專利名稱：NFκB通路激活抑制劑、其制備方法、藥物組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種NFK B通路激活抑制劑，具體涉及式I所示的化合物、其制備方法、包含該化合物的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
NF-K B是在B細(xì)胞免疫球蛋白的κ輕鏈上被發(fā)現(xiàn)的，是一種用途廣泛的轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、粘附、炎癥反應(yīng)和分化。NF-κ B家族在哺乳動(dòng)物體內(nèi)共分為5種亞基，包括 RelA (p65)、c_Rel、RelB、NF-κ BI (p50/pl05)和 NF-κ B2 (p52/pl00)。最經(jīng)典的即-1^8核轉(zhuǎn)錄因子是？65- 50的異源二聚體，p50由其前體plOO水解而成，含核定位信號(hào)(Nuclear Locatization Signal, NLS);而 p65 含轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域(transcriptionactivation domain)，參與基因轉(zhuǎn)錄的起始調(diào)節(jié)，并可促進(jìn)p50與DNA的結(jié)合。當(dāng)特異性的P65與細(xì)胞漿內(nèi)抑制性蛋白I κ B(包括7種亞型:1 κ B α、ΙκΒβ、ΙκΒε、ρ105/ΙκΒγ、plOO/ΙκΒδ , ΙκΒζ和Bcl-3)結(jié)合，就阻礙了與ρ50形成二聚體，使靜止于細(xì)胞漿中的NF-kB處于ρ65-Ι κ B 二聚體的無(wú)活性狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到炎癥因子、免疫相關(guān)因子和TNF等多種信號(hào)刺激時(shí)，NF-kB可以被激活。NF-kB的激活途徑有多種，其中經(jīng)典的激活途徑為在細(xì)胞受刺激后，I κ Bs首先被活化的I κ B激酶(IKK)磷酸化。磷酸化的I κ B α在泛素連接酶(ubiquitin-conjugating enzymes)的作用下進(jìn)一步泛素化，即在已磷酸化的
Iκ Ba的N端21和22位的賴氨酸處分別共價(jià)結(jié)合上泛素分子，最終被磷酸化并被泛素化的I κ B a發(fā)生構(gòu)象變化,被ATP依賴性26S蛋白酶(proteasome)識(shí)別并降解,釋放出游離的P65，使之與由plOO裂解而來(lái) 的p50結(jié)合成為p65-p50的二聚體進(jìn)入核內(nèi)。NF- κ B結(jié)合到存在于調(diào)控DNA上的κ B序列，從而啟動(dòng)下游基因轉(zhuǎn)錄，如TNF、IL-1和Α20的編碼基因等。研究表明，NF-kB的失活是指新合成的I κ B進(jìn)入細(xì)胞核中與NF-κ B結(jié)合，從而降低NF-κ B與DNA的親和力，使得NF-κ B從結(jié)合部位解離下來(lái)，重新又回到細(xì)胞質(zhì)中等待激活。NF-κ B的活化在腫瘤的形成過(guò)程中起到了重要作用。腫瘤細(xì)胞的存活需要由新生血管提供必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)，所以腫瘤必須分泌趨化信號(hào)如生長(zhǎng)因子(如VEGF，MCP-1)和細(xì)胞因子來(lái)誘導(dǎo)新生血管的形成，而NF-κ B則調(diào)節(jié)這些趨化因子的表達(dá)。另外，NF-κ B也調(diào)節(jié)和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子表達(dá)，癌癥轉(zhuǎn)移需要癌細(xì)胞進(jìn)出血管壁，而跨越血管壁的能力要由某些特殊的分子調(diào)節(jié)。這些特殊的分子又受到炎性細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)。這些特殊的細(xì)胞因子包括細(xì)胞間粘附分子-1 (ICAM-1)和內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子(ELAM-1)等，也要在NF- κ B活化后才能表達(dá)，而腫瘤微環(huán)境中的血流壓力波動(dòng)和間歇性氧不足都會(huì)活化NF-κ B。因此，NF-κ B的活化不僅促成了癌細(xì)胞對(duì)血管壁的跨越，而且又誘導(dǎo)了新生血管形成所需的趨化因子的基因轉(zhuǎn)錄。NF- κ B的活化可以阻斷細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的增殖。研究表明NF- κ B在抑制腫瘤凋亡中起到調(diào)解作用。除腫瘤細(xì)胞外，NF-κ B在多種細(xì)胞中都有抗凋亡作用，如B細(xì)胞、T細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。NF- κ B的抗凋亡作用可能通過(guò)調(diào)控編碼抗凋亡因子如IL-1和IL-6等的基因表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。另外，NF-κ B能夠調(diào)控細(xì)胞周期蛋白UWncyclinDl和⑶K2激酶)的表達(dá)，從而影響細(xì)胞循環(huán)。NF- κ B引起腫瘤增生的另一種機(jī)制是持續(xù)性的活化。NF- κ B的活化發(fā)生在抑制性亞基(I κ B)降解之后，它從細(xì)胞漿進(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)NF- κ B與DNA上的κ B位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)許多參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的蛋白表達(dá)，這些表達(dá)最終導(dǎo)致腫瘤的形成。如果NF-κ B在核內(nèi)持續(xù)存在，就具有持續(xù)活化作用。研究表明NF-κ B活化會(huì)引起腫瘤對(duì)不同的化療藥物的耐藥性，盡管其確切機(jī)制目前并不很清楚，但是NF-κ B的活性提高與抗凋亡基因Al/Bfl-1表達(dá)而引起的抗凋亡作用相關(guān)，并且與多藥耐藥基因的表達(dá)產(chǎn)物增多相關(guān)，這些都可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。另外，由于NF-κ B調(diào)節(jié)著許多基因的表達(dá)，所以當(dāng)它自身的表達(dá)異常時(shí)就會(huì)引起許多基因表達(dá)的混亂，這也極可能產(chǎn)生致瘤作用。總之，NF-κ B的活化在腫瘤的形成過(guò)程中起著重要作用，因而成為抗癌藥物研究的重要靶點(diǎn)。又由于NF-κ B的活化與化療藥物的耐藥性密切相關(guān)，所以研究與開(kāi)發(fā)阻斷NF-kB的藥物有可能為已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的腫瘤治療帶來(lái)希望。我們發(fā)明的這一類新型NFkB通路抑制劑，其具有式I所示的結(jié)構(gòu)。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)NFk B通路激活有顯著的抑制作用，其具有潛在的治療和預(yù)防腫瘤的作用。另夕卜，NFk B通路抑制劑還可用于炎癥及免疫相關(guān)疾病的治療，所以NFk B通路抑制劑具有非常廣泛的應(yīng)用前景。并且該化合物還具有制備條件溫和、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)高效和底物適應(yīng)范圍廣的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。

本發(fā)明的又一目的是 提供一種包含治療有效量的一種或多種式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的還一目的是提供該類化合物作為NF K B通路激活的抑制劑中的用途，該抑制劑可以用于治療和/或預(yù)防與NFk B通路激活相關(guān)的疾病。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物，
權(quán)利要求
1.一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物，其中， RpR2和R3各自獨(dú)立地不存在,或者氫； '素；C1-C4烷基；C1-C4燒氧基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；c3-c6環(huán)烷基；胺基；苯基；c5-c1(1芳香性雜環(huán)基；或嗎啉基；所述芳香性雜環(huán)基包含1-3個(gè)選自N、O和S中的雜原子； R4和R5各自獨(dú)立地為:氫；鹵素；C-C4燒基；C「C4烷氧基；C2_C4烯基；C2_C4塊基；C3_C6環(huán)烷基；胺基；苯基；c5-ci(l芳香性雜環(huán)基；或嗎啉基；所述的芳香性雜環(huán)基包含1-3個(gè)選自N、0和S中的雜原子； 或者，RpR2AyR4和R5中的任意兩個(gè)相鄰取代基和與其相連的兩個(gè)原子形成3-8元芳香環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物，其中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物:
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物，其中，所述化合物選自如下化合物:化合物名稱結(jié)構(gòu)式 (IE,4Ε)-1,5-二 (啦啶-2-基)-1,4-戊二烯-3-酮
5.一種制備式I所示的化合物的方法，其包括如下步驟:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其包括如下步驟: 向反應(yīng)瓶中依次加入化合物A、丙酮、強(qiáng)堿弱酸鹽或有機(jī)堿和作為溶劑的甲苯-乙醇-水復(fù)合溶劑，使上述混合物在50 90°C的加熱條件下攪拌反應(yīng)5 20小時(shí)，經(jīng)過(guò)分離、干燥和濃縮即可得到式I所示的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述強(qiáng)堿弱酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或磷酸鉀，所述有機(jī)堿為三乙胺或N，N- 二異丙基乙胺。
8.包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物作為活性成分的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述藥物組合物任選進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或輔料。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥和/或其水合物在制備治療或預(yù)防與NFk B通路激活相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中，所述與NFK B通路激活相關(guān)的疾病為胃癌、食道癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌或子宮癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種NFκB通路激活抑制劑，具體而言，涉及式1所示的化合物，其制備方法，包含該化合物藥物組合物及其用途。本發(fā)明的化合物均顯示了強(qiáng)的抑制活性，具有非常廣泛的應(yīng)用前景，可用于炎癥及免疫相關(guān)疾病的治療。
文檔編號(hào)C07D215/14GK103086958SQ201110344598
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月4日
發(fā)明者龍亞秋, 曹斌, 丁侃 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所