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WNT信號(hào)通路的吲唑抑制劑及其治療應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):12706894閱讀:679來源:國知局
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背景技術(shù)

技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及Wnt通路中一種或多種蛋白質(zhì)的抑制劑,包括一種或多種Wnt蛋白質(zhì)的抑制劑,以及包含該抑制劑的組合物。更具體地,本發(fā)明涉及吲唑化合物或其鹽或類似物在疾病治療中的應(yīng)用,所述疾病以Wnt通路信號(hào)傳導(dǎo)的激活(例如,癌癥、異常細(xì)胞增殖、血管發(fā)生、阿爾茲海默病、肺病和骨關(guān)節(jié)炎)、Wnt通路信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的細(xì)胞事件的調(diào)節(jié),以及Wnt通路和/或一種或多種Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分的突變或調(diào)節(jié)異常所致的遺傳疾病和神經(jīng)學(xué)病癥/紊亂/疾病為特征。還提供了治療Wnt相關(guān)疾病狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)
模式形成(patternformation)是胚細(xì)胞形成分化組織的有序空間排列的活動(dòng)。對(duì)這些模式效應(yīng)潛在機(jī)理的推測通常集中于引發(fā)模式化組織的合適應(yīng)答的信號(hào)傳導(dǎo)分子的分泌。想要鑒定此類信號(hào)傳導(dǎo)分子的近期工作暗示有少數(shù)基因家族個(gè)體成員編碼的分泌蛋白。長久以來,癌癥生物學(xué)中存在這樣一個(gè)觀念:癌癥的產(chǎn)生和生長歸因于癌癥干細(xì)胞的形成,這些癌癥干細(xì)胞僅占腫瘤中細(xì)胞的少數(shù),但對(duì)于腫瘤的擴(kuò)散至關(guān)重要。由于其預(yù)先存在自我更新和無限復(fù)制能力,干細(xì)胞作為癌癥的起源細(xì)胞是令人感興趣的。此外,與組織中其它細(xì)胞相比,干細(xì)胞壽命較長,從而有更多機(jī)會(huì)積累多種額外的突變,而這些突變是細(xì)胞增殖速度提高和臨床顯著癌癥產(chǎn)生所需的。最近,癌癥起源中尤其令人感興趣的是觀察到參與正常組織中干細(xì)胞自我更新的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路在連續(xù)激活后還與許多類型癌癥的產(chǎn)生和生長有關(guān)。因此,該通路可能在干細(xì)胞的正常自我更新和癌癥干細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)增殖之間建立聯(lián)系。Wnt生長因子家族包括在小鼠中鑒定到的超過10種基因以及在人中鑒定到的至少7種基因。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)分子家族成員介導(dǎo)無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物發(fā)育期間的許多重要的短程和遠(yuǎn)程模式化過程。已知Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)節(jié)生長和分化的誘導(dǎo)相互作用中有重要作用,還可能在胚胎后組織完整性的內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持中起重要作用。Wnt使胞質(zhì)p-連鎖蛋白穩(wěn)定,其刺激包括c-myc、cjun、fra-l和細(xì)胞周期蛋白Dl在內(nèi)的基因的表達(dá)。此外,Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的誤調(diào)節(jié)可導(dǎo)致發(fā)育缺陷,并涉及數(shù)種人癌癥的起因。最近發(fā)現(xiàn)Wnt通路涉及越來越多的成人組織中的干細(xì)胞或祖細(xì)胞的維持,所述組織目前包括皮膚、血液、腸、前列腺、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù)信,Wnt通路的病理性激活也是導(dǎo)致西方國家所有散發(fā)病例中85%以上直腸結(jié)腸癌的起始事件。Wnt通路激活在肝細(xì)胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、間皮瘤、淋巴瘤和白血病中也有廣泛報(bào)道。除癌癥外,Wnt通路的抑制劑可用于干細(xì)胞研究或治療以異常Wnt激活為特征的任何疾病,例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病以及霉菌和病毒感染及骨和軟骨疾病。因此,其是本領(lǐng)域中極其令人感興趣的治療靶標(biāo)。除癌癥外,Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變導(dǎo)致的遺傳疾病有多種病例。所述多種疾病的一些例子有:阿爾茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2007),104(22),9434-9],骨關(guān)節(jié)炎,結(jié)腸息肉病[Science(1991),253(5020),665-669],骨密度和眼脈管缺陷(骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征,OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21],家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12],視網(wǎng)膜血管發(fā)生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30],早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82],先天性四肢切斷綜合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63],副中腎管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8],SERKAL綜合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47],2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43;N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50],富爾曼(Fuhrmann)綜合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8],AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢綜合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8],牙-甲-皮膚發(fā)育異常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8],肥胖癥[Diabetologia(2006),49(4),678-84],裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53],尾側(cè)重復(fù)綜合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62],先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50],維爾姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5],骨骼發(fā)育異常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100],灶性皮膚發(fā)育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8],常染色體隱性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7],神經(jīng)管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7],α-地中海貧血(ATRX)綜合征[TheJournalofNeuroscience(2008),28(47),12570–12580],脆性X綜合征[PLoSGenetics(2010),6(4),e1000898],ICF綜合征,安琪曼(Angelman)綜合征[BrainResearchBulletin(2002),57(1),109-119],帕-魏二氏綜合征[JournalofNeuroscience(2006),26(20),5383-5392],貝-威二氏綜合征[PediatricandDevelopmentalPathology(2003),6(4),299-306]和Rett綜合征。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)是形成神經(jīng)元回路的關(guān)鍵。Wnt通路在神經(jīng)組織等中對(duì)軸突尋路、樹突發(fā)育和突觸組裝進(jìn)行調(diào)制。通過不同的受體,Wnt通路激活和/或調(diào)節(jié)各種信號(hào)傳導(dǎo)通路以及導(dǎo)致細(xì)胞骨架的局部改變或涉及核功能的全體細(xì)胞改變的其他過程。近期,發(fā)現(xiàn)了形成和細(xì)化神經(jīng)元連接所必需的神經(jīng)元活性與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)之間的聯(lián)系。事實(shí)上,神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)各種Wnt蛋白的釋放及其受體的定位。Wnt通路介導(dǎo)由神經(jīng)元活性或經(jīng)歷誘導(dǎo)的突觸結(jié)構(gòu)變化。證據(jù)表明Wnt信號(hào)傳導(dǎo)功能異??蓪?dǎo)致神經(jīng)障礙[BrainResearchReviews(2000),33(1),1–12;Oncogene(2006)25(57),7545-7553;MolecularNeurodegeneration(2008),3,9;NeurobiologyofDisease(2010),38(2),148–153;JournalofNeurodevelopmentalDisorders(2011),3(2),162–174和ColdSpringHarborPerspectivesinBiologyFebruary(2012),4(2)]。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:本發(fā)明涉及可用的方法和制劑,包括使細(xì)胞接觸足夠量的試劑(例如芳族化合物)以拮抗Wnt活性,例如,逆轉(zhuǎn)或控制異常生長狀態(tài)或糾正因Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致的遺傳疾病。本文公開的一些實(shí)施方式包括含吲唑核的Wnt抑制劑。本文公開的其它實(shí)施方式包括使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。本文公開的一個(gè)實(shí)施方式包括具有式I結(jié)構(gòu)的化合物:及其前藥和藥學(xué)上可接受的鹽。在式(I)的一些實(shí)施方式中:R1是–雜芳基R3R4;R2選自下組:H、–雜芳基R5、-雜環(huán)基R6和–芳基R7;R3選自下組:H、-雜環(huán)基R8、–NHC(=O)R9、–NHSO2R10、-NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12;限制條件是,R2和R3不同時(shí)是H;R4是1-3個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13和氨基;R5各自獨(dú)立地是1-4個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、CF3、-CN、OR13、-C(=O)R11氨基和-(C1-6烷基)NR11R12;R6各自獨(dú)立地是1-5個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13和氨基;R7各自獨(dú)立地是1-5個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13、氨基、–(C1-6烷基)NHSO2R11、-NR12(C1-6烷基)NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12;R8是1-5個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13和氨基;R9選自下組:C1-9烷基、–雜芳基R5、-雜環(huán)基R6、–芳基R7和–CH2碳環(huán)基;R10選自下組:C1-9烷基、–雜芳基R5、-雜環(huán)基R6、–芳基R7和–碳環(huán)基R14;各R11獨(dú)立地選自C1-6烷基;各R12獨(dú)立地選自H和C1-6烷基;各R11和R12任選地連接以形成5或6元的雜環(huán)基環(huán);各R13獨(dú)立地選自H和C1-6烷基;R14是1-5個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13和氨基;限制條件是,式I不是選自下組的結(jié)構(gòu):一些實(shí)施方式包括通式(I)化合物的立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。一些實(shí)施方式包括通式(I)的化合物的前藥。本發(fā)明的一些實(shí)施方式包括包含通式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的藥物組合物。本文公開的實(shí)施方式包括抑制Wnt通路的一個(gè)或多個(gè)成員(包括一種或多種Wnt蛋白)的方法,該方法包括向患有與異常Wnt信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的紊亂或疾病(如癌癥)以及與異常血管生成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變相關(guān)聯(lián)的其它疾病的對(duì)象給予任何上述通式的化合物。因此,本文提供的化合物和組合物可用于治療癌癥、減輕或抑制血管生成、減輕或抑制細(xì)胞增殖和糾正因Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致的遺傳病癥??衫帽疚奶峁┑幕衔锖徒M合物治療的疾病的非限制性例子包括:各種癌癥,糖尿病性視網(wǎng)膜病,肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,硬皮病,霉菌和病毒感染、骨軟骨發(fā)育不良、阿爾茨海默病、肺病、骨關(guān)節(jié)炎,結(jié)腸息肉病,骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征,家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變,視網(wǎng)膜血管發(fā)生,早期冠心病,先天性四肢切斷綜合征,副中腎管退化和男性化,SERKAL綜合征,2型糖尿病,富爾曼(Fuhrmann)綜合征,AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢綜合征,牙-甲-皮膚發(fā)育異常,肥胖癥,裂手/足畸形,尾側(cè)重復(fù)綜合征,先天性缺牙,維爾姆斯瘤,骨骼發(fā)育異常,灶性皮膚發(fā)育不全,常染色體隱性甲缺如,神經(jīng)管缺陷,α地中海貧血(ATRX)綜合征,脆性X綜合征,ICF綜合征,安琪曼(Angelman)綜合征,帕-魏二氏綜合征,貝-威二氏綜合征和Rett綜合征。本文公開的其它實(shí)施方式包括一種藥物組合物,其包含任何上述通式的化合物和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的一些實(shí)施方式包括制備通式(I)的化合物的方法。應(yīng)理解,上文的一般性描述和下列詳細(xì)描述都只是示例和說明性的,不構(gòu)成對(duì)要求保護(hù)的本發(fā)明的限制。發(fā)明詳述用于抑制Wnt通路的一個(gè)或多個(gè)成員(包括一種或多種Wnt蛋白)的組合物和方法具有極大的益處。某些實(shí)施方式提供此類組合物和方法。某些有關(guān)化合物和方法公開于2010年8月9日提交的美國申請(qǐng)序列號(hào)12/852,706,其要求美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/232,603和61/305,459的優(yōu)先權(quán),所述文獻(xiàn)均通過引用其全文納入本文。一些實(shí)施方式涉及治療如下疾病的方法,例如,癌癥,糖尿病性視網(wǎng)膜病,肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,硬皮病,霉菌和病毒感染,骨軟骨發(fā)育不良,阿爾茨海默病,肺病、骨關(guān)節(jié)炎,結(jié)腸息肉病,骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征,家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變,視網(wǎng)膜血管發(fā)生,早期冠心病,先天性四肢切斷綜合征,副中腎管退化和男性化,SERKAL綜合征,2型糖尿病,富爾曼(Fuhrmann)綜合征,AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢綜合征,牙-甲-皮膚發(fā)育異常,肥胖癥,裂手/足畸形,尾側(cè)重復(fù)綜合征,先天性缺牙,維爾姆斯瘤,骨骼發(fā)育異常,灶性皮膚發(fā)育不全,常染色體隱性甲缺如,神經(jīng)管缺陷,α地中海貧血(ATRX)綜合征,脆性X綜合征,ICF綜合征,安琪曼(Angelman)綜合征,帕-魏二氏綜合征,貝-威二氏綜合征和Rett綜合征。在一些實(shí)施方式中,提供有效治療動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物)中因Wnt通路病理性激活或突變所致疾病的藥物組合物。所述組合物包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體和本文所述的Wnt通路抑制劑。定義除非另外定義,否則,本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的同樣含義。所有專利、申請(qǐng)、公開申請(qǐng)和其它出版物通過引用全文納入。在對(duì)本文中術(shù)語有多個(gè)定義的情況中,除非另有說明,以本節(jié)中的定義為準(zhǔn)。在本說明書和權(quán)利要求書中,以下術(shù)語具有所定義的含義。本文所用的"烷基"表示僅含碳和氫的支鏈或直鏈化學(xué)基團(tuán),例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、異戊基和仲戊基。烷基可以未經(jīng)取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基是,例如,鹵素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羥基、硫代物、羧基、羰基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、碳環(huán)基或出于本發(fā)明目的必要時(shí)可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)封端的其它官能團(tuán)。烷基可以是飽和的,或在一個(gè)或多個(gè)位置不飽和(例如含-C=C-或-C≡C-亞單元)。通常,烷基含1-9個(gè)碳原子,優(yōu)選含1-6個(gè)碳原子,更優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子,且最優(yōu)選含1-2個(gè)碳原子。本文所用的“碳環(huán)基”表示在環(huán)體系骨架中僅含碳原子的環(huán)體系,例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。碳環(huán)基可包括多個(gè)稠環(huán)。碳環(huán)基可具有任何的飽和度,前提是環(huán)體系中的至少一個(gè)環(huán)不是芳族的。碳環(huán)基可以是未取代的,或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的,所述取代基例如是烷基,鹵素,烷氧基,酰氧基,氨基,酰氨基,氰基,硝基,羥基,巰基,羧基,羰基,芐氧基,芳基,雜芳基或出于本發(fā)明目的必要時(shí)可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)封端的其它官能團(tuán)。通常,碳環(huán)基可包含3-10個(gè)碳原子,優(yōu)選3-6個(gè)碳原子。本文所用的“低級(jí)烷基”指烷基的子集,因此是直鏈或支鏈的烴取代基。優(yōu)選的低級(jí)烷基含1-約4個(gè)碳,并且可以是支鏈或直鏈的。低級(jí)烷基的例子包括丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。同樣,使用術(shù)語“低級(jí)”的基團(tuán)表示在基團(tuán)的烷基部分中優(yōu)選具有1-約4個(gè)碳的基團(tuán)。本文中所用的“酰氨基”指H-CON-或烷基-CON-,碳環(huán)基-CON-,芳基-CON-,雜芳基-CON-或雜環(huán)基-CON基團(tuán),其中烷基、碳環(huán)基、雜芳基、芳基或雜環(huán)基如文中所定義。本文所用的“芳基”表示具有單環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基或蒽基)并且在環(huán)骨架中僅存在碳原子的芳族基團(tuán)。芳基基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基例如是氨基、氰基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代烷基、烷氧基、硝基、鹵素、巰基和其它取代基。優(yōu)選的碳環(huán)芳基是苯基。本文所用的術(shù)語“雜芳基”指在環(huán)骨架中具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如N、O或S)的芳族基團(tuán),可包括單環(huán)(例如吡啶)或多個(gè)稠環(huán)(例如喹啉)。雜芳基基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基例如是氨基、氰基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代烷基、烷氧基、硝基、鹵素、巰基和其它取代基。雜芳基的例子包括:噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基等。在這些定義中,應(yīng)該清楚地理解芳環(huán)和雜芳環(huán)上的取代在一些實(shí)施方式的范圍內(nèi)。當(dāng)發(fā)生取代時(shí),所述基團(tuán)稱為經(jīng)取代的芳基或經(jīng)取代的雜芳基。優(yōu)選在芳環(huán)上出現(xiàn)1-3個(gè)、更優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基。盡管許多取代基都有用,優(yōu)選的取代基包括在芳基化合物中常出現(xiàn)的取代基,例如烷基、碳環(huán)基、羥基、烷氧基、氰基、鹵素、鹵代烷基、巰基等。本文所用的“酰胺”包括RNR’CO-和RCONR’-。R可以是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基,或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的碳環(huán)基。R’可以是H或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基。本文所用的“鹵代”、“鹵化物”或“鹵素”是氯、溴、氟或碘原子基團(tuán)。氯、溴和氟是優(yōu)選的鹵素。最優(yōu)選的鹵素是氟。本文所用的"鹵代烷基"指烴取代基,它是被氯、溴、氟或碘原子取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基。最優(yōu)選的是氟代烷基,其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被氟取代。優(yōu)選的鹵代烷基的長度為1-約3個(gè)碳,更優(yōu)選的鹵代烷基是1-約2個(gè)碳,最優(yōu)選的鹵代烷基的長度為1個(gè)碳。因此,本領(lǐng)域技術(shù)人員能認(rèn)識(shí)到本文中使用的"鹵代亞烷基"指鹵代烷基的二基變體,這種二基可作為基團(tuán)、其它原子之間,或母體環(huán)與其它官能團(tuán)之間的間隔。本文所用的“雜環(huán)基”指在環(huán)體系骨架中包含至少一個(gè)雜原子的環(huán)體系。雜環(huán)基可包括多個(gè)稠環(huán)。雜環(huán)基可具有任何飽和度,前提是環(huán)體系中的至少一個(gè)環(huán)不是芳族的。雜環(huán)基可以是未經(jīng)取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基例如是烷基、鹵素、烷氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、羥基、巰基、羧基、羰基、芐氧基、芳基、雜芳基和其它取代基,可通過任何可利用的價(jià)位(優(yōu)選任何可用的碳或氮)與其它基團(tuán)連接。更優(yōu)選的雜環(huán)是5-7元的。在六元單環(huán)雜環(huán)中,雜原子選自O(shè)、N或S中的一個(gè)到多至三個(gè),其中當(dāng)雜環(huán)是五元環(huán)時(shí),優(yōu)選該環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。雜環(huán)基團(tuán)的例子包括:吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并二噁英基、二氫[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、異二氫吲哚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亞硫?;?thiinyl)、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代嗎啉基等。本文所用的“經(jīng)取代的氨基”指被一個(gè)或兩個(gè)烷基、碳環(huán)基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)取代的氨基,其中烷基、碳環(huán)基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基如上文所述。本文所用的“經(jīng)取代的巰基”指RS-基團(tuán),其中R是烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基,其中烷基、碳環(huán)基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基如上文所述。本文所用的“磺酰基”指烷基SO2、芳基SO2、雜芳基SO2、碳環(huán)基SO2或雜環(huán)基-SO2基團(tuán),其中烷基、碳環(huán)基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基如上文所述。在本文中,"磺酰氨基(sulfonamido)"指烷基-S(O)2N-、芳基-S(O)2N-、雜芳基-S(O)2N-、碳環(huán)基-S(O)2N-或雜環(huán)基-S(O)2N-,其中烷基、碳環(huán)基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基如文中所定義。如本文所用,當(dāng)指示兩個(gè)基團(tuán)“連接”或“結(jié)合”形成“環(huán)”時(shí),應(yīng)理解在這兩個(gè)基團(tuán)之間形成鍵,可包括用鍵取代一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)上的氫原子,從而形成碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到這些環(huán)可容易地通過常規(guī)化學(xué)反應(yīng)形成,在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)能想到這些環(huán)及其形成方法。優(yōu)選的環(huán)有3-7元,更優(yōu)選是5元或6元。本文所用的術(shù)語“環(huán)”或“多個(gè)環(huán)”在通過組合兩個(gè)基團(tuán)而形成時(shí)稱為雜環(huán)、碳環(huán)、芳基或雜芳基環(huán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本文中所述的一些結(jié)構(gòu)可以是化合物的共振形式或互變異構(gòu)體,它們可以很好地用其它化學(xué)結(jié)構(gòu)表示(即使在動(dòng)態(tài)時(shí)),本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到這些結(jié)構(gòu)僅僅是這些化合物樣品的極小部分。應(yīng)該清楚理解這些化合物落在本發(fā)明的范圍內(nèi),即使這些共振形式或互變異構(gòu)體在本文中并未給出。本文提供的化合物可包括各種立體化學(xué)形式。所述化合物還包括非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體,例如對(duì)映異構(gòu)體的混合物(包括外消旋混合物),以及獨(dú)立的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,它們是由于一些化合物中的結(jié)構(gòu)不對(duì)稱而產(chǎn)生。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法可分離各異構(gòu)體或者選擇性合成各異構(gòu)體。除非另有說明,當(dāng)用具有一個(gè)或多個(gè)手性中心但并未指定立體化學(xué)的結(jié)構(gòu)命名或描述所公開的化合物時(shí),應(yīng)理解為表示該化合物的所有可能立體異構(gòu)體。術(shù)語“給藥”或“給予”表示將一定劑量的化合物或藥物組合物給予脊椎動(dòng)物或無脊椎動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物,禽類,魚或兩棲動(dòng)物)的方式,該方式是例如口服給藥、皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥、鼻腔給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、肺內(nèi)給藥、陰道給藥、直腸給藥、本體給藥、神經(jīng)-耳科給藥、眼內(nèi)給藥、結(jié)膜下給藥、經(jīng)眼前房注射、玻璃體內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、囊內(nèi)(intracystically)給藥、胸膜內(nèi)給藥、經(jīng)傷口灌洗、頰內(nèi)給藥、腹內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、耳內(nèi)給藥、支氣管內(nèi)給藥、被膜內(nèi)(intracapsularly)給藥、腦膜內(nèi)給藥、經(jīng)吸入給藥、經(jīng)氣管內(nèi)支氣管內(nèi)點(diǎn)滴法、經(jīng)直接滴注到肺空洞、脊柱內(nèi)給藥、滑膜腔內(nèi)給藥、胸內(nèi)給藥、經(jīng)胸膜腔造口術(shù)灌洗、硬膜外給藥、鼓室內(nèi)給藥、腦池內(nèi)給藥、血管內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、骨內(nèi)給藥、經(jīng)感染骨的灌洗、或者經(jīng)作為假體裝置中任意摻混物的一部分而施加。優(yōu)選的給予方法可取決于各種因素,例如藥物組合物的組分、疾病的位置、所涉及的疾病,以及疾病的嚴(yán)重度。本文所用的“診斷”指輔助鑒定和表征健康或疾病狀態(tài)的化合物、方法、體系或裝置。如本領(lǐng)域已知,可在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中使用診斷。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”以其常規(guī)生物學(xué)含義使用。因此,該術(shù)語具體包括人,牛,馬,狗和貓,還包括許多其它種類。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括任何和所有溶劑,共溶劑,絡(luò)合劑,分散介質(zhì),包衣,抗細(xì)菌劑和抗真菌劑,等滲劑和吸收延遲劑等等,這些試劑在生物學(xué)方面或其它方面不具有不利作用。就藥學(xué)活性物質(zhì)使用此類介質(zhì)和試劑為本領(lǐng)域熟知。除非任何常規(guī)介質(zhì)或試劑都與活性成分不相容,否則可考慮在治療組合物中使用這些介質(zhì)或試劑。也可在組合物中納入補(bǔ)充活性成分。另外,可加入各種佐劑,例如本領(lǐng)域中常用的佐劑。這些和其它這類化合物可以參見文獻(xiàn),例如美國新澤西州羅韋默克公司的默克索引(MerckIndex,Merck&Company,Rahway,NJ)。在藥物組合物中引入各種組分的考慮參見例如Gilman等編寫的(2010);《哥德曼和基爾曼的治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(GoodmanandGilman’s:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),第12版,MH公司(TheMcGraw-HillCompanies)。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指保持本文提供的化合物的生物學(xué)效力和性質(zhì)的鹽,該鹽在生物學(xué)方面或其它方面不具有不利作用。在許多情況中,本文提供的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或類似的基團(tuán)形成酸鹽和/或堿鹽??捎脽o機(jī)酸和有機(jī)酸形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽??色@得鹽的無機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等??色@得鹽的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等??捎脽o機(jī)堿和有機(jī)堿形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽??色@得鹽的無機(jī)堿包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等;特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽??色@得鹽的有機(jī)堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺,取代的胺(包括天然產(chǎn)生的取代胺),環(huán)胺,堿性離子交換樹脂等,特別是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。此類鹽中的多種為本領(lǐng)域已知,如WO87/05297所述?!叭軇┗铩敝溉軇┡cWnt通路抑制劑、其代謝物或其鹽相互作用形成的化合物。合適的溶劑化物是藥學(xué)上可接受的溶劑化物,包括水合物。本文所用的“患者”指人或非人哺乳動(dòng)物,例如狗、貓、小鼠、大鼠、奶牛、綿羊、豬、山羊、非人靈長類動(dòng)物或禽類,例如雞,以及任何其它脊椎動(dòng)物或非脊椎動(dòng)物。本文提供的化合物的“治療有效量”或“藥物有效量”是指足以實(shí)現(xiàn)所需效果的量,其可根據(jù)疾病病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度以及所述化合物的效力而變化?!爸委熡行Я俊币部梢园ㄒ环N或多種式(I)的化合物與一種或多種能夠有效抑制Wnt相關(guān)疾病和/或病癥的其他試劑的組合。優(yōu)選化合物的組合是協(xié)同組合。多種化合物聯(lián)合給予時(shí)的作用大于這些化合物以單一試劑單獨(dú)給予時(shí)的累加效果時(shí),出現(xiàn)協(xié)同作用(例如Chou,CancerResearch(2010),70(2),440-446所述)。通常,化合物在低于最佳濃度時(shí)最清楚地顯現(xiàn)出協(xié)同作用。應(yīng)理解,對(duì)于預(yù)防和治療活動(dòng)性疾病,可采用不同的濃度。該量還能取決于病人的身高、體重、性別、年齡和病史。治療效果是一定程度上緩解疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀,包括治愈疾病。“治愈”意味著活動(dòng)性疾病的癥狀消除。但是,即使治愈后,一些長期或永久的疾病影響仍可能存在(例如廣泛性組織損傷)。本文所用的“治療”、“醫(yī)治”或“處理”指出于治療目的給予本文提供的化合物或藥物組合物。術(shù)語“醫(yī)療性治療”指對(duì)已經(jīng)患有疾病的病人給予治療,從而產(chǎn)生醫(yī)療上有益的效果,例如改善已有的癥狀,防止其它癥狀,改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝原因,延遲或預(yù)防疾病的進(jìn)一步發(fā)展,和/或減輕將要或預(yù)計(jì)要發(fā)展的癥狀的嚴(yán)重度。本文所用的“藥物溶出”和/或控釋指,藥物溶出材料中摻入的一種或多種藥物隨時(shí)間進(jìn)入周圍身體組織的任何或全部機(jī)制,例如,擴(kuò)散、遷移、滲透和/或解吸。本文所用的“藥物溶出材料”和/或控釋材料指,能夠獲得和保持所需形狀或構(gòu)造,并且其中可摻入一種或多種藥物,并且所摻入的一種或多種藥物能夠隨時(shí)間從中溶出的任何天然、合成或半合成材料。本文所用的“可溶出藥物”指,具有隨時(shí)間從包含該藥物的藥物溶出材料進(jìn)入身體周圍區(qū)域的能力的任何藥物或藥物組合?;衔镂闹兴龅幕衔锖徒M合物可用作抗增殖劑,例如抗癌劑和抗血管生成劑,并且/或者用作Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制劑,例如用于治療與異常Wnt信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的疾病或紊亂。此外,所述化合物可被用作一種或多種激酶、激酶受體或激酶絡(luò)合物的抑制劑。這些化合物和組合物還可用于控制細(xì)胞增殖、分化和/或凋亡。本發(fā)明的一些實(shí)施方式包括式(I)的化合物,其鹽、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥:在一些實(shí)施方式中,R1是–雜芳基R3R4。在一些實(shí)施方式中,R2選自下組:H、–雜芳基R5、-雜環(huán)基R6和–芳基R7。在一些實(shí)施方式中,R3選自下組:H、-雜環(huán)基R8、–NHC(=O)R9、–NHSO2R10、-NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12。在一些實(shí)施方式中,限制條件是,R2和R3不同時(shí)是H。在一些實(shí)施方式中,R4是1-3個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13和氨基。在一些實(shí)施方式中,R5各自獨(dú)立地是1-4個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、CF3、-CN、OR13、-C(=O)R11氨基和-(C1-6烷基)NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R6各自獨(dú)立地是1-5個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13和氨基。在一些實(shí)施方式中,R7各自獨(dú)立地是1-5個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13、氨基、–(C1-6烷基)NHSO2R11、-NR12(C1-6烷基)NR11R12和-(C1-6烷基)NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R8是1-5個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13和氨基。在一些實(shí)施方式中,R9選自下組:C1-9烷基、–雜芳基R5、-雜環(huán)基R6、–芳基R7和–CH2碳環(huán)基。在一些實(shí)施方式中,R10選自下組:C1-9烷基、–雜芳基R5、-雜環(huán)基R6、–芳基R7和–碳環(huán)基R14。在一些實(shí)施方式中,各R11獨(dú)立地選自C1-6烷基。在一些實(shí)施方式中,各R12獨(dú)立地選自H和C1-6烷基。在一些實(shí)施方式中,各R11和R12任選地連接以形成5或6元的雜環(huán)基環(huán)。在一些實(shí)施方式中,各R13獨(dú)立地選自H和C1-6烷基。在一些實(shí)施方式中,R14是1-5個(gè)取代基,其各自選自下組:H、C1-9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR13和氨基。在一些實(shí)施方式中,限制條件是,式I不是選自下組的結(jié)構(gòu):在一些實(shí)施方式中,R1是吡啶R3R4。在一些實(shí)施方式中,R1是吡啶-3-基R3R4。在一些實(shí)施方式中,R3是H。在一些實(shí)施方式中,R3是-(C1-6烷基)NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R3是-(C1-4烷基)NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R3是-(C1-2烷基)NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R3是–CH2NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R3是–NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R11是-(C1-2烷基)。在一些實(shí)施方式中,R12是-(C1-2烷基)。在一些實(shí)施方式中,R12是H。在一些實(shí)施方式中,R4是H。在一些實(shí)施方式中,R4是氨基。在一些實(shí)施方式中,R11和R12連接以形成5或6元的雜環(huán)基環(huán)。在一些實(shí)施方式中,R11和R12連接形成嗎啉環(huán)。在一些實(shí)施方式中,R11和R12連接形成哌啶環(huán)。在一些實(shí)施方式中,R11和R12連接形成吡咯烷環(huán)。在一些實(shí)施方式中,R11和R12連接形成哌嗪環(huán)。在一些實(shí)施方式中,R11和R12連接形成在一些實(shí)施方式中,R3是–NHC(=O)R9。在一些實(shí)施方式中,R9是-(C2-5烷基)。在一些實(shí)施方式中,R9是苯基。在一些實(shí)施方式中,R9是–CH2碳環(huán)基。在一些實(shí)施方式中,R3是–NHSO2R10。在一些實(shí)施方式中,R10是–(C1-4烷基)。在一些實(shí)施方式中,R10是苯基。在一些實(shí)施方式中,R3是–雜烷基R8。在一些實(shí)施方式中,R3是嗎啉。在一些實(shí)施方式中,R3是哌嗪。在一些實(shí)施方式中,R3是哌啶。在一些實(shí)施方式中,R3是1-甲基哌嗪。在一些實(shí)施方式中,R2是–雜芳基R5。在一些實(shí)施方式中,R2是-吡啶基R5。在一些實(shí)施方式中,R2是-吡啶-2-基R5。在一些實(shí)施方式中,R2是-吡啶-3-基R5。在一些實(shí)施方式中,R2是-吡啶-4-基R5。在一些實(shí)施方式中,R5是1-2個(gè)氟原子。在一些實(shí)施方式中,R2是噻吩R5。在一些實(shí)施方式中,R2是呋喃R5。在一些實(shí)施方式中,R2是咪唑R5。在一些實(shí)施方式中,R2選自下組:在一些實(shí)施方式中,R2是–雜環(huán)基R6。在一些實(shí)施方式中,R2是嗎啉。在一些實(shí)施方式中,R2是哌嗪。在一些實(shí)施方式中,R2是哌啶。在一些實(shí)施方式中,R2是1-甲基哌嗪。在一些實(shí)施方式中,R6選自H、F和-(C1-4烷基)。在一些實(shí)施方式中,R2是–芳基R7。在一些實(shí)施方式中,R2是–苯基R7。在一些實(shí)施方式中,R7是1-2個(gè)氟原子。在一些實(shí)施方式中,R7是–(C1-6烷基)NHSO2R11。在一些實(shí)施方式中,R7是–(C1-4烷基)NHSO2R11。在一些實(shí)施方式中,R7是–(C1-2烷基)NHSO2R11。在一些實(shí)施方式中,R7是–CH2NHSO2R11。在一些實(shí)施方式中,R7是–CH2NHSO2CH3。在一些實(shí)施方式中,R7是-NR12(C1-6烷基)NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R7是-NR12(C1-4烷基)NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R7是-NR12CH2CH2NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R7是-NHCH2CH2NR11R12。在一些實(shí)施方式中,R7是-NHCH2CH2N(CH3)2。在一些實(shí)施方式中,R7是由1個(gè)氟原子和-NR12(C1-6烷基)NR11R12組成的兩個(gè)取代基。在一些實(shí)施方式中,R7是由1個(gè)氟原子和-NHCH2CH2NR11R12組成的兩個(gè)取代基。在一些實(shí)施方式中,R7是由1個(gè)氟原子和–(C1-6烷基)NHSO2R11組成的兩個(gè)取代基。在一些實(shí)施方式中,R7是由1個(gè)氟原子和–CH2NHSO2R11組成的兩個(gè)取代基。在一些實(shí)施方式中,R1是吡啶-3-基R3R4;R3是H;R4是H;R2選自吡啶和–雜環(huán)基R6;且R6選自H、F和–(C1-4烷基)。在一些實(shí)施方式中,R1是吡啶-3-基R3R4;R3是H;R4是氨基;R2選自–雜芳基R5、–苯基R7和–雜環(huán)基R6;R5是H;R6選自H、F和–(C1-4烷基);R7是1-2個(gè)氟原子;且所述雜芳基選自吡啶、呋喃和噻吩。在一些實(shí)施方式中,R1是吡啶-3-基R3R4;R3是–NHC(=O)R9;R4是H;R9選自下組:乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基;R2是選自下組:H、–雜芳基R5、–苯基R7和–雜環(huán)基R6;R5是H或F;R6是選自H、F和–(C1-4烷基);R7是選自1-2個(gè)氟原子和–CH2NHSO2R11;且所述雜芳基選自吡啶、呋喃和噻吩。在一些實(shí)施方式中,R1是吡啶-3-基R3R4;R3是–CH2NR11R12;R4是H;R2選自下組:H、–雜芳基R5、–苯基R7和–雜環(huán)基R6;R5選自H、F、Me和–C(=O)Me;R6選自H、F和–(C1-4烷基);R7是1-2個(gè)氟原子;R11和R12連接形成5元雜環(huán)基環(huán);所述雜環(huán)基環(huán)被1-2個(gè)氟原子取代;并且所述雜芳基選自吡啶、呋喃和噻吩。示例性的通式(I)的化合物如表1所示。表1.給藥和藥物組合物一些實(shí)施方式包括藥物組合物,所述組合物包含:(a)安全且治療有效量的吲唑或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體,或藥學(xué)上可接受的鹽;和(b)藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。本文提供的化合物也可以與其他已知試劑聯(lián)用(一起或依次給予)??捎檬?I)化合物和其它已知試劑聯(lián)合治療的疾病的非限制性示例有:結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、特發(fā)性肺纖維化和骨關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方式中,結(jié)腸直腸癌可用式(I)化合物和如下藥物中的一種或多種聯(lián)合治療:5-氟尿嘧啶(5-FU),其通常與維生素樣藥物甲酰四氫葉酸(也稱作亞葉酸)給予;卡培他濱伊立替康奧沙利鉑能進(jìn)一步聯(lián)合式(I)化合物的這些藥物的組合的示例有FOLFOX(5-FU、甲酰四氫葉酸和奧克賽鉑)、FOLFIRI(5-FU、甲酰四氫葉酸和伊立替康)、FOLFOXIRI(甲酰四氫葉酸、5-FU、奧克賽鉑和伊立替康)和CapeOx(卡培他濱和奧克賽鉑)。就直腸癌而言,可在手術(shù)前施予5-FU或卡培他濱化學(xué)法聯(lián)合放射法(新輔助治療)。在一些實(shí)施方式中,卵巢癌可用式(I)化合物和如下藥物中的一種或多種聯(lián)合治療:拓?fù)涮婵?、脂質(zhì)體多柔比星吉西他濱環(huán)磷酰胺長春瑞賓異環(huán)磷酰胺依托泊苷(VP-16)、六甲蜜胺卡培他濱伊立替康(CPT-11、)、美法侖、培美曲塞和白蛋白結(jié)合紫杉醇(蛋白結(jié)合型紫杉醇、)。能夠進(jìn)一步聯(lián)合式(I)化合物的這些藥物組合的示例有:TIP(紫杉醇[紫杉酚]、異環(huán)磷酰胺和順氯氨鉑)、VeIP(長春堿、異環(huán)磷酰胺和順氯氨鉑)和VIP(依托泊苷[VP-16]、異環(huán)磷酰胺和順氯氨鉑)。在一些實(shí)施方式中,式(I)的化合物可與如下任何方法聯(lián)用以治療癌癥:(a)激素治療,例如芳香酶抑制劑、LHRH[促黃體素-釋放激素]類似物和抑制劑等;(b)消融或栓塞法,例如射頻消融(RFA)、乙醇(酒精)消融、微波熱療和冷凍手術(shù)(冷凍療法);(c)采用烷基化試劑的化療法,所述烷基化試劑例如順氯氨鉑和卡波鉑、奧克賽鉑、二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥和異環(huán)磷酰胺;(d)采用代謝拮抗劑的化療法,所述代謝拮抗劑例如咪唑硫嘌呤和巰基嘌呤;(e)采用植物類堿和萜類的化療法,所述植物類堿和萜類例如長春花生物堿(即,長春新堿、長春花堿、長春瑞濱和長春地辛)和紫杉烷;(f)采用鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷和多西他賽的化療法;(g)采用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的化療法,所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑例如伊立替康、拓?fù)涮婵怠策灌?、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷?h)采用細(xì)胞毒抗生素的化療法,所述細(xì)胞毒抗生素例如放線菌素、氨茴環(huán)霉素、阿霉素、道諾紅霉素、戊柔比星、黃膽素、表柔比星、博萊霉素、普卡霉素和絲裂霉素;(i)采用酪氨酸激酶抑制劑的化療法,所述酪氨酸激酶抑制劑例如甲磺酸伊馬替尼(也稱作STI–571)、吉非替尼(易瑞沙,也稱作ZD1839)、埃羅替尼(市售名稱)、硼替佐米他莫昔芬、托法替尼、克里唑地尼、Bcl-2抑制劑(例如,臨床試驗(yàn)中的奧巴克拉、ABT-263和棉子酚)、PARP抑制劑(例如,臨床試驗(yàn)中的伊利帕尼、奧拉帕尼)、PI3K抑制劑(例如,III期試驗(yàn)中的哌立福辛)、VEGF受體2抑制劑(例如,阿帕替尼)、AN-152,(AEZS-108)Braf抑制劑(例如,維羅菲尼、達(dá)拉菲尼和LGX818)、MEK抑制劑(例如,曲美替尼和MEK162)、CDK抑制劑,(例如,PD-0332991)、鹽霉素和索拉非尼;(j)采用單克隆抗體的化療法,所述單克隆抗體例如利妥昔單抗(市售名稱或)、曲妥單抗(赫賽汀,也稱作ErbB2)、西妥昔單抗(市售名稱)和貝伐單抗(市售名稱);和(k)放射治療。在一些實(shí)施方式中,特發(fā)性肺纖維化可用式(I)化合物和如下藥物中的一種或多種聯(lián)合治療:吡非尼酮(吡非尼酮于2011年被批準(zhǔn)以商標(biāo)在歐洲使用)、強(qiáng)的松、咪唑硫嘌呤、N-乙酰半胱氨酸、干擾素-γ1b、波生坦(波生坦目前正用于IPF患者的研究,[TheAmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine(2011),184(1),92-9])、尼達(dá)尼布(BIBF1120和伐戈泰伏(Vargatef))、QAX576[BritishJournalofPharmacology(2011),163(1),141–172],以及抗炎劑,例如皮質(zhì)甾類。在一些實(shí)施方式中,式(I)的化合物可與如下任何方法聯(lián)用以治療特發(fā)性肺纖維化:氧療、肺康復(fù)和手術(shù)。在一些實(shí)施方式中,式(I)的化合物可與如下任何方法聯(lián)用以治療骨關(guān)節(jié)炎:(a)非類固醇抗炎藥物(NSAID),例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和醋氨酚;(b)物理治療;(c)注射皮質(zhì)甾類藥物;(d)注射透明質(zhì)酸衍生物(例如,海爾根、欣維可);(e)麻醉劑,如可待因;(f)聯(lián)合吊帶和/或鞋墊或能夠固定或支持關(guān)節(jié)以協(xié)助保持關(guān)節(jié)上不受壓力的任何裝置(例如,薄條、背帶、鞋墊或其它醫(yī)用裝置);(g)重調(diào)骨骼(切骨術(shù));(h)關(guān)節(jié)替換(關(guān)節(jié)形成術(shù));和(i)聯(lián)合慢性疼痛類。在一些實(shí)施方式中,黃斑變性可用式(I)化合物和如下藥物中的一種或多種聯(lián)合治療:貝伐單抗蘭尼單抗哌加他尼那(Macugen)、阿柏西普維替泊芬聯(lián)合光動(dòng)力治療(PDT)或聯(lián)合如下任何方法:(a)聯(lián)合激光以損毀異常血管(光凝);和(b)聯(lián)合增加的抗氧化維生素和鋅的維生素?cái)z取。在一些實(shí)施方式中,色素性視網(wǎng)膜炎可用式(I)化合物和如下藥物中的一種或多種聯(lián)合治療:UF-021(OcusevaTM)、維生素A棕櫚酸鹽和皮卡丘素或與如下任何方法聯(lián)用:(a)與II視網(wǎng)膜植入物聯(lián)用;和(b)與干細(xì)胞和/或基因治療聯(lián)用。本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給予可以是通過用作類似用途的藥劑的任意接受的給藥途徑,包括但不限于:口服給藥、皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥、鼻腔給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、肺內(nèi)給藥、陰道給藥、直腸給藥、本體給藥、神經(jīng)-耳科給藥、眼內(nèi)給藥、結(jié)膜下給藥、經(jīng)眼前房注射、玻璃體內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、囊內(nèi)給藥、胸膜內(nèi)給藥、經(jīng)傷口灌洗、頰內(nèi)給藥、腹內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、耳內(nèi)給藥、支氣管內(nèi)給藥、被膜內(nèi)給藥、腦膜內(nèi)給藥、經(jīng)吸入給藥、經(jīng)氣管內(nèi)支氣管內(nèi)點(diǎn)滴法、經(jīng)直接滴注到肺空洞、脊柱內(nèi)給藥、滑膜腔內(nèi)給藥、胸內(nèi)給藥、經(jīng)胸膜腔造口術(shù)灌洗、硬膜外給藥、鼓室內(nèi)給藥、腦池內(nèi)給藥、血管內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、骨內(nèi)給藥、經(jīng)感染骨的灌洗、或者經(jīng)作為假體裝置中任意摻混物的一部分而施加。在治療所述癥狀時(shí)常采用口服給藥和胃腸外給藥。旨在用于藥學(xué)應(yīng)用的本文提供的化合物可作為晶體或無定形產(chǎn)品給予。藥學(xué)上可接受的組合物可包括固體、半固體、液體、溶液、膠體、脂質(zhì)體、乳劑、混懸劑、絡(luò)合物、團(tuán)聚體和氣溶膠。劑型包括諸如片劑、膠囊劑、粉末劑、液體制劑、混懸劑、栓劑、氣溶膠、植入物、控釋制劑等。它們可以通過例如固體栓、粉末或薄膜,通過例如沉淀、結(jié)晶、研磨、磨碎、超臨界流體處理、凝聚、絡(luò)合凝聚、包封、乳化、絡(luò)合作用、凍干、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥等方法獲得。微波或射頻干燥可用于此目的。這些化合物也可以緩釋或控釋劑型給予,包括長效注射劑、滲透泵、丸劑(片劑和/或膠囊劑)、經(jīng)皮(包括電轉(zhuǎn)運(yùn))貼片、植入物等,用于以預(yù)定的速率長時(shí)間給予和/或定時(shí)、脈沖給予。所述化合物可單獨(dú)給藥,或者更常與傳統(tǒng)藥物運(yùn)載體、賦形劑等組合給藥。本文所用的術(shù)語"賦形劑"用于描述除本文提供的化合物以外的任何組分。藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于:離子交換劑,氧化鋁,硬脂酸鋁,卵磷脂,自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS),例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯,藥物劑型中使用的表面活性劑,例如吐溫(Tweens)、泊洛沙姆或其它類似的聚合物遞送基質(zhì),血清蛋白,例如人血清白蛋白,緩沖物質(zhì),例如磷酸鹽,三羥甲基氨基甲烷,丙三醇,山梨酸,山梨酸鉀,飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,鹽或電解質(zhì),例如硫酸魚精蛋白,磷酸氫二鈉,磷酸氫鉀,氯化鈉,鋅鹽,膠體二氧化硅,三硅酸鎂,聚乙烯基吡咯烷酮,基于纖維素的物質(zhì),聚乙二醇,羧甲基纖維素鈉,聚丙烯酸酯,蠟,聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物,以及羊毛脂。環(huán)糊精如α-、β和γ-環(huán)糊精,或化學(xué)改性的衍生物如羥烷基環(huán)糊精,包括2-和3-羥丙基-b-環(huán)糊精,或其它溶液化的衍生物也可有利地用于提高文中所述的化合物的遞送??芍苽浒?.005%-100%范圍內(nèi)的本文所述化合物的劑型或組合物,余量由非毒性運(yùn)載體補(bǔ)足。所考慮的組合物可包含0.001%-100%的活性組分,在一個(gè)實(shí)施方式中為0.1-95%,在另一個(gè)實(shí)施方式中為75-85%,在又一個(gè)實(shí)施方式中20-80%。制備這種劑型的實(shí)際方法是已知的,或是本領(lǐng)域技術(shù)人員所明白的;例如參見《雷明頓:藥物科學(xué)和實(shí)踐》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),第22版(英國倫敦的藥物出版社(PharmaceuticalPress),2012)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中,組合物可采取諸如丸劑或片劑等單位劑型形式,因此組合物除活性成分外,還可包含:稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等;潤滑劑如硬脂酸鎂等;粘合劑如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素衍生物等。在另一種固體劑型中,粉末、藥丸、溶液或混懸液(例如在碳酸亞丙酯、植物油、PEG’s、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在膠囊內(nèi)(明膠或纖維素基膠囊)。也可以考慮其中兩種活性成分物理上隔開的單位劑型,例如包含各藥物顆粒的膠囊(或膠囊中的片劑);雙層片劑;雙室凝膠膠囊等。也考慮腸溶包衣或延遲釋放的口服劑型。藥學(xué)上可給予的液體組合物(例如)可通過例如以下方式制備:將上文所定義的活性化合物以及任選的藥用佐劑在運(yùn)載體(如水、鹽水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇等)中溶解、分散以形成溶液、膠體、脂質(zhì)體、乳劑、絡(luò)合物、團(tuán)聚體或混懸液。如果需要,藥物組合物可還包含少量無毒輔助物質(zhì)如潤濕劑;乳化劑;共溶劑;增溶劑;pH緩沖劑等(例如醋酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、單月桂酸去水山梨糖醇酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為0.25mg/Kg至50mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為0.25mg/Kg至20mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為0.50mg/Kg至19mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為0.75mg/Kg至18mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為1.0mg/Kg至17mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為1.25mg/Kg至16mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為1.50mg/Kg至15mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為1.75mg/Kg至14mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為2.0mg/Kg至13mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為3.0mg/Kg至12mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為4.0mg/Kg至11mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,人體中式(I)化合物的單位劑量為5.0mg/Kg至10mg/Kg。在一些實(shí)施方式中,所述組合物以適合單次給予精確劑量的單位劑型提供。在一些實(shí)施方式中,所述組合物以適合每天給予兩次精確劑量的單位劑型提供。在一些實(shí)施方式中,所述組合物以適合每天給予三次精確劑量的單位劑型提供。注射劑可以制備成常規(guī)形式,例如液體溶液、膠體、脂質(zhì)體、絡(luò)合物、團(tuán)聚體或混懸液,或乳液,或適合在注射前在液體中重建的固體形式。這種胃腸外組合物中包含的活性化合物的百分?jǐn)?shù)高度依賴于其特定性質(zhì),以及化合物的活性和對(duì)象的需求。但是,可使用溶液中0.01%-10%的活性成分百分比,如果組合物是固體或懸浮液,則可以更高,隨后可以稀釋到上述百分比。在一些實(shí)施方式中,組合物在溶液中包含0.1-10%的活性劑。在一些實(shí)施方式中,組合物在溶液中包含0.1-5%的活性劑。在一些實(shí)施方式中,組合物在溶液中包含0.1-4%的活性劑。在一些實(shí)施方式中,組合物在溶液中包含0.15-3%的活性劑。在一些實(shí)施方式中,組合物在溶液中包含0.2-2%的活性劑。在一些實(shí)施方式中,組合物是適用于在1-96小時(shí)內(nèi)靜脈輸注連續(xù)給藥的劑型。在一些實(shí)施方式中,組合物是適用于在1-72小時(shí)內(nèi)靜脈輸注連續(xù)給藥的劑型。在一些實(shí)施方式中,組合物是適用于在1-48小時(shí)內(nèi)靜脈輸注連續(xù)給藥的劑型。在一些實(shí)施方式中,組合物是適用于在1-24小時(shí)內(nèi)靜脈輸注連續(xù)給藥的劑型。在一些實(shí)施方式中,組合物是適用于在1-12小時(shí)內(nèi)靜脈輸注連續(xù)給藥的劑型。在一些實(shí)施方式中,組合物是適用于在1-6小時(shí)內(nèi)靜脈輸注連續(xù)給藥的劑型。在一些實(shí)施方式中,這些組合物可以以5mg/m2至300mg/m2的劑量向人體靜脈輸注。在一些實(shí)施方式中,這些組合物可以以5mg/m2至200mg/m2的劑量向人體靜脈輸注。在一些實(shí)施方式中,這些組合物可以以5mg/m2至100mg/m2的劑量向人體靜脈輸注。在一些實(shí)施方式中,這些組合物可以以10mg/m2至50mg/m2的劑量向人體靜脈輸注。在一些實(shí)施方式中,這些組合物可以以50mg/m2至200mg/m2的劑量向人體靜脈輸注。在一些實(shí)施方式中,這些組合物可以以75mg/m2至175mg/m2的劑量向人體靜脈輸注。在一些實(shí)施方式中,這些組合物可以以100mg/m2至150mg/m2的劑量向人體靜脈輸注。需要注意的是,濃度和劑量值還可根據(jù)特定化合物和待緩解的病癥嚴(yán)重度而變化。還應(yīng)理解,對(duì)于任何具體的病人,應(yīng)當(dāng)隨著時(shí)間根據(jù)個(gè)體的需求以及給予或監(jiān)督組合物給予的人員的專業(yè)判斷來調(diào)節(jié)具體的給藥方案,本文所列濃度范圍僅僅是示例性的,不會(huì)對(duì)所要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵤?gòu)成限制。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中,組合物例如通過霧化器、計(jì)量吸入器、噴霧器、薄霧器、氣溶膠、干粉吸入器、吹入器、液體滴注器或其他合適的設(shè)備或技術(shù)給予呼吸道(包括鼻腔和肺部)。在一些實(shí)施方式中,提供旨在向鼻腔粘膜遞送的氣溶膠用于通過鼻子吸入。對(duì)于鼻腔的最優(yōu)遞送而言,吸入粒徑約為5-100微米是有用的,優(yōu)選粒徑約為10-60微米。對(duì)于鼻腔遞送,希望較大的吸入粒徑使得對(duì)于鼻腔粘膜的作用最大化并且使得給予制劑的肺部沉積最小化或者防止肺部沉積。在一些實(shí)施方式中,提供旨在向肺部遞送的氣溶膠用于通過鼻子或嘴巴吸入。對(duì)于肺部的最優(yōu)遞送而言,吸入的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑約小于10μm是有用的,而優(yōu)選空氣動(dòng)力學(xué)粒徑是約1~約10微米。吸入顆??梢允前芙獾乃幬锏囊旱?,包含懸浮的藥物顆粒的液滴(如果藥物在懸浮介質(zhì)中不溶),純藥物物質(zhì)的干燥顆粒,摻入賦形劑的藥物物質(zhì),脂質(zhì)體,乳劑,膠體系統(tǒng),團(tuán)聚體,藥物納米顆粒的聚集體,或者包含包埋的藥物納米顆粒的稀釋劑的干燥顆粒。在一些實(shí)施方式中,旨在呼吸遞送(全身性或局部性)的本文所述式(I)的化合物可以以水性制劑形式,以非水溶液或懸浮液形式,以含或不含醇的鹵化烴推進(jìn)劑的懸浮液或溶液形式,以膠體系統(tǒng)形式,以乳劑、團(tuán)聚體形式或者以干燥粉末形式給予。水性制劑可以采用液壓或超聲霧化作用或者通過改良的微泵系統(tǒng)(如軟霧吸入器,或系統(tǒng))通過液體霧化器氣霧化?;谕七M(jìn)劑的系統(tǒng)可采用合適的加壓計(jì)量吸入器(pMDIs)。干燥粉末可采用干粉吸入器裝置(DPIs),其能夠有效分散藥物物質(zhì)??梢酝ㄟ^選擇合適的裝置獲得所需的粒徑和分布。在一些實(shí)施方式中,本文所述式(I)的化合物可以通過各種方法給予耳部。例如,可以使用圓窗導(dǎo)管(例如美國專利號(hào)6,440,102和6,648,873)?;蛘撸苿┛蓳饺牍苄驹谕舛椭卸g使用(例如美國專利號(hào)6,120,484)或者吸收到膠原海綿或其他固體支持物上(例如美國專利號(hào)4,164,559)。如果需要,本發(fā)明的制劑可以摻入凝膠制劑中(例如美國專利號(hào)4,474,752和6,911,211)。在一些實(shí)施方式中,旨在耳朵遞送的本文所述式(I)的化合物可以通過植入泵和遞送系統(tǒng)給予,經(jīng)過針直接進(jìn)入中耳或內(nèi)耳(耳蝸),或者經(jīng)過耳蝸植入物管心針電極通道或者可選制備的藥物遞送通道(例如但不限于經(jīng)顳骨進(jìn)入耳蝸的針)。其他選擇包括通過泵經(jīng)薄膜遞送,所述薄膜涂覆在多通道電極上,或者涂覆在具有為此目的刻入薄膜的特別包埋藥物的遞送通道(通路)的電極上。在其他實(shí)施方式中,酸性或堿性的固體式I化合物可以通過外部或內(nèi)部植入的泵系統(tǒng)的儲(chǔ)庫遞送。本發(fā)明的制劑可以通過鼓室內(nèi)注射入中耳、內(nèi)耳或者耳蝸給予耳朵(例如美國專利號(hào)6,377,849和序列號(hào)11/337,815)。治療劑的鼓室內(nèi)注射是將治療劑在鼓膜后面注射到中耳和/或內(nèi)耳的技術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中,本文所述的制劑可以通過經(jīng)鼓膜注射直接給予到蝸窗膜上。在另一個(gè)實(shí)施方式中,本文所述的離子通道調(diào)節(jié)劑耳朵可接受的制劑可以通過非經(jīng)鼓膜到內(nèi)耳的途徑給予到蝸窗膜上。在其他實(shí)施方式中,本文所述的制劑可以通過包括蝸窗嵴的修復(fù)的進(jìn)入蝸窗膜的外科手術(shù)方法給予到蝸窗膜上。在一些實(shí)施方式中,將式(I)的化合物配制為直腸組合物,如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫、直腸氣溶膠、栓劑、膠凍栓劑或滯留灌腸劑,其包含常規(guī)栓劑基料如可可油或其它甘油酯,以及合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG(如PEG軟膏)等。用于直腸給藥的栓劑(溶液、膠體、懸浮液或絡(luò)合物的形式)可以通過將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來制備,所述賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體,因而在直腸中熔化或溶蝕/溶解并釋放藥物。這些材料包括可可豆脂、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量的聚乙二醇的混合物、聚乙二醇的脂肪酸酯。在本發(fā)明的栓劑形式中,首先熔化低熔點(diǎn)的蠟(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物),任選地與可可豆脂一起熔化。固體組合物可以不同類型的劑型提供,取決于藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、所需的溶解速率、成本考慮和其它標(biāo)準(zhǔn)。在一個(gè)實(shí)施方式中,固體組合物是單一單位。單一單位是指一個(gè)單位劑量的藥物包含在單個(gè)物理形狀的固體形式或制品中。換言之,固體組合物是連貫的,這與多單位劑型不同,后者中各單位是不連貫的??捎米鞴腆w組合物劑型的單一單位的示例包括片劑例如壓縮片劑、膜樣單位、箔樣單位、薄片、凍干基質(zhì)單位等等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中,固體組合物是高度多孔的凍干形式。有時(shí)這種凍干物也稱為薄片或凍干片劑,由于崩解迅速使得活性化合物能迅速溶解而特別有用。另一方面,對(duì)于一些應(yīng)用,固體組合物還可以上述多單位劑型形式形成。多單位的例子是粉末、顆粒、微粒、小丸、微型片、珠、凍干粉末等。在一個(gè)實(shí)施方式中,固體組合物是凍干粉末。這種分散的凍干體系包含大量粉末顆粒,并且由于在粉末形成中使用凍干工藝,各顆粒具有不規(guī)則的多孔微觀結(jié)構(gòu),借助該結(jié)構(gòu)粉末能非常迅速地吸收水,實(shí)現(xiàn)快速溶解??紤]泡騰組合物以助于化合物的快速分散和吸收。也能實(shí)現(xiàn)快速藥物溶解的另一類多顆粒體系是水溶性賦形劑的粉末、顆?;蛐⊥璧捏w系,所述賦形劑用藥物包衣,從而藥物位于各顆粒的外表面上。在該類體系中,水溶性低分子量賦形劑可用于制備這類包衣顆粒的核,然后用包含藥物和(優(yōu)選地)一種或多種其它賦形劑的包衣組合物對(duì)核進(jìn)行包被,所述其它賦形劑例如是粘合劑、成孔劑、糖類、糖醇、成膜聚合物、增塑劑或藥物包衣組合物中使用的其它賦形劑。本文還提供藥盒。通常,藥盒包含一種或多種本文所述的化合物或組合物。在一些實(shí)施方式中,藥盒可包含一個(gè)或多個(gè)遞送系統(tǒng),例如,用于遞送或給予本文提供的化合物,以及藥盒的使用說明(例如,用于治療病人的說明書)。在另一個(gè)實(shí)施方式中,所述藥盒可包含本文所述的化合物或組合物和指示該內(nèi)容物要給予癌癥患者的標(biāo)簽。在另一個(gè)實(shí)施方式中,藥盒可包含文中所述的化合物或組合物和指示該內(nèi)含物要給予患有以下疾病中的一種或多種的病人的標(biāo)簽:肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、霉菌和病毒感染、骨和軟骨疾病、阿爾茨海默病、肺病、骨關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸息肉病、骨密度和眼脈管缺陷(骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征,OPPG)、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管發(fā)生、早期冠心病、先天性四肢切斷綜合征、副中腎管退化和男性化、SERKAL綜合征、2型糖尿病、富爾曼(Fuhrmann)綜合征、AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢綜合征、牙-甲-皮膚發(fā)育異常、肥胖癥、裂手/足畸形、尾側(cè)重復(fù)綜合征、先天性缺牙、維爾姆斯瘤、骨骼發(fā)育異常、灶性皮膚發(fā)育不全、常染色體隱性甲缺如、神經(jīng)管缺陷、α地中海貧血(ATRX)綜合征、脆性X綜合征、ICF綜合征、安琪曼(Angelman)綜合征、帕-魏二氏綜合征、貝-威二氏綜合征、諾里病和Rett綜合征。本發(fā)明的活性化合物的實(shí)際劑量取決于具體的化合物和待治療的病癥;適當(dāng)劑量的選擇在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。治療方法本文提供的化合物和組合物可用作Wnt通路中一個(gè)或多個(gè)組分(包括一種或多種Wnt蛋白)的抑制劑和/或調(diào)節(jié)劑,因此可用于治療涉及Wnt信號(hào)傳導(dǎo)異常的各種病癥和疾病,例如癌癥或與血管生成異常、細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期相關(guān)的其它疾病。因此,本文所述的化合物和組合物可用于治療Wnt通路和/或一種或多種Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分的突變或失調(diào)導(dǎo)致的癌癥,減少或抑制血管發(fā)生,減少或抑制細(xì)胞增殖,矯正遺傳性障礙,和/或治療神經(jīng)學(xué)病癥/障礙/疾病??梢杂帽疚乃龅幕衔锖徒M合物治療的疾病的非限制性例子包括:各種癌癥,糖尿病性視網(wǎng)膜病,肺纖維化,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,硬皮病,霉菌和病毒感染,骨和軟骨疾病,神經(jīng)學(xué)病癥/疾病如阿耳茨海默病,肌萎縮側(cè)索硬化(ALS),運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病,多發(fā)性硬化或孤獨(dú)癥,肺病,骨關(guān)節(jié)炎,結(jié)腸息肉病,骨密度和眼中脈管缺陷(骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征,OPPG),家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變,視網(wǎng)膜血管發(fā)生,早期冠心病,先天性四肢切斷綜合征,副中腎管退化和男性化,SERKAL綜合征,2型糖尿病,富爾曼(Fuhrmann)綜合征,AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢綜合征,牙-甲-皮膚發(fā)育異常,肥胖癥,裂手/足畸形,尾側(cè)重復(fù)綜合征,先天性缺牙,維爾姆斯瘤,骨骼發(fā)育異常,灶性皮膚發(fā)育不全,常染色體隱性甲缺如,神經(jīng)管缺陷,α地中海貧血(ATRX)綜合征,脆性X綜合征,ICF綜合征,安琪曼(Angelman)綜合征,帕-魏二氏綜合征,貝-威二氏綜合征,諾里病和Rett綜合征。對(duì)于癌癥,已知Wnt通路在各種癌癥中組成型激活,所述癌癥包括(例如)結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和白血病(如CML、CLL和T-ALL)。所述組成型激活是組成型活性β-連鎖蛋白所致,可能是因?yàn)橄嗷プ饔靡蜃邮蛊浞€(wěn)定或是降解途徑遭抑制。所以,本文所述的化合物和組合物可用于治療其中Wnt通路組成型激活的這些癌癥。在某些實(shí)施方式中,所述癌癥選自肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。本文所述的化合物和組合物還可治療其它癌癥。更具體地說,本文所述化合物、組合物和方法可治療的癌癥包括但不限于以下:1)乳腺癌,包括例如ER+乳腺癌,ER-乳腺癌,her2-乳腺癌,her2+乳腺癌,間質(zhì)腫瘤,例如纖維腺瘤,葉狀腫瘤和肉瘤,以及上皮腫瘤,例如大管道乳頭狀瘤;乳房惡性腫瘤,包括原位(非浸潤性)癌和浸潤性(浸潤)癌,原位(非浸潤性)癌包括原位導(dǎo)管癌(包括佩吉特病)和原位小葉癌,浸潤性(浸潤)癌包括但不限于浸潤性導(dǎo)管癌,浸潤性小葉癌,髓樣癌,膠樣(粘液)癌,管狀癌和浸潤性乳頭狀癌;以及各種惡性腫瘤。乳腺癌的其它例子可包括:管狀A(yù)型(luminalA),管狀B型(luminalB),基底A型(basalA),基底B型(basalB),以及三陰乳腺癌,它是雌激素受體陰性(ER-)、孕酮受體陰性和her2陰性的(her2-)。在一些實(shí)施方式中,乳腺癌可具有高風(fēng)險(xiǎn)Oncotype評(píng)分。2)賁門癌,包括例如肉瘤,例如血管肉瘤,纖維肉瘤,橫紋肌肉瘤和脂肉瘤;粘液瘤;橫紋肌瘤;纖維瘤;脂肪瘤和畸胎瘤。3)肺癌,包括例如支氣管癌,例如鱗狀上皮細(xì)胞癌,未分化小細(xì)胞癌,未分化大細(xì)胞癌和腺癌;肺泡和細(xì)支氣管癌;支氣管腺瘤;肉瘤;淋巴瘤;軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤;和間皮瘤。4)胃腸癌,包括例如食管癌,例如鱗狀上皮細(xì)胞癌,腺癌,平滑肌肉瘤和淋巴瘤;胃癌,例如癌瘤,淋巴瘤和平滑肌肉瘤;胰腺癌,例如導(dǎo)管腺癌,胰島素瘤,胰高血糖素瘤,胃泌素瘤,類癌瘤和舒血管腸肽瘤;小腸癌,例如腺癌,淋巴瘤,類癌瘤,卡波西肉瘤,平滑肌瘤,血管瘤,脂肪瘤,神經(jīng)纖維瘤和纖維瘤;大腸癌,例如腺癌,管狀腺瘤,絨毛狀腺瘤,錯(cuò)構(gòu)瘤和平滑肌瘤。5)生殖泌尿道癌,包括例如腎癌,例如腺癌,維爾姆斯瘤(腎胚細(xì)胞瘤),淋巴瘤和白血??;膀胱和尿道癌癥,例如鱗狀上皮細(xì)胞癌,移行細(xì)胞癌和腺癌;前列腺癌,例如腺癌和肉瘤;睪丸癌,例如精原細(xì)胞瘤,畸胎瘤,胚胎性癌,畸胎癌,絨毛膜癌,肉瘤,間質(zhì)細(xì)胞癌,纖維瘤,纖維腺瘤,腺瘤樣瘤和脂肪瘤。6)肝癌,包括例如肝癌,例如肝細(xì)胞癌;膽管癌;肝毒細(xì)胞瘤;血管肉瘤;肝細(xì)胞腺瘤;和血管瘤。7)骨癌,包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤),纖維肉瘤,惡性纖維組織細(xì)胞瘤,軟骨肉瘤,尤因肉瘤,惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤),多發(fā)性骨髓瘤,惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤,骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣),良性軟骨瘤,成軟骨細(xì)胞瘤,軟骨粘液樣纖維瘤(chondromyxofibroma),骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤。8)神經(jīng)系統(tǒng)癌,包括例如顱癌,例如骨瘤,血管瘤,肉芽瘤,黃色瘤和畸形性骨炎;腦膜癌,例如腦脊膜瘤,腦脊膜肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤??;腦癌,例如星形細(xì)胞瘤,成神經(jīng)管細(xì)胞瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,室管膜瘤,生殖細(xì)胞瘤(松果體瘤),多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastomamultiform),少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤,神經(jīng)鞘瘤,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和先天性腫瘤;和脊髓癌,例如神經(jīng)纖維瘤,腦脊膜瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肉瘤。9)婦科癌癥,包括例如子宮癌,例如子宮內(nèi)膜癌;宮頸癌,例如子宮頸癌(cervicalcarcinoma),癌前宮頸非典型增生;卵巢癌癥,例如卵巢癌(ovariancarcinoma),包括漿液性囊腺癌,粘液性囊腺癌,未分類癌,顆粒-卵泡膜細(xì)胞癌,撐持細(xì)胞睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤(SertoliLeydigcelltumors),無性細(xì)胞瘤和惡性畸胎瘤;外陰癌,例如鱗狀上皮細(xì)胞癌,上皮內(nèi)癌,腺癌,纖維肉瘤和黑素瘤;陰道癌,例如透明細(xì)胞癌,鱗狀上皮細(xì)胞癌,葡萄狀肉瘤和胚胎性橫紋肌肉瘤;輸卵管癌,例如癌瘤。10)血液癌癥,包括例如血癌,例如急性髓細(xì)胞樣白血病,慢性髓細(xì)胞樣白血病,急性成淋巴細(xì)胞性白血病,慢性淋巴細(xì)胞性白血病,骨髓增生性疾病,多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征,霍奇金氏淋巴瘤,非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)和瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥。11)皮膚癌和皮膚病癥,包括例如惡性黑色素瘤,基底細(xì)胞癌,鱗狀上皮細(xì)胞癌,卡波西肉瘤,莫爾斯發(fā)育不良痣(molesdysplasticnevi),脂肪瘤,血管瘤,皮膚纖維瘤,瘢痕瘤和銀屑病。12)腎上腺癌,包括例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤。癌癥可以是轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。癌癥還可以作為彌散性組織發(fā)生,例如白血病。因此,本文提供的術(shù)語“腫瘤細(xì)胞”包括受上述任一疾病影響的細(xì)胞。利用本文所述化合物或組合物治療癌癥的方法可與現(xiàn)有的癌癥治療方法,例如化療、放療或外科手術(shù)(如卵巢切除術(shù))聯(lián)用。在一些實(shí)施方式中,可在另一抗癌癥藥物或治療之前、期間或之后給予化合物或組合物。本文所述化合物和組合物可用作抗血管生成藥劑和調(diào)節(jié)和/或抑制蛋白激酶活性的藥劑,因此能治療癌癥和與蛋白激酶介導(dǎo)的細(xì)胞增殖相關(guān)的其它疾病。例如,本文所述的化合物能夠抑制一種或多種激酶的活性。因此,本文提供了一種通過激酶抑制治療癌癥或預(yù)防或減少血管發(fā)生的方法。除了治療癌癥,本文所述化合物和組合物還可用作細(xì)胞周期控制劑以便治療患者的增殖性疾病。與過度增殖有關(guān)的疾病包括,例如癌癥、硬皮病、涉及白細(xì)胞不良增殖的免疫疾病以及再狹窄和其它平滑肌疾病。此外,此類化合物可用于預(yù)防有絲分裂后組織和/或細(xì)胞的去分化。與細(xì)胞增殖不受控或異常相關(guān)的疾病或病癥包括但不限于以下:各種癌癥,包括但不限于:癌瘤、淋巴譜系的造血系統(tǒng)腫瘤、骨髓譜系的造血系統(tǒng)腫瘤、間充質(zhì)來源的腫瘤、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤,以及其它腫瘤,包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤和卡波西肉瘤。以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病過程,例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、小球腎炎、血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)后再狹窄、炎性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。纖維變性疾病如皮膚纖維化;硬皮?。贿M(jìn)行性全身纖維化;肺纖維化;肌肉纖維化;腎纖維化;腎血管球硬化癥;腎小球腎炎;肥厚性瘢痕;子宮纖維化;腎臟纖維化;肝硬化,肝纖維化;粘連,如那些發(fā)生在腹部、骨盆、脊柱或腱的粘連;慢性阻塞性肺?。恍募」H罄w維化;肺纖維化;與擴(kuò)散/間質(zhì)性肺病相關(guān)的纖維化和瘢痕形成;中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維化,如中風(fēng)后纖維化;與神經(jīng)變性疾病如阿耳茨海默病或多發(fā)性硬化相關(guān)的纖維化;與增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)相關(guān)的纖維化;再狹窄;子宮內(nèi)膜異位;局部缺血疾病和放射性纖維化。凋亡缺陷相關(guān)的疾病,例如癌癥(包括但不限于上述提到的類型),病毒感染(包括但不限于皰疹病毒,痘病毒,EB病毒,辛德比斯病毒和腺病毒),感染HIV的個(gè)體中AIDS發(fā)展的預(yù)防,自身免疫性疾病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,硬皮病,自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎,炎性腸病和自身免疫性糖尿病),神經(jīng)變性疾病(包括但不限于阿耳茨海默病,肺病,肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化,色素性視網(wǎng)膜炎,帕金森病,愛滋病引起的癡呆癥,脊髓性肌萎縮和小腦變性),骨髓增生異常綜合征,再生障礙性貧血,與心肌梗塞相關(guān)的局部缺血性損傷,中風(fēng)和再灌注損傷,心律不齊,動(dòng)脈粥樣硬化,毒素誘導(dǎo)的或酒精引起的肝病,血液疾病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血),肌骨骼系統(tǒng)的退行性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎),阿司匹林過敏性鼻竇炎(aspirin-sensitiverhinosinusitis),囊性纖維化,多發(fā)性硬化癥,腎臟疾病和癌性疼痛。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致的遺傳疾病,例如結(jié)腸息肉病,骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征,家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變,視網(wǎng)膜血管發(fā)生,早期冠心病,先天性四肢切斷綜合征,副中腎管退化和男性化,SERKAL綜合征,2型糖尿病,富爾曼(Fuhrmann)綜合征,AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢綜合征,牙-甲-皮膚發(fā)育異常,肥胖癥,裂手/足畸形,尾側(cè)重復(fù)綜合征,先天性缺牙,維爾姆斯瘤,骨骼發(fā)育異常,灶性皮膚發(fā)育不全,常染色體隱性甲缺如,神經(jīng)管缺陷,α地中海貧血(ATRX)綜合征,脆性X綜合征,ICF綜合征,安琪曼(Angelman)綜合征,帕-魏二氏綜合征,貝-威二氏綜合征和Rett綜合征。而且,本文所述的化合物和組合物可用于治療Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常導(dǎo)致的神經(jīng)學(xué)病癥、障礙和/或疾病??刹捎帽疚奶峁┑幕衔镏委煹纳窠?jīng)病癥/紊亂/疾病的非限制性示例包括:阿爾茲海默病、失語癥、失用癥、蛛網(wǎng)膜炎、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、注意缺陷障礙、言語聽覺處理失調(diào)、孤獨(dú)癥、醇中毒、貝爾氏麻痹、兩極型異常、臂叢神經(jīng)損傷、卡納萬病、腕管綜合征、灼痛、中樞性疼痛綜合征、腦橋中央脊髓溶解、中央合肌病、頭部疾病、腦動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)脈硬化、大腦萎縮、腦性巨人癥、腦性麻痹、腦血管炎、頸椎管狹窄、腓骨肌萎縮癥、小腦扁桃體下疝畸形、慢性疲勞綜合征、慢性炎性脫髓鞘型多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)、慢性疼痛、科–羅氏綜合征、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征、壓縮性神經(jīng)病變、先天性兩側(cè)面癱、皮質(zhì)基底核退化癥、顱動(dòng)脈炎、顱縫早閉、克雅二氏癥、積累性損傷錯(cuò)亂、庫興氏綜合征、巨細(xì)胞包涵體體疾病(CIBD)、第四腦室閉鎖綜合征、唐氏綜合征、德-卡氏綜合征、下臂叢麻痹、德熱里那-索塔斯病、睡眠周期延遲綜合征、癡呆、皮肌炎、發(fā)展性運(yùn)動(dòng)障礙、糖尿病性神經(jīng)病、彌漫性硬化、法拉維綜合征、家族性自主神經(jīng)異常、計(jì)算障礙、書寫困難、誦讀困難、張力障礙、空蝶鞍綜合征、腦炎、腦膨出、腦三叉神經(jīng)區(qū)血管瘤、大便失禁、癲癇、歐勃氏麻痹、紅斑性肢痛病、特發(fā)性震顫、法布瑞氏癥、華爾思綜合征、家族性痙攣性癱瘓、熱性癲癇、費(fèi)舍爾綜合征、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)、纖維肌痛、福維爾氏綜合征、高歇氏病、格斯特曼氏綜合征、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞性包涵體病、球形細(xì)胞樣腦白質(zhì)病、灰質(zhì)異位癥、格林-巴利綜合征、HTLV-1相關(guān)脊髓病、蛋白球色素退變綜合征、偏側(cè)面肌痙攣、遺傳性痙攣性截癱、多神經(jīng)炎性遺傳性運(yùn)動(dòng)失調(diào)、耳帶狀皰疹、帶狀皰疹、平山綜合征、前腦無裂畸形、亨廷頓氏舞蹈病、水腦畸形、腦水腫、皮質(zhì)醇增多癥、缺氧、免疫介導(dǎo)的腦脊髓炎、包涵體肌炎、色素失調(diào)癥、小兒植烷酸存儲(chǔ)疾病、小兒雷夫敘姆病、嬰兒點(diǎn)頭痙攣、炎癥性肌病、顱內(nèi)囊腫、顱內(nèi)壓增高、朱波特氏綜合征、卡拉科氏綜合征、克恩-塞爾綜合征、甘乃迪氏癥、金斯波蘭尼綜合征、短頸綜合征、克拉博病、庫格博-偉蘭德癥、庫魯病、拉夫拉病、蘭伯特-伊頓肌無力綜合征、蘭道-克萊夫納綜合征、延髓外側(cè)(Wallenberg)綜合征、利氏病、林-格綜合征、萊仕-奈恩綜合征、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、路易體癡呆癥、無腦回癥、閉鎖綜合征、路格里克氏病、腰椎間盤突出癥、腰椎椎管狹窄、萊姆病、馬查多-約瑟夫病(3型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào))、巨腦、視物顯大癥、巨腦、梅-羅綜合征、美尼爾病、腦膜炎、門克氏病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、小頭、視物顯小癥、米勒費(fèi)舍爾綜合征、恐音癥、線粒體性肌病、默比烏斯綜合征、單肢肌萎縮、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癥、運(yùn)動(dòng)技能疾患、煙霧病、黏多糖貯積癥、多發(fā)梗塞性癡呆、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、多發(fā)性硬化、多系統(tǒng)萎縮癥、肌肉萎縮癥、肌痛性腦脊髓炎、重癥肌無力、腦脫髓鞘彌漫性硬化、嬰兒抽搐性腦癥、肌陣攣、肌病、肌小管性肌病、先天性肌強(qiáng)直、發(fā)自睡病、神經(jīng)纖維瘤病、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、紅斑狼瘡、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥、尼曼—匹克病、奧沙利文-麥克勞德綜合征、枕神經(jīng)痛、脊髓拴系綜合征、大田原綜合征、橄欖體腦橋小腦萎縮、眼陣攣-肌陣攣綜合征、視神經(jīng)炎、直立性低血壓、重復(fù)視、感覺異常、帕金森氏病、先天性肌強(qiáng)直病、癌旁病、陣發(fā)性發(fā)作、帕羅綜合征、佩梅氏病、周期性麻痹、周圍神經(jīng)病變、旋光性噴嚏反射、植烷酸貯積病、匹克氏病、多小腦回(PMG)、多肌炎、腦穿通、小兒麻痹后綜合征、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)、體位性低血壓、普拉德-威利綜合征、原發(fā)性脊髓側(cè)索硬化、朊病毒病、進(jìn)行性面部偏側(cè)萎縮、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、進(jìn)行性核上性麻痹、假性腦瘤、I型姆齊亨特氏綜合征、II型姆齊亨特氏綜合征、III型姆齊亨特氏綜合征、拉斯馬森腦炎、反射神經(jīng)血管萎縮癥、雷夫敘姆病、多動(dòng)腿綜合征、逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)脊髓病、解救綜合征、雷氏綜合征、律動(dòng)疾病、龍伯格綜合征、舞蹈病、山霍夫氏病、精神分裂癥、席勒氏病、腦裂、感覺統(tǒng)合機(jī)能障礙、視隔發(fā)育不良、害羞拖拉綜合征、肖格倫綜合征、飽食噴嚏癥(snatiation)、兒童期巨腦畸形綜合征、痙攣狀態(tài)、脊柱裂、脊髓腫瘤、脊髓性肌萎縮、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、斯-里-奧三氏綜合征、僵人綜合征、中風(fēng)、斯-韋二氏綜合征、亞急性硬化性全腦炎、皮層下動(dòng)脈硬化性腦病、表面鐵沉積病、西登哈姆氏舞蹈病、暈厥、共同感覺、脊髓空洞癥、跗管綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性精神障礙、塔洛夫囊腫、泰-薩二氏病、顳動(dòng)脈炎、強(qiáng)直、骨髓栓系綜合征、肌強(qiáng)直性白內(nèi)障、胸廓出口綜合征、三叉神經(jīng)痛、托德氏癱瘓、妥瑞癥、中毒性腦病、短暫性腦缺血發(fā)作、傳染性海綿狀腦病、橫貫性脊髓炎、震顫、三叉神經(jīng)痛、熱帶痙攣性輕截癱、嗜眠病、結(jié)節(jié)性腦硬化、U病(ubisiosis)、視網(wǎng)膜小腦及脊髓血管瘤癥(VHL)、韋紐伊斯克腦脊髓炎(VE)、瓦倫貝綜合癥、韋德尼希病、霍夫曼病、韋斯特綜合征、威廉姆斯綜合征、威爾森病和腦肝腎綜合征。本發(fā)明的化合物和組合物也可用于抑制侵入性癌癥的發(fā)展、腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移。在一些實(shí)施方式中,本發(fā)明提供了治療與異常細(xì)胞增生相關(guān)的疾病或病癥的方法,包括給予需要這種治療的患者有效量的一種或多種式(I)的化合物,聯(lián)合(同時(shí)或依次)給予至少一種其他試劑。在一些實(shí)施方式中,藥物組合物包含治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方式中,該方法治療患者中與異常Wnt信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的疾病或病癥,該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是癌癥。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是糖尿病視網(wǎng)膜病。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是肺纖維化。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是硬皮病。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是霉菌或病毒感染。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是骨或軟骨疾病。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是阿爾茨海默病。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是骨關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是肺病。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致遺傳疾病,所述遺傳疾病選自下組:結(jié)腸息肉病,骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征,家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變,視網(wǎng)膜血管發(fā)生,早期冠心病,先天性四肢切斷綜合征,副中腎管退化和男性化,SERKAL綜合征,2型糖尿病,富爾曼綜合征,AARRS短肢綜合征,牙-甲-皮膚發(fā)育異常,肥胖癥,裂手/足畸形,尾側(cè)重復(fù)綜合征,先天性缺牙,維爾姆斯瘤,骨骼發(fā)育異常,灶性皮膚發(fā)育不全,常染色體隱性甲缺如,神經(jīng)管缺陷,α地中海貧血(ATRX)綜合征,脆性X綜合征,ICF綜合征,安琪曼綜合征,帕-魏二氏綜合征,貝-威二氏綜合征,諾里病和Rett綜合征。在一些實(shí)施方式中,所述患者是人。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥選自:肝細(xì)胞癌,結(jié)腸癌,乳腺癌,胰腺癌,慢性髓細(xì)胞性白血病(CML),慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病,慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL),急性髓細(xì)胞性白血病,急性淋巴細(xì)胞性白血病,何杰金氏淋巴瘤,淋巴瘤,肉瘤和卵巢癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥選自:肺癌-非小細(xì)胞肺癌-小細(xì)胞肺癌,多發(fā)性骨髓瘤,鼻咽癌,神經(jīng)母細(xì)胞瘤,骨肉瘤,陰莖癌,垂體瘤,前列腺癌,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,橫紋肌肉瘤,唾液腺癌,皮膚癌-基底和鱗狀細(xì)胞癌,皮膚癌-黑素瘤,小腸癌,胃癌,睪丸癌,胸腺癌,甲狀腺癌,子宮肉瘤,陰道癌,外陰癌,喉癌或喉咽癌,腎臟癌,卡波西肉瘤,妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病,胃腸道間質(zhì)瘤,胃腸道類癌腫瘤,膽囊癌,眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤),尤因瘤,食道癌,子宮內(nèi)膜癌,結(jié)腸直腸癌,子宮頸癌,腦或脊髓腫瘤,骨轉(zhuǎn)移,骨癌,膀胱癌,膽管癌,肛門癌和腎上腺皮質(zhì)癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是肝細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是結(jié)腸癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是乳腺癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是胰腺癌。在一個(gè)實(shí)施方式中,所述癌癥是慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)。在一個(gè)實(shí)施方式中,所述癌癥是慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病。在一個(gè)實(shí)施方式中,所述癌癥是慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。在一個(gè)實(shí)施方式中,所述癌癥是急性髓細(xì)胞樣白血病。在一個(gè)實(shí)施方式中,所述癌癥是急性淋巴細(xì)胞性白血病。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是何杰金淋巴瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是淋巴瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是肉瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是卵巢癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是肺癌-非小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是肺癌-小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是鼻咽癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是骨肉瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是陰莖癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是垂體瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是前列腺癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是橫紋肌肉瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是唾液腺癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是皮膚癌-基底和鱗狀細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是皮膚癌-黑素瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是小腸癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是胃癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是睪丸癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是胸腺癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是甲狀腺癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是子宮肉瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是陰道癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是外陰癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是維爾姆斯瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是喉癌或喉咽癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是腎臟癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是卡波西肉瘤。在一些實(shí)施方式中,所述疾病是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是胃腸道間質(zhì)瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是胃腸道類癌腫瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是膽囊癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是尤因瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是食道癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是子宮內(nèi)膜癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是子宮頸癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是腦或脊髓腫瘤。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是骨轉(zhuǎn)移。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是骨癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是膀胱癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是膽管癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是肛門癌。在一些實(shí)施方式中,所述癌癥是腎上腺皮質(zhì)癌。在一些實(shí)施方式中,所述病癥或疾病是神經(jīng)學(xué)病癥、障礙或疾病,所述神經(jīng)學(xué)病癥/障礙/疾病選自:阿爾茨海默氏病,額顳葉癡呆,路易體癡呆,朊病毒病,帕金森氏病,亨廷頓氏病,進(jìn)行性核上性麻痹,皮質(zhì)基底節(jié)變性,多發(fā)系統(tǒng)萎縮癥,肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS),包涵體肌炎,自閉癥,退化性肌病,糖尿病性神經(jīng)病,其他代謝神經(jīng)病變,內(nèi)分泌神經(jīng)病變,體位性低血壓,多發(fā)性硬化癥和腓骨肌萎縮癥。在一些實(shí)施方式中,式(I)的化合物抑制Wnt通路中的一種或多種蛋白質(zhì)。在一些實(shí)施方式中,式(I)的化合物抑制一種或多種Wnt蛋白誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。在一些實(shí)施方式中,所述Wnt蛋白選自:WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。在一些實(shí)施方式中,式(I)的化合物抑制激酶活性。在一些實(shí)施方式中,該方法治療患者中Wnt通路介導(dǎo)的疾病或病癥,該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方式中,式(I)的化合物抑制一種或多種Wnt蛋白。在一些實(shí)施方式中,該方法治療患者中激酶活性介導(dǎo)的疾病或病癥,該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方式中,所述疾病或病癥包括腫瘤生長、細(xì)胞增殖或血管發(fā)生。在一些實(shí)施方式中,提供了抑制蛋白激酶受體活性的方法,該方法包括使所述受體與治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。在一些實(shí)施方式中,該方法治療患者中與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病或病癥,該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方式中,該方法預(yù)防或減少患者血管發(fā)生,該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方式中,該方法預(yù)防或減少患者異常細(xì)胞增殖,該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方式中,提供了治療患者與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病或紊亂的方法,該方法包括給予患者一種藥物組合物,所述藥物組合物包含一種或多種權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體和一種或多種其他藥劑。此外,所述化合物和組合物(例如,作為細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)的抑制劑)可調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA和DNA合成水平,因此預(yù)計(jì)可用于治療病毒感染,例如HIV、人乳頭瘤病毒、皰疹病毒、EB病毒、腺病毒、辛德畢斯病毒、痘病毒等。本文所述化合物和組合物可抑制,例如CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的激酶活性,例如在細(xì)胞周期的G0或G1期有活性的那些,如CDK2、CDK4和/或CDK6復(fù)合物。生物學(xué)活性評(píng)估采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適試驗(yàn),例如WO2001/053268或WO2005/009997檢驗(yàn)本文所述化合物的生物學(xué)活性。例如,可采用以下概述的一種或多種測試方法檢驗(yàn)化合物的活性。在一個(gè)實(shí)施例中,可篩選腫瘤細(xì)胞進(jìn)行獨(dú)立于Wnt的生長。在此類方法中,感興趣的腫瘤細(xì)胞與感興趣的化合物(即,抑制劑)接觸,并監(jiān)測,例如通過氚化胸苷的攝取監(jiān)測細(xì)胞增殖。在一些實(shí)施方式中,可分離經(jīng)篩選存在與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路突變相關(guān)的癌癥的候選患者的腫瘤細(xì)胞。候選癌癥包括但不限于以上列出的。在另一實(shí)施例中,可采用Wnt生物學(xué)活性的體外試驗(yàn),例如穩(wěn)定β-連鎖蛋白并促進(jìn)干細(xì)胞生長。Wnt生物學(xué)活性的試驗(yàn)包括β-連鎖蛋白的穩(wěn)定情況,其可通過,例如連續(xù)稀釋候選抑制劑組合物來檢測。Wnt生物學(xué)活性的示范性試驗(yàn)將Wnt組合物在有候選抑制劑存在下與細(xì)胞,例如小鼠L細(xì)胞接觸。將細(xì)胞培養(yǎng)足以穩(wěn)定β-連鎖蛋白的時(shí)期,通常是至少約1小時(shí),然后裂解。通過SDSPAGE分辨細(xì)胞裂解液,然后轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素(膜)并用β-連鎖蛋白的特異性抗體檢測。在進(jìn)一步的實(shí)施例中,可采用爪蟾副軸生物學(xué)試驗(yàn)檢測候選化合物的活性(Leyns,L等.Cell(1997),88(6),747-756)。為了進(jìn)一步說明本發(fā)明,給出以下實(shí)施例。當(dāng)然,這些實(shí)施例不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明構(gòu)成特定限定。在權(quán)利要求范圍內(nèi)的這些實(shí)施例的變化形式在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi),應(yīng)認(rèn)為落在所描述要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)。讀者能認(rèn)識(shí)到本領(lǐng)域技術(shù)人員在本內(nèi)容的基礎(chǔ)上,無需窮盡的實(shí)施例就能制備和使用本發(fā)明。實(shí)施例化合物制備用于制備本發(fā)明化合物的原料是已知的,可通過已知方法制備的,或者可市售獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚了解涉及本發(fā)明所要求保護(hù)的化合物的前體和官能團(tuán)的制備方法一般在文獻(xiàn)中描述。有了所述文獻(xiàn)和本公開內(nèi)容,本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)制備任何所述化合物就有了充足的準(zhǔn)備。應(yīng)認(rèn)識(shí)到,有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員無需進(jìn)一步指導(dǎo)就能容易地進(jìn)行一些操作,也就是說,完成這些操作在該領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍和實(shí)踐內(nèi)。這些操作包括:羰基化合物還原為相應(yīng)的醇,氧化,?;?,芳族取代,親電和親核反應(yīng),醚化,酯化和皂化,等等。這些操作討論于以下標(biāo)準(zhǔn)教科書:例如March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(《馬奇高等有機(jī)化學(xué):反應(yīng),機(jī)理和結(jié)構(gòu)》),第7版,約翰威利父子公司(JohnWiley&Sons)(2013),Carey和Sundberg,AdvancedOrganicChemistry(《高等有機(jī)化學(xué)》),第5版,施普林格公司(Springer)(2007),ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupTransformations(《有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換綜合:官能團(tuán)轉(zhuǎn)換指南》),第2版,約翰威利父子公司(1999)(通過引用全文納入本文),等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解,一些反應(yīng)在分子中其它官能團(tuán)被掩蔽或保護(hù)時(shí)進(jìn)行最佳,從而避免任何不利的副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)的產(chǎn)率。通常,本領(lǐng)域技術(shù)人員使用保護(hù)基團(tuán)來獲得這種提高的產(chǎn)率或避免不利反應(yīng)。這些反應(yīng)可參見文獻(xiàn)且也在本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握的范圍內(nèi)。許多這些操作的例子可參見例如T.Greene和P.Wuts的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》),第4版,約翰威利父子公司(JohnWiley&Sons)(2007),其全部內(nèi)容通過引用納入本文。本文所用的商標(biāo)僅僅是例子,反映做出本發(fā)明時(shí)使用的示例性材料。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到,批次、制造工藝等的變化是可以預(yù)期的。因此,實(shí)施例以及其中使用的商標(biāo)是非限制性的,它們不旨在限制本發(fā)明,而僅僅是說明本領(lǐng)域技術(shù)人員如何選擇進(jìn)行本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式。使用BrukerNMR波譜儀(AvanceTMDRX300,300MHz,1H)在所示溶劑中測量1H核磁共振波譜(NMR)。峰值位置表示為相對(duì)于四甲基硅烷的低場偏移百萬分率(ppm)。峰多重性標(biāo)示如下:s表示單峰,d表示雙峰,t表示三重峰,q表示四重峰,quin表示五重峰,sex表示六重峰,sep表示七重峰,non表示九重峰,dd表示雙峰的雙峰,td表示雙峰的三重峰,dt表示三重峰的雙峰,m表示多重峰。以下縮寫具有所示含義:(Boc)2O=二-叔丁基二碳酸酯鹽水=飽和氯化鈉水溶液CDCl3=氘代氯仿CsCO3=碳酸銫DCE=二氯乙烷DCM=二氯甲烷DEAD=偶氮二甲酸二乙酯DHP=3,4-二氫-2H-吡喃DMF=N,N-二甲基甲酰胺DMSO-d6=氘代二甲亞砜ESIMS=電噴霧質(zhì)譜EtOAc=乙酸乙酯Et3SiH=三乙基硅烷HCl=鹽酸HOAc=乙酸KOAc=乙酸鉀KOH=氫氧化鉀K3PO4=磷酸鉀LAH=氫化鋁鋰MeOH=甲醇MgSO4=硫酸鎂NaBH4=硼氫化鈉NaBH(OAc)3=三乙酰氧基硼氫化鈉NaCNBH3=氰基硼氫化鈉Na2CO3=碳酸鈉NaHCO3=碳酸氫鈉NaHSO3=亞硫酸氫鈉NaHSO4=硫酸氫鈉NaOAc=乙酸鈉NMR=核磁共振ON=過夜PE=石油醚Pd/C=鈀碳(palladiumoncarbon)Pd2(dba)3=三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)Pd(dppf)2Cl2=二氯化1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)Pd(PPh3)2Cl2=二氯-二(三苯基膦)鈀(II)Pd(PPh3)4=四(三苯基膦)鈀(0)PPh3=三苯基膦PPTS=對(duì)甲苯磺酸吡啶rt=室溫SEM=2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基TEA=三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氫呋喃TLC=薄層色譜提供以下示例性方案給讀者作為指導(dǎo),共同說明制備本文所提供化合物的示例性方法。此外,基于以下反應(yīng)方案和實(shí)施例,制備本發(fā)明化合物的其它方法對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也是顯而易見的。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠透徹理解如何通過文獻(xiàn)和本公開內(nèi)容給出的方法制備這些化合物。下文所示合成方案中使用的化合物編號(hào)僅僅用于具體的方案,不應(yīng)理解為與本申請(qǐng)其它章節(jié)中使用的相同編號(hào),或者與這些相同編號(hào)混淆。除非另有說明,所有變量如上所定義。一般步驟可按照方案1所述制備本發(fā)明的通式I的化合物。方案1描述了制備吲唑衍生物(VIII)的方法,該方法包括:首先使5-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(II)與雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)反應(yīng),形成硼酸酯(III)。與各種溴化物(IV)進(jìn)行鈴木(Suzuki)偶聯(lián),產(chǎn)生吲唑衍生物(V)。使醛(V)與各種1,2-二胺(VI)反應(yīng),產(chǎn)生(VII)。最后,使吡唑氮去保護(hù),產(chǎn)生所需的吲唑衍生物(VIII)?;蛘?,可按照方案2所述制備本發(fā)明的通式I的化合物。方案2描述制備吲唑衍生物(VIII)的替代性方法,該方法包括:首先使5-溴-1H-吲哚(IX)甲?;援a(chǎn)生5-溴-1H-吲唑-3-醛(X),然后用SEM-Cl或DHP保護(hù),以獲得經(jīng)保護(hù)的醛(XI)。然后使醛(XI)與雙(頻哪醇合)二硼反應(yīng)以形成硼酸酯(XII)。與各種溴化物(IV)進(jìn)行鈴木(Suzuki)偶聯(lián),產(chǎn)生吲唑衍生物(XIII)。使醛(XIII)與各種1,2-二胺(VI)反應(yīng),產(chǎn)生(XIV)。最后,使吡唑氮去保護(hù),產(chǎn)生所需的吲唑衍生物(VIII)。說明性化合物實(shí)施例中間體(II)的制備如以下方案3所示。步驟1室溫下,用羰基二咪唑(110g,678mmol)處理在DMF中的1H-吲唑-3-羧酸(XV)(100g,617mmol),直到氣體停止逸出(大約15分鐘)。將反應(yīng)加熱到60-65℃并保持2小時(shí),然后冷卻至室溫。N,O-二甲基羥胺-HCl(66.2克,678毫摩爾)作為固體加入,將混合物加熱到65℃并保持3小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮到糊狀,用DCM萃取,然后用水和2NHCl洗滌。可以觀察到產(chǎn)物從溶液中析出。過濾固體,單獨(dú)用EtOAc洗滌。依次用碳酸氫鈉和鹽水洗滌EtOAc和DCM層,用MgSO4干燥,在減壓下濃縮。將所得固體合并,用DCM-醚的1:1混合物研制,過濾,干燥,得到白色固體N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVI)(100g,487mmol,產(chǎn)率為79%)。1HNMR(DMSO-d6)δppm3.46(s,3H),3.69-3.85(m,3H),7.13-7.31(m,1H),7.41(t,J=7.25Hz,1H),7.56-7.65(m,1H),7.93-8.08(m,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H11N3O2m/z206(M+H)。步驟2室溫下,向在DCM(1L)中的N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVI)(20g,97.4mmol)添加二(三氟乙酰氧基)碘苯(46g,107mmol),然后分批添加碘(14.84g,58.5mmol)。在1小時(shí)后,加入600mL飽和NaHSO3,固體開始沉淀,將其過濾,用過量的DCM洗滌。用鹽水洗滌濾液,用MgSO4干燥,濃縮,剩余的固體用最少量的DCM研制。合并的固體在真空下用KOH干燥,得到白色固體5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVII)(23.2g,70mmol,產(chǎn)率為72%)。1HNMR(DMSO-d6)δppm3.45(s,4H),3.77(s,4H),7.45-7.54(m,1H),7.66(dd,J=8.81,1.51Hz,1H),8.40(d,J=1.01Hz,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H10IN3O2m/z331(M+H)。步驟3將在DCM中的5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVII)(16.5克,50毫摩爾)、3,4-二氫-2H-吡喃(10.3毫升,113毫摩爾)和PPTS(0.12克,0.6毫摩爾)的混合物加熱到回流并保持5小時(shí)。將該溶液倒入飽和NaHCO3溶液中,分離各層,用DCM萃取水層。合并的有機(jī)層用5%檸檬酸水性溶液和鹽水洗滌,用MgSO4干燥,濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(100%EtOAc→3:97MeOH:DCM),得到白色粘油狀5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVIII)(19.1克,46毫摩爾,產(chǎn)率為92%)。1HNMR(DMSO-d6)δppm1.28-1.84(m,6H),3.43(s,3H),3.60-4.04(s,5H),5.86-6.08(m,1H),7.45-7.87(m,2H),8.39(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C15H18IN3O3m/z416(M+H)。步驟4將氫化鋁理(160毫克,4.21毫摩爾)分批加入冷卻的(0℃)5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(XVIII)(1.46克,3.5毫摩爾)的THF溶液中。在0℃繼續(xù)攪拌,直到反應(yīng)完成,約30分鐘。在0℃緩慢加入EtOAc而使反應(yīng)猝滅,將全部混合物倒入0.4NNaHSO4中。用鹽水洗滌有機(jī)層,用MgSO4干燥,濃縮,在硅膠柱上純化(100%EtOAc→3:97MeOH:DCM),得到白色固體5-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(II)(0.90克,3.15毫摩爾,產(chǎn)率為72%)。1HNMR(DMSO-d6)δppm1.50-1.71(m,2H),1.71-1.87(m,1H),1.97-2.15(m,2H),2.31-2.42(m,1H),3.66-3.99(m,2H),5.96-6.17(m,1H),7.78(d,J=6Hz,1H),7.84(d,J=6Hz,1H),8.50(s,1H),10.13(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C13H13IN2O2m/z357(M+H)。SEM保護(hù)的中間體(XX)的制備如以下方案4所示。步驟1將內(nèi)含NaNO2(110.4g,1.6mol,8當(dāng)量)的水(200mL)溶液逐滴添加至在-10→0℃攪拌的內(nèi)含5-溴吲哚(IX)(39.2g,0.2mol,1當(dāng)量)的丙酮(1000mL)溶液,而添加NaNO2時(shí)該溶液溫度保持在低于20℃。將水性2NHCl溶液(480mL)緩慢添加至劇烈攪拌的該溶液,同時(shí)保持內(nèi)部溫度在0~20℃。所述溶液在添加后于20℃另攪拌3小時(shí)。使所述溶液在減壓下濃縮,以去除丙酮,同時(shí)保持溫度低于35℃。固體通過過濾收集,并轉(zhuǎn)移至燒瓶。添加冷(-10℃)DCM(200mL)并在-5℃攪拌30分鐘,固體經(jīng)過濾并在40℃下真空干燥以獲得棕色固體狀的5-溴-1H-吲唑-3-醛(X)(34.0g,151mmol,產(chǎn)率76%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C8H5BrN2Om/z225(M+H).步驟2在0℃下用30分鐘向內(nèi)含NaH(6.6g,166mmol,1.10當(dāng)量)的DMF(500mL)懸液逐滴添加內(nèi)含5-溴-1H-吲唑-3-醛(X)(34.0g,151mmol,1.00當(dāng)量)的DMF(50mL)溶液。該混合物在室溫下攪拌2小時(shí),然后逐滴添加SEM-Cl(26.4g,159mmol,1.08當(dāng)量),并使該混合物在室溫下另攪拌3小時(shí)。然后,將該混合物倒入冰水混合物(1000mL)并用EtOAc(300mLx3)萃取,合并有機(jī)相,用Na2SO4干燥,過濾并真空濃縮,所得殘余物通過快速色譜在硅膠(PE:EtOAc=20:1→10:1)上純化,以獲得5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(XIX),其為黃色油狀的區(qū)域異構(gòu)體形式(53.0g,151mmol,產(chǎn)率100%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C14H19BrN2O2Sim/z355(M+H)。步驟3向內(nèi)含5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(XIX)(53.0g,151mmol,1.0當(dāng)量)、雙(頻哪醇合)二硼(38.0g,150mmol,1.0當(dāng)量)和KOAc(44.0g,450mmol,3.00當(dāng)量)的DMF(1000mL)混合溶液添加Pd(dppf)Cl2(7.7g,10.5mmol,0.07當(dāng)量)。使該混合物在氮?dú)庀掠?0℃攪拌10小時(shí)。過濾該混合物;將濾液倒至水(1000mL)上并用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)干燥、過濾并真空濃縮。所得殘余物通過快速色譜在硅膠(PE:EtOAc=10:1→1:1)上純化以獲得5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷--2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-醛(XX),其為黃色油狀的區(qū)域異構(gòu)體混合物形式(42.9g,106mmol,產(chǎn)率71%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C20H31BN2O4Sim/z403(M+H)。THP保護(hù)的中間體(XXI)的制備如以下方案5所示。步驟1步驟參見方案4,步驟1。步驟2步驟參見方案3,步驟3。將5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑-3-醛XXI分離為白色固體(16.4g,52.7mmol,產(chǎn)率39.6%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.57-1.65(m,2H),1.72-1.83(m,1H),2.02-2.11(m,2H),2.33-2.44(m1H),3.76-3.83(m,1H),3.84-3.93(m,1H),6.08(dd,J=2.5Hz,9Hz,1H),7.72(dd,J=1.5Hz,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,1H),8.28(d,J=2Hz,1H),10.17(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C13H15BrN2O2m/z311.0(M+H)。根據(jù)如下方案6中所示,制備中間體N-(5-溴吡啶-3-基)異丁酰胺(XXIV)。步驟1將3-氨基-5-溴吡啶(XXII)(1當(dāng)量)溶解在DCM中,并冷卻至0℃,然后添加吡啶(2.2當(dāng)量)和異丁酰氯(XXIII)(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí),直到TLC顯示反應(yīng)完成。用DCM稀釋反應(yīng)混合物,用水洗滌。將有機(jī)萃取物干燥,濃縮,通過柱色譜用硅膠(100-200目)純化,得到灰白色固體N-(5-溴吡啶-3-基)異丁酰胺(XXIV)(產(chǎn)率為71%)。1HNMR(CDCl3)δppm8.55-8.35(m,3H),7.32(s,1H),2.59-2.48(m,1H),1.28-1.27(d,6H);ESIMS對(duì)應(yīng)C9H11BrN2Om/z243.05(M+H)。根據(jù)上述方案6所述的步驟制備如下化合物。N-(5-溴吡啶-3-基)丙酰胺(XXV):灰白色固體(產(chǎn)率為92%)。1HNMR(DMSO-d6)δppm1.09(t,J=7.54Hz,3H),2.36(q,J=7.54Hz,2H),8.36(m,2H),8.65(d,J=2.07Hz,1H),10.26(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C8H9BrN2Om/z231(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)丁酰胺(XXVI):黃色固體(2.1g,8.64mmol,產(chǎn)率為88.8%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C9H11BrN2Om/z243(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)戊酰胺(XXVII):黃色固體(2.0g,7.78mmol,產(chǎn)率為85.3%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H13BrN2Om/z257(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(XXVIII):灰白色固體,(產(chǎn)率67%),1HNMR(CDCl3,500MHz)δppm8.55-8.42(m,3H),7.62(s,1H),2.31-2.18(m,3H),1.02-1.01(d,J=6Hz,6H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H13BrN2Om/z258.80(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(XXIX):黃色固體(1.7g,6.27mmol,產(chǎn)率為78.6%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C11H15BrN2Om/z271(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)棕櫚酰胺(XXX):灰白色固體(1.082g,4.22mmol,產(chǎn)率為73.1%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.23(s,9H),8.37(d,J=2Hz,1H),8.39(t,J=2Hz,1H),8.80(d,J=2Hz,1H),9.58(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H13BrN2Om/z257.0(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺(XXXI):白色固體(2.5g,8.59mmol,產(chǎn)率為77.9%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C13H11BrN2Om/z291(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺(XXXII):白色固體(2.7g,9.74mmol,產(chǎn)率為60%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C12H9BrN2Om/z277(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酰胺(XXXIII):灰白色固體(產(chǎn)率83%),1HNMR(CDCl3,500MHz)δppm8.46-8.39(m,3H),7.54(bs,1H),1.56-1.50(m,1H),1.13-1.07(m,2H),0.96-0.90(m,2H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C9H9BrN2Om/z240.9(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丁烷羧酰胺(XXXIV):黃色固體(2.1g,6.27mmol,產(chǎn)率為86.6%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H11BrN2Om/z255(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)戊烷羧酰胺(XXXV):黃色固體(1.9g,7.06mmol,產(chǎn)率為80.2%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C11H13BrN2Om/z269(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)己烷羧酰胺(XXXVI):黃色固體(2.0g,7.06mmol,產(chǎn)率為84.3%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C12H15BrN2Om/z283(M+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基哌啶-4-氨甲酰(XXXVII):蠟狀棕色固體,(產(chǎn)率43%),1HNMR(CDCl3,500MHz)δppm1.67(dq,2H),1.77(d,2H),1.96(t,2H),2.20(s,3H),2.31(m,1H),2.86(d,2H),8.36(s,1H),8.40(s,1H),8.67(s,1H)m10.34(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C12H16BrN3Om/z297.8(MBr79+H)和299.8(MBr81+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺(XXXVIII):灰白色固體,(產(chǎn)率67%),1HNMR(CDCl3,500MHz)δppm3.14(s,3H),7.80(s,1H),8.40(s,1H),8,41(s,1H),10.28(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C6H7BrN2O2Sm/z250.9(MBr79+H)和252.9(MBr81+H)。N-(5-溴吡啶-3-基)苯磺酰胺(XXXIX):白色固體,(產(chǎn)率84%),1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.58-7.61(m,2H),7.65-7.67(m,2H),7.83(d,2H),8.15(d,1H),8.38(d,1H),10.87(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C11H9BrN2O2Sm/z314.3(MBr81+H)。中間體(XLI)的制備如以下方案7所示。步驟1向內(nèi)含3,5-二溴吡啶(XL)(1.68g,7.1mmol)的二噁烷(14mL)溶液添加嗎啉(682mg,7.8mmol)、CsCO3(3.24g,9.93mmol)和4,5-雙苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(123mg,0.21mmol)。對(duì)該溶液脫氣,然后添加Pd2(dba)3(195mg,0.21mmol)。該反應(yīng)液在90℃微波處理4小時(shí)。將該反應(yīng)液倒入CHCl3/H2O混合物;水性層經(jīng)分離,用水洗滌,然后用鹽水清洗,并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱(100%己烷→1:3EtOAc:己烷)上純化以獲得黃色固態(tài)的4-(5-溴吡啶-3-基)嗎啉(XLI)(1.12g,4.6mmol,產(chǎn)率65%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C9H11BrN2Om/z244(M+H)。根據(jù)上述方案7所述的步驟制備以下化合物。N-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(XLII):棕色油狀(產(chǎn)率50%),1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.21(s,3H),2.41-2.43(m,4H),3.22-3.24(m,4H),7.51-7.52(m,1H),8.02(d,J=1.9Hz,1H),8.28(d,J=2.6Hz,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H14BrN3m/z256(M+H)。中間體5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(XLIII)的制備在如下方案8中描述。步驟1向內(nèi)含3,5-二溴吡啶(XL)(2.37g,10.0mmol)的無水DMF(20.0mL)溶液添加K2CO3(4.5g,33mmol)和二甲基氨基鹽酸酯(1.79g,22mmol)。使該混合物于200℃下在密封管中加熱過夜。使該溶液冷卻至室溫,真空除去過量DMF。使殘余物在EtOAc和水之間分配。分離有機(jī)層。水相用EtOAc洗滌,而合并的有機(jī)相用MgSO4干燥,并濃縮以獲得5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(XLIII),其為灰白色固體(1.78g,8.85mmol,產(chǎn)率88%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.94(s,6H),7.25(t,J=2Hz,1H),7.91(d,J=2Hz,1H),8.07(d,J=2Hz,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C7H9BrN2m/z201.1(M+H)。中間體5-溴-N-異丙基吡啶-3-胺(XLIV)的制備在如下方案9中描述。步驟1向內(nèi)含5-溴吡啶-3-胺(XXII)(535mg,3.09mmol)的MeOH(62mL)溶液添加丙酮(296μL,4.02mL)。用HOAc將pH調(diào)節(jié)至4,并攪拌30分鐘。添加NaCNBH3(272mg,4.33mmol)并在室溫下攪拌過夜。真空下去除MeOH,并使殘余物在EtOAc和飽和水性NaHCO3之間分配。有機(jī)層用MgSO4干燥,并真空蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物在硅膠柱(100%己烷→90:10己烷:EtOAc)上純化以產(chǎn)生5-溴-N-異丙基吡啶-3-胺(XLIV),其為油狀,緩慢固化成灰白色固體(309mg,1.44mmol,產(chǎn)率47%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.12(d,J=6.3Hz,6H),3.55-3.59(m,1H),6.03(d,J=7.9Hz,1H),7.05-7.06(m,1H),7.75(d,J=2Hz,1H),7.90(d,J=2Hz,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C8H11BrN2m/z215(M+H)。如方案10所示制備中間體1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XLVI)。步驟1向5-溴煙醛(XLV)(5.0g,26.9mmol)的DCE(108mL)溶液中加入二甲基胺-HCl(4.39g,53.8mmol)和TEA(7.5g,53.8mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入NaBH(OAc)3,反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液用DCM和飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離有機(jī)層,用水、鹽水洗滌,干燥,真空濃縮得到棕色液體的1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XLVI)(5.36g,24.9mmol,產(chǎn)率92.6%)。1HNMR(CDCl3)δppm2.15(s,6H),3.43(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J=1.1Hz,1H),8.59(d,J=2.2Hz,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C8H11BrN2m/z215(MBr79+H)和217(MBr81+H)。根據(jù)上述方案10所述的步驟制備以下中間體。3-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(XLVII):金色液體(1.35g,產(chǎn)率97%)。1HNMR(DMSO-d6)1.68-1.71(m,4H),2.42-2.44(m,4H),3.60(s,2H),7.96(s,1H),8.48(d,J=2Hz,1H),8.58(d,J=3Hz,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H13BrN2m/z242(M+H)。3-溴-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]吡啶(XLVIII):棕色油狀物(6.4g,產(chǎn)率81%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H11BrF2N2m/z277.0(M+H)。3-溴-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶(XLIX):棕色液體(13.1g,產(chǎn)率94%)。1HNMR(DMSO-d6)1.36-1.39(m,2H),1.46-1.51(m,4H),2.31-2.32(m,4H),3.46(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J=2Hz,1H),8.58(d,J=3Hz,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C11H15BrN2m/z257(M+H)。N-((5-溴吡啶-3-基)甲基)乙胺(L):金色液體(1.29g,6.00mmol,產(chǎn)率60%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C8H11BrN2m/z215(M+H)。N-芐基-1-(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LI):金色液體(77mg,0.28mmol,產(chǎn)率25%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C13H13BrN2m/z277(M+H)。如下方案11所述制備中間體(5-溴吡啶-3-基)甲基(環(huán)戊基甲基)氨基甲酸叔丁酯(LVI)。步驟1向內(nèi)含5-溴煙醛(XLV)(2.0g,10.8mmol,1當(dāng)量)的MeOH(20mL)溶液添加NaBH4(2.4g,64.9mmol,6當(dāng)量),并使該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。使該混合物真空濃縮并使殘余物在水中稀釋(15mL),水相用DCM(10mLx3)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮以獲得無色油狀的(5-溴吡啶-3-基)甲醇(LII)(1.8g,9.57mmol,產(chǎn)率90.0%)。1HNMR(CDCl3,500MHz)δppm4.73(s,2H),7.90(s,1H),8.47(s,1H),8.57(s,1H)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C6H6BrNOm/z188(M+H)。步驟2在0℃于N2下向攪拌的內(nèi)含(5-溴吡啶-3-基)甲醇(LII)(1.60g,8.5mmol,1當(dāng)量)、酞亞胺(1.24g,8.5mmol,1當(dāng)量)和PPh3(3.33g,12.75mmol,1.5當(dāng)量)的無水THF(15mL)溶液逐滴添加DEAD(2.21g,12.75mmol,1.5當(dāng)量)。然后,將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)?;旌衔镉蔑柡偷腘aHCO3溶液(15mL)、水(15mL)和鹽水(15mL)依次洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥,減壓濃縮,所得的殘余物用快速色譜在硅膠(PE:EtOAc=4:1)上純化以獲得白色固態(tài)的2-((5-溴吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(LIII)(2.5g,7.88mmol,產(chǎn)率82.3%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C14H9BrN2O2m/z317(M+H)。步驟3使內(nèi)含2-((5-溴吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(LIII)(1.9g,6.0mmol,1當(dāng)量)和水合肼(2.0g,40mmol,6當(dāng)量)的EtOH(20mL)溶液在70℃加熱3小時(shí)。使該混合物過濾通過墊,并使濾液真空濃縮,使粗產(chǎn)物溶解于1NHCl溶液(15mL)并濃縮至干,然后其用丙酮(10mLx3)洗滌,沉淀物通過過濾收集,真空干燥以獲得白色固態(tài)的(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LIV)(1.3g,6.95mmol,產(chǎn)率97.7%)。1HNMR(D2O,500MHz)δppm4.34(s,2H),8.56(s,1H),8.75(d,J=1.2Hz,1H),8.91(d,J=1.6Hz,1H)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C6H7BrN2m/z187(M+H)。步驟4使內(nèi)含(5-溴吡啶-3-基)甲胺(LIV)(1.30g,5.8mmol,1.0當(dāng)量)、環(huán)戊醛(0.57g,5.8mmol,1.0當(dāng)量)和TEA(0.60g,5.8mmol,1.0當(dāng)量)的MeOH(15mL)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后,添加NaBH3CN(1.98g,34.6mmol,6.0當(dāng)量)并使混合物在相同溫度下另攪拌3小時(shí)。在減壓下去除溶劑,然后使殘余物在水(20mL)中稀釋并用DCM(10mLx3)萃取,合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并真空濃縮以獲得棕色油狀的1-(5-溴吡啶-3-基)-N-(環(huán)戊基甲基)甲胺(LV)(1.23g,4.57mmol,產(chǎn)率79.3%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C12H17BrN2m/z269(M+H)。步驟5在0℃向內(nèi)含1-(5-溴吡啶-3-基)-N-(環(huán)戊基甲基)甲胺(LV)(1.00g,3.7mmol,1當(dāng)量)和TEA(0.93g,9.2mmol,2.5當(dāng)量)的DCM(20mL)溶液分步添加(Boc)2O(0.85g,4.0mmol,1.1當(dāng)量),該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。該混合物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌,有機(jī)相經(jīng)分離,用MgSO4干燥并真空濃縮以獲得白色固態(tài)的(5-溴吡啶-3-基)甲基(環(huán)戊基甲基)氨基甲酸叔丁酯(LVI)(1.25g,3.38mmol,產(chǎn)率91.9%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C17H25BrN2O2m/z369(M+H)。中間體(LX)的制備如以下方案12所示。步驟1將3-硝基吡啶-4-胺(LVII)(10克,71.94毫摩爾)和乙酸(120毫升)的混合物加入密封管中,然后加入NaOAc(29.50克,93.52毫摩爾),在攪拌下滴加溴(4.7毫升,359.7毫摩爾)。將密封管在100℃加熱28小時(shí),直到TLC顯示原料被消耗。將反應(yīng)混合物濃縮,得到固體,將固體溶解于水中,用NaHCO3堿化,用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥,濃縮,得到黃色固體3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LVIII)(12克,55毫摩爾,產(chǎn)率為77%)。1HNMR(DMSO-d6)δppm9.19(s,1H),8.58(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C5H4BrN3O2m/z217,219(M+,M+2)。步驟2將3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LVIII)(6克,26毫摩爾)、吡啶-3-基硼酸(3.54克,29毫摩爾)、1NNa2CO3溶液(78毫升)和1,4-二噁烷(150毫升)的溶液用氬氣脫氣三次。向反應(yīng)液中加入Pd(PPh3)2Cl2(927毫克,5毫摩爾%),將溶液回流15小時(shí),直到TLC顯示反應(yīng)完成。使反應(yīng)物通過墊,然后在減壓下濃縮。將反應(yīng)混合物濃縮,殘余物用EtOAc提取。用水洗滌有機(jī)萃取物,干燥,在真空下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(100%EtOAc→2:98MeOH:DCM),得到黃色固體5-硝基-3,3'-聯(lián)吡啶-4-胺(LIX)(5克,23.1毫摩爾,產(chǎn)率為87%)。1HNMR(CDCl3,500MHz,)δppm9.31(s,1H),8.80-8.79(m,1H),8.70(s,1H),8.23(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.52-7.48(m,1H)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H8N4O2m/z216.95(M+H)。步驟3向5-硝基-3,3'-聯(lián)吡啶-4-胺(LIX)(5克,23毫摩爾)的MeOH(20毫升)溶液中加入10%Pd/C。用氫氣吹掃溶液,在氫氣氣氛下室溫?cái)嚢?5小時(shí)。懸浮液通過過濾,在真空下濃縮,得到灰白色固體3,3'-聯(lián)吡啶-4,5-二胺(LX)(3.3克,17.7毫摩爾,產(chǎn)率為76%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz,):δppm8.63-8.53(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.48-7.43(m,2H),6.13(bs,2H),5.31(bs,2H)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H10N4m/z187.10(M+H)。根據(jù)上述方案12所述的步驟制備如下化合物。3,4'-二吡啶-4,5-二胺(LXI):淺棕黃色固體,(產(chǎn)率84%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H10N4m/z187.0(M+H)。2,3'-二吡啶-4',5'-二胺(LXII):棕黃色無定形固體,(產(chǎn)率76%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H10N4m/z187.0(M+H)。5-(3-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXIII):灰白色固體,(產(chǎn)率76%),1HNMR(CDCl3,500MHz)δppm4.72(s,2H),5.07(s,2H),7.17-7.23(m,3H),7.44(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.68(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C11H10FN3m/z204.1(M+H)。5-(4-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXIV):淺黃色固體,(產(chǎn)率97%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C11H10FN3m/z204.3(M+H)。5-(2-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXV):淺紅色固體,(產(chǎn)率44%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C11H10FN3m/z204.4(M+H)。5'-氟-3,3'-二吡啶-4,5-二胺(LXVI):灰白色固體,(產(chǎn)率100%),1HNMR(CDCl3,500MHz)δppm4.78(s,2H),5.28(s,2H),7.46(s,1H),7.70(s,1H),7.73-7.76(m,1H),8.44-8.45(m,1H),8.56(d,J=2.8Hz,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H9FN4m/z205(M+H)。5-(呋喃-3-基)吡啶-3,4-二胺(LXVII):淺粉紅色固體,(產(chǎn)率68%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C9H9N3Om/z176.0(M+H)。5-(噻吩-3-基)吡啶-3,4-二胺(LXVIII):淺棕色無定形固體,(產(chǎn)率100%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C9H9N3Sm/z192.0(M+H)。5-(噻吩-2-基)吡啶-3,4-二胺(LXIX):白色無定形固體(1.257g,6.57mmol,產(chǎn)率為100%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C9H9N3Sm/z192.2(M+H)。中間體(LXXI)的制備如以下方案13所示。步驟1使內(nèi)含3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LVIII)(618mg,2.83mmol)的1-甲基哌嗪(1mL,8.51mmol)溶液在140℃加熱過夜。將該反應(yīng)液傾倒至EtOAc/H2O混合物中;有機(jī)相經(jīng)分離,用MgSO4干燥并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱(100%CHCl3→3:97MeOH(7NNH3):CHCl3)上純化以獲得黃色固態(tài)的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺(LXX)(382mg,1.61mmol,產(chǎn)率56.7%)。1HNMR(CDCl3,500MHz,)δppm2.20(s,3H),2.35-2.37(m,4H),4.52-3.54(m,4H),5.96(s,1H),7.42(s,2H),8.78(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H15N5O2m/z238(M+H)。步驟2向內(nèi)含3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺(LXX)(382mg,1.61mmol)的MeOH(11mL)溶液添加10%Pd/C。用氫氣吹掃溶液,在氫氣氣氛下室溫?cái)嚢?小時(shí)。懸浮液過濾通過并真空濃縮以產(chǎn)生紫色固態(tài)的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,4-二胺(LXXI)(330mg,1.59mmol,產(chǎn)率99%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz,):δ2.18(s,3H),2.34-2.36(m,4H),3.13-3.16(m,4H),3.89(s,2H),5.20(s,2H),5.94(s,1H),7.31(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H17N5m/z208(M+H)。根據(jù)上述方案13所述的步驟制備如下化合物。5-嗎啉吡啶-3,4-二胺(LXXII):1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.10(t,4H),3.65(t,4H),3.93(brs,2H),5.23(brs,2H),5.94(s,1H),7.33(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C9H14N4Om/z195(M+H)。5-(哌啶-1-基)吡啶-3,4-二胺(LXXIII):紫色固體,(產(chǎn)率為83%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C10H16N4m/z193.1(M+H)。中間體(LXXVIII)的制備如以下方案14所示。步驟1向內(nèi)含1,3-二溴-5-氟苯(LXXIV)(4g,15.75mmol)的甲苯(50mL)溶液添加tBuOK(5.3g,47.25mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.778mL,31.5mmol)。該反應(yīng)在110℃下攪拌過夜。真空下去除溶劑,殘留物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)分離,用水、鹽水洗滌,用MgSO4干燥,并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱(100%CHCl3→5:95MeOH:CHCl3)上純化以生成棕色粘性油狀的N1-(3-溴-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(LXXV)(1.02g,3.91mmol,產(chǎn)率24.8%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.17(s,6H),2.40(t,J=3.5Hz,2H),3.01-3.09(m,2H),6.10(t,J=5Hz,1H),6.38(dt,J=12Hz,J=2Hz,1H),6.51(dt,J=8.5Hz,J=2Hz,1H),6.60(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C12H16BrFN2m/z261(M+H)。步驟2-3N1-(3-溴-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(LXXV)(5g,19.15mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(5.83g,22.98mmol)、KOAc(5.63g,57.45mmol)和無水DMF(20mL)的溶液用氬氣吹掃。將PdCl2(dppf)2(938mg,1.15mmol)加入反應(yīng)液,再次用氬氣吹掃。將溶液在95℃加熱2小時(shí)。在TLC顯示(LXXV)消失后,立即將溶液冷卻到室溫。向該溶液添加K3PO4(6.09g,28.72mmol)、3-溴-5-硝基吡啶-4-胺(LVIII)(4.17g,19.15mmol)、Pd(PPh3)4(663mg,0.57mmol)和水(4mL)。用氬氣吹掃溶液,在100℃加熱4小時(shí)。溶液冷卻至室溫,然后減壓濃縮。使所述殘留物在DCM和水之間分配。水相通過過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠柱(100%CHCl3→5:95MeOH:CHCl3)上純化以獲得黃色無定形固態(tài)的N1-(3-(4-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙胺-1,2-二胺(LXXVII)(3.30g,10.33mmol,兩個(gè)步驟的產(chǎn)率54.0%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.18(s,6H),2.44(t,J=6.5Hz,2H),3.12(q,J=6Hz,2H),6.01(t,J=5Hz,1H),6.35(d,J=9Hz,1H),6.43(s,1H),6.48(dt,J=10Hz,J=2Hz,1H),7.32(brs,2H),8.10(s,1H),9.01(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C15H18FN5O2m/z320.3(M+H)。步驟4向內(nèi)含N1-(3-(4-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-5-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(LXXVII)(2.1g,6.58mmol)的MeOH(40mL)溶液添加10%Pd/C(300mg,15%以重量計(jì))。用氫氣吹掃溶液,在氫氣氣氛下室溫?cái)嚢?小時(shí)。懸浮液過濾通過并真空濃縮以獲得棕色固態(tài)的5-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-氟苯基)吡啶-3,4-二胺(LXXVIII)(1.90g,6.57mmol,產(chǎn)率99.8%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.20(s,6H),2.46(t,J=7Hz,2H),3.12(q,J=6Hz,2H),4.79(s,2H),5.21(s,2H),5.91(t,J=5Hz,1H),6.28(dd,J=9Hz,J=1Hz,1H),6.36(t,J=2Hz,1H),6.37-6.42(m,1H),7.46(s,1H),7.64(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C15H20FN5m/z290.1(M+H)。中間體(LXXXIII)的制備如以下方案15所示。步驟1向內(nèi)含3-溴-5-氟苯甲醛(LXXIX)(2.03g,10.01mmol)的DCE(50mL)溶液添加甲烷磺胺(1.43g,15.01mmol)和TEA(2.79mL,20.02mmol)。添加NaBH(OAc)3(3.00g,14.13mmol)并在室溫下攪拌過夜。真空下去除溶劑,殘留物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)分離,用水、鹽水洗滌,用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)以獲得無色油狀的N-(3-溴-5-氟芐基)甲烷磺胺(LXXX)(2.653g,9.40mmol,產(chǎn)率93.9%)。ESIMS對(duì)應(yīng)于C8H9BrFNO2Sm/z282.0(M+H)。步驟2-4步驟可參見方案13中的步驟2-4。N-(3-(4,5-二氨基吡啶-3-基)-5-氟芐基)甲烷磺胺LXXXIII分離為淺棕黃色固體(428.4mg,1.38mmol,定量產(chǎn)率)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.92(s,3H),4.24(d,J=6.3Hz,2H),4.80(s,2H),5.23(s,2H),7.11-7.13(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.22(s,1H),7.47(s,1H),7.64(d,J=6.3Hz,1H),7.68(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C13H15FN4O2Sm/z311(M+H)。實(shí)施例1.化合物(1)的制備如以下方案16所示。步驟1-25-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-醛(II)(498mg,1.4mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(426mg,1.6mmol)、KOAc(412mg,4.2mmol)和無水DMF(10mL)用氮?dú)獯祾?。向反?yīng)液中添加Pd(dppf)2Cl2(68mg,0.08mmol)并再次用氮?dú)獯祾?。將溶液?0℃加熱2小時(shí)。一旦TLC顯示(II)消失,立即將溶液冷卻到室溫。向該溶液添加K3PO4(446mg,2.1mmol)、N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(XXVIII)(358mg,1.4mmol)、Pd(PPh3)4(48mg,0.042mmol)和水(2mL)。用氮?dú)獯祾呷芤?,?0℃加熱4小時(shí)。使反應(yīng)液通過墊,然后在減壓下濃縮。將殘余物懸浮在水中,聲處理,過濾并干燥。粗產(chǎn)物在硅膠柱(100%DCM→3:97MeOH:DCM)上純化以獲得灰白色固態(tài)的N-(5-(3-甲?;?1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(LXXXIV)(239mg,0.59mmol,產(chǎn)率42%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.96(d,6H),1.60-1.67(m,1H),1.75-1.84(m,1H),2.05-2.15(m,3H),2.26(d,2H),2.39-2.47(m,1H),3.80-3.86(m,1H),3.89-3.93(m,1H),6.13(dd,1H),7.91(dd,1H),8.06(d,1H),8.36(s,1H),8.39(s,1H),8.63(d,1H),8.81(d,1H),10.23(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C23H26N4O3m/z407.3(M+H)。步驟3-4使內(nèi)含N-(5-(3-甲?;?1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(LXXXIV)(52mg,0.127mmol)、5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,4-二胺(LVIII)(29mg,0.13mmol)和硫(45mg,0.13mmol)的無水DMF(10mL)溶液在140℃加熱過夜。將反應(yīng)液冷卻,在真空下蒸發(fā)。使粘性殘余物在真空下干燥過夜。用冷水洗滌固體,在真空下干燥。使粗產(chǎn)物(LXXXV)溶解于DCM(5mL),隨后是Et3SiH(48μL,0.30mmol),并緩慢添加TFA(2.5mL)。攪拌反應(yīng)液直至TLC(10%MeOH/DCM)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液在真空下蒸發(fā),殘余物經(jīng)水處理,聲處理,然后用氨水堿化。過濾固體,用冷水洗滌,干燥。將粗產(chǎn)物在EtOAc中加熱,熱過濾,以除去雜質(zhì)。允許熱EtOAc溶液緩慢冷卻至室溫并過濾以獲得粉紅色固態(tài)的3-甲基-N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺1(36mg,0.071mmol,產(chǎn)率59%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.97(d,6H),2.13(m,1H),2.27(m,4H),3.45(m,4H),6.70(s,1H),7.79(dd,2H),8.36(s,1H),8.62(s,1H),8.65(s,1H),8.66(s,1H),8.84(s,1H),10.26(s,1H),12.97(s,1H),13.82(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H31N9Om/z510.5(M+H)。根據(jù)上面實(shí)施例1所述的過程制備如下化合物。N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)異丁酰胺2磚紅色固體(產(chǎn)率35%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.16(d,6H),2.33(brs,3H),2.58(m,4H),2.64(m,1H),3.49(m,4H),6.71(s,1H),7.79(dd,2H),8.38(s,1H),8.62(s,1H),8.66(s,2H),8.86(dd,1H),10.23(s,1H),12.99(s,1H),13.83(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H29N9Om/z496.4(M+H)。N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺3灰白色固體(產(chǎn)率為63%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.22(s,6H),2.24(s,3H),2.46(m,4H),3.45(m,4H),3.55(s,2H),6.69(s,1H),7.81(dd,2H),8.03(s,1H),8.51(d,1H),8.65(s,1H),8.68(s,1H),8.84(d,1H),12.95(brs,1H),13.81(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C26H29N9m/z468.3(M+H)。7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶4淺棕色固體(產(chǎn)率為51%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.24(s,3H),2.56-2.67(m,4H),3.43-3.54(m,4H),6.72(s,1H),7.55(dd,1H),7.83(dd,2H),8.16(dd,1H),8.61(dd,1H),8.66(s,1H),8.70(s,1H),8.96(d,1H),13.00(brs,1H),13.82(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C23H22N8m/z411.1(M+H)。4-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)嗎啉5灰白色固體(產(chǎn)率為69%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.24(s,3H),2.46(m,4H),3.36(m,4H),3.45(m,4H),3.80(t,4H),6.69(s,1H),7.57(s,1H),7.80(dd,2H),8.35(dd,2H),8.66(d,1H),12.92(brs,1H),13.76(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H29N9Om/z4.96.5(M+H)。4-(2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-7-基)嗎啉6米色固體(產(chǎn)率為65%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.41(t,4H),3.76(t,4H),6.75(brs,1H),7.56(dd,1H),7.83(dd,2H),8.17(dd,1H),8.62(d,1H),8.66(brs,1H),8.71(s,1H),8.96(s,1H),13.05(brs,1H),13.84(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C22H19N7Om/z398.0(M+H)。2-(5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶7灰白色固體(產(chǎn)率為68%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.29(s,3H),2.57(m,4H),3.35(m,4H),7.52(brs,1H),7.57(t,1H),7.81(dd,2H),8.34(m,3H),8.70(s,1H),9.06(brs,1H),13.45(brs,1H),13.89(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C23H22N8m/z410.9(M+H)。N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)異丁酰胺9棕黃色固體(產(chǎn)率為63%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.16(d,6H),2.67(sep,1H),7.53(d,1H),7.79(dd,2H),8.34(d,1H),8.40,(s,1H),8.63(d,1H),8.70(s,1H),8.87(s,1H),9.06(s,1H),10.27(s,1H),13.49(s,1H),13.98(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C22H19N7Om/z3.98.0(M+H)。N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺10白色固體(產(chǎn)率為98%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.98(d,6H),2.13(m,1H),2.28(d,2H),7.24(t,1H),7.60(dd,1H),7.84(dd,2H),8.27(d,1H),8.38(d,1H),8.49(s,1H),8.66(s,1H),8.77(s,2H),8.87(d,2H),10.23(s,1H),13.81(brs,1H),14.05(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H24FN7Om/z506.1(M+H)。N-(5-(3-(7-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺11白色固體(產(chǎn)率為37%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.98(d,6H),2.13(m,1H),2.29(d,2H),7.37-7.41(m,2H),7.48-7.63(m,1H),7.77-7.84(m,2H),8.15(m,1H),8.30-8.45(m,1H),8.51-8.60(dd,1H),8.73(dd,1H),8.85(m,2H),8.88(s,1H),10.27(m,1H),13.68(brs,1H),14.93(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H24FN7Om/z506.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺12白色固體(產(chǎn)率為50%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.98(d,6H),2.17(m,1H),2.32(d,2H),7.40(m,2H),7.84(s,2H),8.45(m,2H),8.58(s,1H),8.67(s,2H),8.72(d,1H),8.83(m,2H),10.30(s,1H),13.71(brs,1H),14.02(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H24FN7Om/z506.1(M+H)。7-(3-氟苯基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶15棕色固體(產(chǎn)率為75%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.32(td,1H),7.65(m,1H),7.61(dd,1H),7.85d,1H),7.92(d,1H),8.20(d,2H),8.49(d,1H),8.63(dd,1H),8.78(s,1H),8.88(s,1H),8.94(s,1H),9.03(1H),13.82(brs,1H),14.02(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C24H15FN6m/z407.3(M+H)。1-(5-(3-(7-(5-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺16灰白色固體(產(chǎn)率為60%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.36(brs,6H),3.69(brs,2H),7.85(d,1H),7.91(d,1H),8.07(s,1H),8.56(s,1H),8.67(d,1H),8.83(m,3H),8.92(s,2H),9.49(s,1H),13.86(s,1H),14.06(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C26H21FN8m/z465.0(M+H)。N-(5-(3-(7-(5-氟吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺20棕色固體(產(chǎn)率為63%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.13(t,3H),2.41(m,2H),7.81-7.87(m,2H),8.45(s,1H),8.65(s,2H),8.78-8.93(m,4H),9.40(s,1H),10.20(s,1H),13.91(brs,1H),14.02(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C26H19FN8Om/z479.1(M+H)。N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺24棕黃色固體(37.5mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.44(q,J=7.5Hz,2H),7.28(t,J=8Hz,1H),7.61(q,J=8Hz,1H),7.84(q,J=8.5Hz,2H),8.23(brs,1H),8.35(brs,1H),8.50(s,1H),8.67(s,1H),8.76(s,2H),8.85(s,1H),8.93(brs,1H),10.24(s,1H),14.07(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H20FN7Om/z478.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)異丁酰胺31米色固體(27.5mg,產(chǎn)率20.3%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.17(d,J=6.5Hz,6H),2.68(sex,J=7Hz,1H),7.40-7.52(m,3H),7.55-7.63(m,2H),7.84(dd,J=9Hz,J=1.5Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),8.50(brs,1H),8.62(s,1H),8.72(s,2H),8.80(brs,1H),10.27(s,1H),13.09(brs,1H),14.29(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H22FN7Om/z492.2(M+H)。N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺86米色固體(14.1mg,產(chǎn)率16.1%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.76(s,2H),7.18(t,J=6.5Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.29-7.42(m,4H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),8.25(d,J=7.5Hz,1H),8.36(d,J=11Hz,1H),8.50(s,1H),8.66(s,1H),8.76(s,1H),8.77(s,1H),8.86(d,J=3Hz,1H),10.56(s,1H),13.77(s,1H),14.04(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C32H22FN7Om/z540.5(M+H)。1-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺89淺棕色固體(16.1mg,產(chǎn)率19.0%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.30(brs,9H),3.69(brs,2H),7.31(dt,J=2.5Hz,J=8.5Hz,1H),7.61(q,J=7.5Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,1H),7.91(d,J=9Hz,1H),8.08(brs,1H),8.23(d,J=7.5Hz,1H),8.32(d,J=7Hz,1H),8.40(s,1H),8.76(s,1H),8.88(d,J=7.5Hz,2H),8.99(s,1H),13.78(brs,1H),14.04(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H22FN7m/z463.9(M+H)。N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺90淺棕色固體(10.5mg,產(chǎn)率5.9%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz,)δppm1.06(s,9H),2.28(s,2H),7.24(dt,J=8.5Hz,J=2Hz,1H),7.59(q,J=8Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.86(d,J=8,5Hz,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),8.38(d,J=11Hz,1H),8.49(s,1H),8.66(d,J=1.5Hz,1H),8.77(dd,J=5.5Hz,J=2Hz,2H),8.87(d,J=8Hz,2H),10.17(s,1H),13.78(s,1H),14.04(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C30H26FN7Om/z520.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酰胺91黃白色固體(3.7mg,產(chǎn)率1.5%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.92-0.97(m,2H),1.01-1.06(m,2H),1.86(quin,J=4.5Hz,1H),7.18(dt,J=8Hz,J=2Hz,1H),7.56(q,J=8Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.86-8.10(m,2H),8.47(t,J=2.5Hz,1H),8.50(brs,1H),8.62(d,J=2Hz,1H),8.74(d,J=2.5Hz,1H),8.82(s,2H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H20FN7Om/z489.8(M+H)。N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)己烷羧酰胺94淺棕色固體(27.6mg,產(chǎn)率29.0%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.16-1.25(m,1H),1.31(q,J=12.5Hz,2H),1.45(q,J=12Hz,2H),1.67(d,J=11.5Hz,1H),1.79(d,J=12.5Hz,2H),1.88(d,J=12Hz,2H),2.41(dq,J=8Hz,J=3Hz,1H),7.22(dt,J=8Hz,J=2Hz,1H),7.60(q,J=7.5Hz,1H),7.84(q,J=9Hz,2H),8.28(d,8Hz,1H),8.39(t,J=11Hz,1H),8.51(s,1H),8.66(d,J=1.5Hz,1H),8.77(s,2H),8.86(d,J=6Hz,2H),10.17(s,1H),13.77(s,1H),14.04(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C31H26FN7Om/z532.2(M+H)。5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺97棕黃色固體(51.0mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm5.53(brs,2H),7.31-7.42(m,3H),7.78(q,J=8Hz,1H),7.99(d,J=2Hz,1H),8.16(s,1H),8.23(brs,1H),8.46(brs,2H),8.67(s,1H),8.84(s,2H),13.72(brs,1H),14.02(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C24H16FN7m/z422.0(M+H)。7-(4-氟苯基)-2-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶99淺棕色固體(18.2mg,產(chǎn)率14.2%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.39(s,3H),7.36(t,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=5Hz,1H),7.62(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),8.28(brs,2H),8.54(d,J=3.5Hz,2H),8.58(s,1H),8.71(s,1H),9.06(brs,1H),14.21(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C25H17FN6m/z421.0(M+H)。N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺102棕黃色固體(66.3mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.30(s,9H),7.38(t,J=8.5Hz,2H),7.85(s,2H),8.48(brs,2H),8.62(brs,1H),8.67(s,2H),8.83(s,1H),8.85(brs,1H),8.90(s,1H),9.62(s,1H),13.76(brs,1H),14.03(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H24FN7Om/z506.1(M+H)。N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺104淺棕色固體(1.1mg,0.002mmol,產(chǎn)率2.4%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.39(t,J=9Hz,2H),7.59(t,J=7.5Hz,2H),7.65(d,J=7Hz,1H),7.89(s,2H),8.06(dd,J=1Hz,J=8.5Hz,2H),8.47(brs,2H),8.70(brs,1H),8.75(s,1H),8.88(s,1H),8.91(brs,1H),8.99(s,1H),10.69(s,1H),14.12(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C31H20FN7Om/z526.3(M+H)。7-(4-氟苯基)-2-(5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶107棕色固體(12.7mg,產(chǎn)率57%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.71(brs,4H),2.47-2.56(m,4H),3.76(s,2H),7.41(t,J=9Hz,2H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=9Hz,1H),8.07(s,1H),8.45(t,J=6Hz,2H),8.56(s,1H),8.66(s,1H),8.84(s,1H),8.90(s,1H),8.92(s,1H),13.72(brs,1H),14.00(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H24FN7m/z490.2(M+H)。N-(5-(3-(7-(4-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)丁烷羧酰胺111棕色固體(4.1mg,0.008mmol,產(chǎn)率22.0%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.25-1.36(m,1H),1.43-1.53(m,1H),1.77-1.88(m,1H),1.93-2.02(m,1H),2.13-2.22(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.84-2.95(m,1H),7.35(brs,2H),7.40(t,J=9Hz,2H),7.84(s,2H),8.19(brs,1H),8.47(brs,1H),8.63(brs,1H),8.66(d,J=1.5Hz,1H),8.73(brs,1H),8.84(brs,1H),10.17(s,1H),13.74(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H22FN7Om/z504.1(M+H)。5-(3-(7-(2-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-N-異丙基吡啶-3-胺124棕黃色固體(11.1mg,0.024mmol)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.14-1.26(m,6H),3.59-3.77(m,1H),5.80-5.90(m,1H),7.10,7.20(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體,1H),7.32-7.43(m,2H),7.48-7.59(m,1H),7.77(s,2H),8.03-8.13(m,1H),8.30,8.49(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體,1H),8.68,8.69(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體,1H),8.88,9.10(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體,1H),13.66,13.68(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體,1H),13.87,13.94(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H22FN7m/z463.9(M+H)。7-(2-氟苯基)-2-(5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶127棕色固體(53.7mg,產(chǎn)率39%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.36-1.57(m,6H),2.42(m,4H),3.61(s,2H),7.35-7.46(m,2H),7.50-7.58(m,1H),7.82(d,J=9Hz,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.97(s,1H),8.16(t,J=8Hz,1H),8.52(d,J=7.5Hz,2H),8.79(s,1H),8.86(s,1H),13.71(s,1H),13.99(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C30H26FN7m/z504.3(M+H)。7-(吡啶-3-基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶136淺棕色固體(35.1mg,產(chǎn)率51.5%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.56-7.64(m,2H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.90(d,J=10Hz,1H),8.19(td,J=1.5Hz,J=8Hz,1H),8.64(dd,J=4.5Hz,J=1.5Hz,1H),8.69(dd,J=5Hz,J=1.5Hz,1H),8.77(brs,2H),8.86(s,1H),8.95(brs,1H),9.01(d,J=1.5Hz,1H),9.52(brs,1H),14.06(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C23H15N7m/z389.8(M+H)。2-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶154淺黃色固體(2.7mg,產(chǎn)率3.0%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.42(s,3H),7.45(d,J=5Hz,1H),7.61(d,J=9Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),8.36(d,J=5.5Hz,2H),8.50(d,J=5.5Hz,1H),8.56(s,1H),8.61(s,1H),8.65(d,J=5Hz,1H),8.81(s,1H),8.92(s,1H),13.85(s,1H),14.05(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C24H17N7m/z404.1(M+H)。7-(吡啶-4-基)-2-(5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶163棕色固體(9.7mg,產(chǎn)率70%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.73(brs,4H),2.51-2.62(m,4H),3.76(s,2H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.94(d,J=9Hz,1H),8.11(s,1H),8.47(d,J=4Hz,2H),8.56(s,1H),8.77(d,J=4Hz,2H),8.85(s,1H),8.93(brs,3H),13.85(brs,1H),14.04(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H24N8m/z473.3(M+H)。2-(5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶164棕色固體(70mg,產(chǎn)率73%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.40(brs,2H),1.51(brs,4H),2.43(brs,4H),3.63(brs,2H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.46(d,J=5.5Hz,2H),8.54(s,1H),8.76(d,J=5.5Hz,2H),8.84(s,1H),8.90-8.97(m,3H),13.85(brs,1H),14.04(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H26N8m/z487.1(M+H)。N-(5-(3-(7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)戊烷羧酰胺170棕黃色固體(30.2mg,0.06mmol)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.54-1.65(m,2H),1.65-1.76(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.88-1.98(m,2H),2.88(quin,J=8Hz,1H),7.86(s,2H),8.46(d,J=4.5Hz,2H),8.66(s,1H),8.68(s,1H),8.70-8.77(m,3H),8.86(s,1H),8.88(s,1H),8.93(s,1H),10.30(s,1H),13.86(brs,1H),14.06(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H24N8Om/z501.2(M+H)。1-環(huán)戊基-N-((5-(3-(7-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺173棕色固體(1.7mg,0.003mmol,產(chǎn)率2.5%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.41-1.63(m,8H),1.79(brs,1H),3.01(brs,2H),4.34(brs,2H),7.84-7.89(m,1H),7.92(d,J=5.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.47(d,J=6Hz,2H),8.75(s,1H),8.76(d,J=6Hz,2H),8.86(s,1H),8.94(s,1H),8.98(s,1H),9.11(s,1H),13.81(brs,1H),14.11(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C30H28N8m/z501.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺174棕黃色固體(40.1mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.15(t,J=7.5Hz,3H),2.44(q,J=7Hz,2H),7.47(brs,1H),7.89(s,2H),8.03(t,J=7.5Hz,1H),8.59(brs,1H),8.69(s,1H),8.75(brs,1H),8.83(brs,1H),9.03(brs,1H),9.21(brs,2H),10.30(s,1H),14.10(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C26H20N8Om/z461.1(M+H)。7-(吡啶-2-基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶177白色固體(32.4mg,產(chǎn)率41.6%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.51(dd,J=7Hz,J=5Hz,1H),7.61(dd,J=7.5Hz,J=5Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,1H),8.02(t,J=7.5Hz,1H),8.23(d,J=8Hz,1H),8.65(d,J=4Hz,1H),8.84(brs,1H),8.90(brs,1H),9.05(brs,2H),9.20(brs,2H),14.09(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C23H15N7m/z390.2(M+H)。N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺186淺棕色固體(18.4mg,產(chǎn)率25.8%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.84(s,6H),4.47(s,2H),7.52(dd,J=6.5Hz,J=4.5Hz,1H),7.92(s,2H),8.02(t,J=7Hz,1H),8.38(s,1H),8.73(s,1H),8.80-9.26(m,6H),14.17(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C26H22N8m/z447.0(M+H)。3-甲基-N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺199棕色固體(22.7mg,產(chǎn)率22.2%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.98(d,J=6.5Hz,6H),1.52-1.64(m,6H),2.13(sep,J=7Hz,1H),2.28(d,J=7.5Hz,2H),3.38-3.52(m,4H),6.67(s,1H),7.79(s,2H),8.36(d,J=2.5Hz,1H),8.63(dd,J=5Hz,J=2Hz,2H),8.66(s,1H),8.85(d,J=2Hz,1H),10.26(s,1H),12.88(s,1H),13.80(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H30N8Om/z495.4(M+H)。2-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶202白色固體(1.5mg,產(chǎn)率1.1%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.65(brs,6H),2.38(s,3H),3.51(brs,4H),7.02(brs,1H),7.59(dd,J=9Hz,J=1.5Hz,1H),7.65(d,J=5Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.64(brs,2H),8.71(brs,1H),13.76(brs,1H),14.21(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C24H23N7m/z410.1(M+H)。N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺205棕黃色固體(66.5mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.29(s,9H),1.60(brs,6H),3.48(brs,4H),6.67(s,1H),7.80(s,2H),8.41(t,J=2Hz,1H),8.63(d,J=1.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.67(s,1H),8.97(d,J=2Hz,1H),9.59(s,1H),12.89(s,1H),13.81(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H30N8Om/z495.5(M+H)。7-(哌啶-1-基)-2-(5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶211棕色固體(17.1mg,產(chǎn)率53%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.61(brs,6H),1.74(brs,4H),2.48-2.56(m,4H),3.48(brs,4H),3.75(s,2H),6.67(s,1H),7.81(q,J=9.5Hz,2H),8.04(s,1H),8.53(s,1H),8.63(s,1H),8.68(s,1H),8.84(s,1H),12.88(brs,1H),13.79(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H30N8m/z479.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺214棕色固體(33.2mg,0.069mmol)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.61(brs,6H),1.66(sex,J=7.5Hz,2H),2.38(t,J=7.5Hz,2H),3.48(brs,4H),6.67(s,1H),7.79(s,2H),8.36(s,1H),8.62(s,1H),8.63(s,1H),8.66(s,1H),8.85(d,J=1.5Hz,1H),10.27(s,1H),12.88(s,1H),13.80(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H28N8Om/z481.0(M+H)。N-(5-(3-(7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)丁烷羧酰胺217米色固體(12mg,0.024mmol,產(chǎn)率46.9%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.61(brs,6H),1.80-1.88(m,1H),1.93-2.04(m,1H),2.11-2.21(m,2H),2.22-2.33(m,2H),3.26-3.32(m,1H),3.48(brs,4H),6.67(s,1H),7.79(s,2H),8.37(d,J=2Hz,1H),8.62(d,J=2Hz,1H),8.64(s,1H),8.66(s,1H),8.87(d,J=2Hz,1H),10.12(s,1H),12.88(s,1H),13.80(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H28N8Om/z493.2(M+H)。5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺247棕黃色固體(9.6mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.36(s,3H),2.44-2.56(m,4H),3.46(brs,4H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),7.26(t,J=2Hz,1H),7.65-7.76(m,2H),7.96(d,J=2Hz,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.65(s,1H),12.95(s,1H),13.76(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C23H23N9m/z426.4(M+H)。N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺252米色固體(7.0mg,產(chǎn)率4.5%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.24(s,3H),2.46(brs,5H),3.45(brs,3H),3.74(s,2H),6.69(s,1H),7.27(t,J=5.5Hz,1H),7.32-7.41(m,4H),7.79(s,2H),8.36(s,1H),8.64(s,2H),8.66(s,1H),8.86(d,J=2.5Hz,1H),10.58(s,1H),12.96(s,1H),13.82(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C31H29N9Om/z544.2(M+H)。3,3-二甲基-N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺257白色固體(65.7mg,產(chǎn)率23.0%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.06(s,9H),2.24(s,4H),2.28(s,2H),2.46(brs,4H),3.45(brs,3H),6.69(s,1H),7.79(ABq,J=10.5Hz,2H),8.37(t,J=2Hz,1H),8.65(dt,J=9.5Hz,J=2Hz,3H),8.85(d,J=2Hz,1H),10.2(s,1H),12.97(s,1H),13.82(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H33N9Om/z524.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酰胺260棕色固體(30.0mg,產(chǎn)率15.1%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.83-0.91(m,4H),1.80-1.87(m,1H),2.24(s,3H),2.47(brs,5H),3.45(brs,3H),6.69(s,1H),7.78(ABq,J=9Hz,2H),8.36(d,J=2Hz,1H),8.62(d,J=2Hz,1H),8.66(d,J=2Hz,2H),8.84(d,J=2Hz,1H),10.60(s,1H),12.96(s,1H),13.82(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H27N9Om/z494.4(M+H)。N-(5-(3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)己烷羧酰胺263棕色固體(1.7mg,產(chǎn)率2.2%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.16-1.26(m,5H),1.31(q,J=12.5Hz,2H),1.45(q,J=9.5Hz,3H),1.67(d,J=12Hz,1H),1.78(d,J=18Hz,2H),1.87(d,J=12Hz,2H),2.23-2.51(m,6H),3.44(brs,3H),6.70(1H),7.79(ABq,J=13.5Hz,2H),8.38(s,1H),8.60(d,J=2Hz,1H),8.64(d,J=4Hz,2H),8.84(d,J=2Hz,1H),10.20(s,1H),12.99(brs,1H),13.82(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C30H33N9Om/z536.3(M+H)。5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺268棕黃色固體(81.6mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.54(brs,1H),7.81(dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.89(d,J=9Hz,1H),8.02(d,J=2.5Hz,2H),8.24(s,1H),8.56(d,J=6Hz,1H),8.68(s,1H),14.31(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C18H13N7m/z328.1(M+H)。N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺274米色固體(19.0mg,產(chǎn)率10.3%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.74(s,2H),7.27(t,J=7Hz,1H),7.32-7.40(m,4H),7.52(d,J=5.5Hz,1H),7.81(ABq,J=11.5Hz,2H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),8.38(t,J=2Hz,1H),8.65(d,J=2Hz,1H),8.86(d,J=1.5Hz,1H),9.05(s,1H),10.58(s,1H),13.48(brs,1H),13.95(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C26H19N7Om/z446.3(M+H)。N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺275淺棕色固體(2.1mg,0.005mmol,產(chǎn)率3.1%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.57(dt,J=2Hz,J=7.5Hz,2H),7.64(dd,J=2.5Hz,J=7.5Hz,2H),7.86(s,2H),8.05(dd,J=1.5Hz,J=8.5Hz,2H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.57(dt,J=2Hz,J=4Hz,1H),8.72(d,J=2Hz,1H),8.76(s,1H),9.04(d,J=2Hz,1H),9.09(d,J=2Hz,1H),10.64(s,1H),14.02(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C25H17N7Om/z432.3(M+H)。N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺280淺棕色固體(12.2mg,產(chǎn)率10.9%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.07(s,9H),2.29(s,2H),7.85(dd,J=9Hz,J=1.5Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.06(brs,1H),8.49(s,1H),8.62(d,J=6.5Hz,1H),8.67(dd,J=7Hz,J=1.5Hz,2H),8.82(d,J=1.5Hz,1H),9.58(brs,1H),10.28(s,1H),14.35(s,1H),14.78(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C24H23N7Om/z426.1(M+H)。N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酰胺283黃白色固體(5.7mg,產(chǎn)率2.3%)。1HNMR(CD3OD,500MHz)δppm0.91-0.96(m,2H),1.02-1.07(m,2H),1.86(quin,J=3.5Hz,1H),7.21(sd,J=1.5Hz,1H),7.69(t,J=1.5Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.78(dd,J=7.5Hz,J=1.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.59(t,J=2Hz,1H),8.65(d,J=2Hz,2H),8.71(d,J=2Hz,2H),8.84(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C22H17N7Om/z396.3(M+H)。N-(5-(3-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)己烷羧酰胺286淺棕色固體(31.2mg,產(chǎn)率13.3%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.16-1.34(m,3H),1.45(dq,J=12.5Hz,J=3Hz,2H),1.67(d,J=17Hz,1H),1.79(d,J=13Hz,2H),1.87(d,J=12.5Hz,2H),2.41(quin的t,J=11.5Hz,J=3.5Hz,1H),7.53(brs,1H),7.82(dq,J=9Hz,J=1.5Hz,2H),8.34(d,5Hz,1H),8.40(t,J=2Hz,1H),8.62(d,J=2Hz,1H),8.70(s,1H),8.85(d,J=2Hz,1H),9.07(brs,1H),10.21(s,1H),13.51(brs,1H),13.99(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C25H23N7Om/z438.0(M+H)。N-(5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙酰胺289棕黃色固體(24.9mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.16(t,J=7.5Hz,3H),2.46(q,J=7.5Hz,2H),7.76(dd,J=4.5Hz,J=3Hz,1H),7.88(s,2H),8.15(brs,1H),8.65(brs,1H),8.69(s,1H),8.71(s,1H),8.78(brs,1H),8.82-8.93(m,3H),10.30(s,1H),14.13(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C25H19N7OSm/z466.2(M+H)。5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺291棕黃色(11.9mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm5.49(s,2H),7.31(s,1H),7.70-7.83(m,3H),7.99(s,1H),8.17(s,1H),8.22(d,J=4.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.78(s,1H),8.82(s,1H),8.83(s,1H),13.67(s,1H),13.97(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C22H15N7Sm/z410.1(M+H)。2-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶293淺棕色固體(36.0mg,產(chǎn)率35.0%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.47(s,3H),7.66(dd,J=9.5Hz,J=5.5Hz,1H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.80(q,J=3Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),8.16(brs,1H),8.56-8.64(m,2H),8.70(s,1H),8.82(brs,1H),8.96(s,1H),9.10(s,1H),14.41(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C23H16N6Sm/z409.4(M+H)。N,N-二甲基-5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺295棕黃色固體(28.8mg,0.066mmol)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.09(s,6H),7.43(s,1H),7.73(dd,J=4.5Hz,J=7.5Hz,2H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.90(dd,J=1.5Hz,J=9Hz,1H),8.17(brs,1H),8.19(d,J=3Hz,1H),8.32(s,1H),8.80(brs,1H),8.82(s,1H),8.87(s,1H),13.81(brs,1H),14.02(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C24H19N7Sm/z438.1(M+H)。N,N-二甲基-1-(5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺301棕色固體(45mg,產(chǎn)率43.3%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.24(s,6H),3.59(d,J=3Hz,2H),7.75(dd,J=10Hz,J=3Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=10.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.20(d,J=5Hz,1H),8.54(ABq,J=10.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.79(s,1H),8.82(s,1H),8.91(s,1H),8.94(d,J=2Hz,1H),13.69(s,1H),14.01(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C25H21N7Sm/z452.0(M+H)。2-(5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶303棕色固體(92.8mg,產(chǎn)率52%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.39(brs,2H),1.51(brs,4H),2.43(brs,4H),3.64(s,2H),7.75(t,J=4.5Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,1H),8.08(s,1H),8.19(d,J=5Hz,1H),8.54(s,1H),8.79(s,2H),8.81(s,1H),8.92(s,2H),13.69(brs,1H),14.01(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H25N7Sm/z492.3(M+H)。3,3-二甲基-N-(5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺304棕色固體(15mg,產(chǎn)率26.2%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.07(s,9H),2.32(s,2H),7.84(dt,J=3Hz,J=5Hz,1H),7.90(d,J=9Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),8.23(brs,1H),8.66(brs,1H),8.73(s,1H),8.76(s,1H),8.84(s,1H),8.94(brs,1H),9.00(brs,1H),9.11(brs,1H),10.30(s,1H),14.42(s,1H),14.93(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H25N7OSm/z508.2(M+H)。1-環(huán)丙基-N-((5-(3-(7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)甲胺311淺棕色固體(4.9mg,0.01mmol,產(chǎn)率5.4%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.13-1.26(m,2H),1.39-1.56(m,4H),1.70(brs,2H),2.01(t,J=7.5Hz,1H),3.92(s,2H),7.76(dd,J=5Hz,J=3Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.19(brs,1H),8.22(d,J=4.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.79(s,2H),8.82(s,1H),8.92(s,1H),8.95(s,1H),14.01(brs,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H27N7Sm/z506.0(M+H)。7-(呋喃-3-基)-2-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶315棕色固體(68mg,產(chǎn)率77.5%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm7.44(d,J=1.5Hz,1H),7.59(dd,J=8Hz,J=5Hz,1H),7.87(q,J=9Hz,2H),7.89(s,1H),8.21(dd,J=11Hz,J=2Hz,1H),8.63(dd,J=9.5Hz,J=1.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.76(s,1H),8.86(d,J=10Hz,2H),9.03(d,J=2.5Hz,1H),13.65(s,1H),14.01(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C22H14N6Om/z379.1(M+H)。N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)新戊酰胺319棕黃色固體(42.2mg)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.30(s,9H),7.83(s,1H),7.86(s,2H),8.59(s,1H),8.71(s,2H),8.77(s,1H),8.83(s,1H),8.87(s,1H),8.91(d,J=2Hz,1H),9.59(s,1H),13.68(brs,1H),14.02(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H23N7O2m/z478.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2-苯乙酰胺321米色固體(12.6mg,產(chǎn)率7.3%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm3.76(s,2H),7.27(t,J=7Hz,1H),7.30-7.40(m,4H),7.45(s,1H),7.77(s,1H),7.84(ABq,J=11.5Hz,2H),8.57(s,1H),8.71(s,2H),8.76(s,2H),8.79(s,1H),8.83(s,1H),10.58(s,1H),13.65(s,1H),14.02(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C30H21N7O2m/z512.1(M+H)。N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)戊酰胺329棕色固體(70.0mg,0.15mmol,產(chǎn)率7.3%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.37(sex,J=7.5Hz,2H),1.63(quin,J=7.5Hz,2H),2.41(t,J=7.5Hz,2H),7.49(brs,1H),7.82-7.93(m,3H),8.60(s,1H),8.70(s,1H),8.73(s,1H),8.82(s,2H),8.88(s,1H),8.96(brs,1H),10.30(s,1H),14.25(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H23N7O2m/z478.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酰胺330淺棕色固體(10.6mg,產(chǎn)率4.2%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.82-0.86(m,4H),1.86(quin,J=5.5Hz,1H),7.49(brs,1H),7.84-7.92(m,3H),8.64(brs,1H),8.71(d,J=7.5Hz,2H),8.83(d,J=9Hz,2H),8.89(s,1H),8.98(brs,1H),10.64(s,1H),14.28(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C26H19N7O2m/z461.9(M+H)。N-(5-(3-(7-(呋喃-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)環(huán)己烷羧酰胺333棕色固體(9.7mg,產(chǎn)率3.8%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.14-1.36(m,3H),1.46(dq,J=12.5Hz,J=2.5Hz,2H),1.49(dq,J=12.5Hz,J=2.5Hz,2H),1.67(d,J=12.5Hz,1H),1.79(d,J=13Hz,1H),1.89(d,J=12Hz,2H),2.00(d,J=10Hz,2H),7.44(brs,1H),7.80-7.87(m,3H),8.57(brs,1H),8.64-8.86(m,7H),10.20(s,1H),13.75(brs,1H),14.04(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H25N7O2m/z504.3(M+H)。2-(5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(3-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶336淺棕色固體(71.2mg,產(chǎn)率82.5%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.26(sep,J=7Hz,2H),2.76(t,J=7Hz,2H),2.95(t,J=13Hz,2H),3.79(s,2H),7.30(dt,J=8.5Hz,J=2Hz,1H),7.60(q,J=7.5Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.22(d,J=7.5Hz,1H),8.42(d,J=11.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.76(s,1H),8.87(s,1H),8.89(s,1H),8.93(d,J=2Hz,1H),13.77(s,1H),14.03(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C29H22F3N7m/z526.2(M+H)。2-(5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(吡啶-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶339棕色固體(67.2mg,產(chǎn)率87.2%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.27(sep,J=7Hz,2H),2.79(t,J=7Hz,2H),2.98(t,J=13Hz,2H),3.83(s,2H),7.60(dd,J=7.5,J=4.5Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.57(s,1H),8.67(d,J=4Hz,1H),8.75(brs,2H),8.89(s,2H),8.93(s,1H),9.59(s,1H),13.79(s,1H),14.02(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H22F2N8m/z509.3(M+H)。2-(5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(哌啶-1-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶342棕色固體(50.4mg,產(chǎn)率42.1%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.60(brs,6H),2.28(sep,J=7Hz,2H),2.78(t,J=7Hz,2H),2.96(t,J=13Hz,2H),3.42(brs,1H),3.48(brs,3H),3.80(s,2H),6.67(s,1H),7.76-7.86(m,2H),8.06(s,1H),8.54(s,1H),8.62(s,1H),8.70(s,1H),8.86(d,J=2Hz,1H),12.88(s,1H),13.79(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C28H28F2N8m/z515.4(M+H)。2-(5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-7-(噻吩-3-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶346棕色固體(73.9mg,產(chǎn)率96.8%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm2.28(sep,J=7Hz,2H),2.79(t,J=7Hz,2H),2.98(t,J=13Hz,2H),3.82(s,2H),7.75(dd,J=5Hz,J=3Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.20(d,J=4.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.79(s,2H),8.82(s,1H),8.93(s,1H),8.96(s,1H),13.69(s,1H),14.01(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H21F2N7Sm/z514.4(M+H)。N-(5-(3-(7-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-氟苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺349淺棕色固體(17.8mg,0.03mmol,產(chǎn)率50.7%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.97(d,J=6.5Hz,6H),2.09(s,7H),2.26(d,J=7Hz,2H),2.31(brs,2H),3.11(t,J=6Hz,2H),5.79(s,1H),6.44(d,J=11Hz,1H),7.37(s,1H),7.41(d,J=9.5Hz,1H),7.77(d,J=9Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.63(s,2H),8.83(s,2H),10.19(s,1H),13.68(brs,1H),14.01(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C33H34FN9Om/z592.3(M+H)。N-(5-(3-(7-(3-氟-5-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺373淺棕色固體(13.8mg,0.023mmol,產(chǎn)率20.9%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.97(d,J=6.5Hz,6H),2.11(non,J=7.5Hz,1H),2.27(d,J=7Hz,2H),2.89(s,3H),4.29(d,J=6Hz,2H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.71(t,J=6Hz,1H),7.80(d,J=9Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.39(d,J=10.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.67(s,1H),8.77(s,1H),8.78(s,1H),8.85(s,1H),8.88(s,1H),10.20(s,1H),13.80(s,1H),14.05(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C31H29FN8O3Sm/z613.1(M+H)。3-甲基-N-(5-(3-(7-(噻吩-2-基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)丁酰胺397淺棕色固體(79.8mg,0.16mmol,產(chǎn)率62.2%)。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.98(d,J=6.5Hz,6H),2.15(non,J=7Hz,1H),2.31(d,J=7.5Hz,2H),7.26(dd,J=5Hz,J=3.5Hz,1H),7.66(d,J=5Hz,1H),7.86(s,2H),8.23(brs,1H),8.61(s,1H),8.70(d,J=1.5Hz,1H),8.73(d,J=2Hz,1H),8.77(s,1H),8.81(s,1H),9.01(s,1H),10.28(s,1H),13.77(brs,1H),14.04(s,1H);ESIMS對(duì)應(yīng)于C27H23N7OSm/z494.1(M+H)。實(shí)施例2.采用下文所述的針對(duì)Wnt活性的試驗(yàn)方法來篩選上述合成的化合物。可通過用慢病毒構(gòu)建物穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)癌癥細(xì)胞系(例如,結(jié)腸癌)的細(xì)胞來產(chǎn)生報(bào)道細(xì)胞系,所述慢病毒構(gòu)建物包含驅(qū)動(dòng)螢火蟲熒光素酶基因表達(dá)的wnt-反應(yīng)啟動(dòng)子??芍苽湟韵侣《緲?gòu)建物,其中SP5啟動(dòng)子,即具有衍生自SP5啟動(dòng)子的8個(gè)TCF/LEF結(jié)合位點(diǎn)的啟動(dòng)子連接在螢火蟲熒光素酶基因上游。所述慢病毒構(gòu)建物還可包含潮霉素耐受性基因作為選擇標(biāo)記。可利用SP5啟動(dòng)子構(gòu)建物轉(zhuǎn)導(dǎo)SW480細(xì)胞,這種結(jié)腸癌細(xì)胞系具有產(chǎn)生截短的APC蛋白的突變APC基因,從而導(dǎo)致β-連鎖蛋白的失控累積??衫煤蠸V40啟動(dòng)子控制下的熒光素酶基因的另一慢病毒構(gòu)建物產(chǎn)生對(duì)照細(xì)胞系,其激活無需β-連鎖蛋白。可將攜帶報(bào)道構(gòu)建物的培養(yǎng)SW480細(xì)胞以每孔約10,000個(gè)細(xì)胞分散在384孔多孔板中。然后可采用三微摩爾最高濃度(threemicromolartopconcentration),將小分子化合物庫的化合物以半對(duì)數(shù)稀釋加入各孔。各細(xì)胞類型的一系列對(duì)照孔僅接受緩沖液和化合物溶劑?;衔锛尤牒?4小時(shí),可測定熒光素酶的報(bào)道子活性,例如通過加入BrightGlo發(fā)光試劑(普羅邁格公司(Promega))和利用Victor3平板讀數(shù)計(jì)(帕金埃爾默公司(PerkinElmer))檢測。可根據(jù)僅用DMSO處理的細(xì)胞對(duì)讀數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,然后將標(biāo)準(zhǔn)化的活性用于IC50計(jì)算。表2顯示所選吲唑類似物的活性。表2.實(shí)施例3.采用式I化合物制備腸胃外懸液用于治療骨/軟骨疾病。表3.式I化合物的大致穩(wěn)定性動(dòng)態(tài)蒸氣吸附顯示至多吸收17.2%的水,顯示式I化合物的吸水性。表4.式I化合物的差示掃描量熱法結(jié)果制備0.5%CMC/0.05%吐溫80的220μg/mL懸液,由將597g±1g的Gibco(吉布可)1XPBS配入1L玻璃瓶開始。采用1mL無菌注射器,量度0.3mL的吐溫80。在稱量船中稱出3g±0.1g的羧基甲基纖維素7LXFPH(CMC)。開始攪拌吐溫80/PBS溶液并緩慢地將所述CMC噴入含所述PBS/吐溫混合物的1L的瓶(必要時(shí)提高攪拌速率)。一旦視覺上分散且聚合物水化,即開始在加熱板上加熱該容器以促進(jìn)相轉(zhuǎn)化(濁度)。一旦所述溶液觸手不燙,即將NLT120mL過濾進(jìn)入250mL玻璃瓶。稱量27mg的式I化合物并通過在120g無菌過濾的CMC/吐溫溶液的協(xié)助下攪拌懸浮。填充2mL淺鹽湖玻璃瓶并塞上13mmFlurotec被覆塞(coatedstopper)[西氏醫(yī)藥公司(WestPharma)],然后使所述瓶在260°F高壓滅菌NLT25分鐘。在高壓滅菌之后采用HoribaL-950進(jìn)行粒徑檢測(表4)。表5.D(v,0.1)D(v,0.5)D(v,0.9)220μg/mL懸液(高壓滅菌后)1.5μm2.8μm4.9μm表6.實(shí)施例4.用式I化合物制備腸胃外制劑。稱量10mg的式I化合物(或其鹽)并在10mL的丙二醇(USP級(jí)別)協(xié)助下溶解,采用無菌技術(shù),采用MillexGP注射器濾器無菌過濾該溶液進(jìn)入無菌玻璃(II型)容器。在腸胃外給予之前,向含有90mL無菌水的瓶添加10mL上述丙二醇溶液,徹底混勻。實(shí)施例5.采用式I化合物制備用于玻璃體內(nèi)注射的懸液。稱量10mg的微粉化的式I化合物(平均粒徑5μm)并緩慢添加混合至100mL的溶解有0.5%羧基甲基纖維素(阿卡龍(Aqualon)7LXF)和0.05%吐溫80HP-LQ-MH(克羅達(dá)(Croda))的PBS(吉布可(Gibco),pH7.4)溶液。將終懸液加載至2mL玻璃瓶中,并最終通過高壓滅菌無菌化。還設(shè)想使所述微粉化的式I化合物加熱滅菌并與無菌過濾的溶解有0.5%羧基甲基纖維素(阿卡龍7LXF)和0.05%吐溫80HP-LQ-MH(克羅達(dá))的PBS(吉布可,pH7.4)溶液無菌混合。采用30G針和約50μL的體積通過玻璃體內(nèi)注射給予兔子,在采用乙腈/甲酸溶液提取后通過LC/MS分析證實(shí)眼后(脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜)存在所述藥物。實(shí)施例6.用于鼓室內(nèi)注射的含有式I化合物的組合物。稱量10mg的式I化合物并在100mL的丙二醇(USP級(jí)別)協(xié)助下溶解,采用無菌技術(shù),采用MillexGP注射器濾器無菌過濾該溶液進(jìn)入無菌玻璃(II型)容器。在腸胃外給予之前,向含有90mL無菌水的瓶添加10mL上述丙二醇溶液,徹底混勻。采用25G針和約200μL的體積進(jìn)行鼓室內(nèi)注射給予,目標(biāo)是圓窗膜。實(shí)施例7.采用式I化合物制備用于肺部遞送的組合物,用于治療肺纖維化。稱量100mg的式I化合物(或其鹽),并緩慢添加攪拌至100mL的1.5%右旋糖(或乳糖)+0.05%泰洛沙泊的溶液。終溶液是采用MillexGP無菌濾器無菌過濾該溶液。采用噴射霧化器(PariLC升級(jí)版)或Aerodose霧化器進(jìn)行給予。C57/Bl6小鼠通過僅鼻部室(noseonlychamber)(CH技術(shù))以15LPM流速給藥30分鐘,粒徑分布和劑量通過置于端口之一的7級(jí)碰撞器(impactor)(1LPM)測量。獲得中值氣溶膠粒徑為1.2μm,GSD為1.8μm,并且給藥率為1.8μM/分鐘/小鼠。表7.使式I化合物的稀釋的0.5mg/mL制劑對(duì)C57/bl6小鼠(通過氣管內(nèi)給予方式給予博萊霉素而患有博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化的動(dòng)物)霧化10分鐘和30分鐘,式I化合物通過僅鼻部室(CH技術(shù))以20LPM/天的流速遞送14天。在14天結(jié)束時(shí),測試所述動(dòng)物的MMP-7水平,并采用艾氏(Ashcroft)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肺評(píng)分以評(píng)價(jià)肺纖維化。表8.實(shí)施例8.采用式I化合物制備藥物溶出材料懸液。溶液1(含活性物質(zhì)的PLGA):稱量425mg的PLGA50:50(PLGA0.55-0.75,蘭特(Lactel)B6010-2P)+4.5mg的式I化合物+4mL的二氯甲烷,徹底攪拌至溶解。溶液2(1%PVA溶液):添加40mL的去離子水,然后添加413mg的聚乙烯醇(西格瑪(Sigma)87-89%水解,PN363170-25),攪拌至溶解,然后無菌過濾通過0.22μPES注射器濾器(密理博(Millipore)MillexGP)。PLGA微粒形成:向干凈無菌容器添加20mL溶液2,同時(shí)攪拌(高速攪拌),緩慢添加整份4mL溶液1至溶液2。本文所用的術(shù)語“包含”與“包括”,“含有”或“特征在于”同義,為封閉式或開放式表述,并不排除其它未列舉的要素或方法步驟。當(dāng)前第1頁1 2 3 
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