用370g飽和食鹽水洗滌，再用100g無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到粗品172.4g；

（4）、將步驟（3）中制得的粗品加入到150g乙酸乙酯中后加熱至70℃，攪拌溶解，再滴加1200g石油醚，石油醚滴加完畢后冷卻至2℃，有固體結(jié)晶析出，過濾得固體，固體用50g石油醚洗滌后在70℃烘干，即得淡黃色固體粉末成品2-羥基-6-三氟甲基吡啶131.2g，收率80.8%。