專利名稱：一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于化學藥物合成領域，尤其涉及一種化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法。
背景技術(shù)：
外消旋的氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和藥物活性，為中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要抑制咳嗽中樞而鎮(zhèn)咳，也有微弱的抗組胺作用，無成癮性及耐受性，臨床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在臨床上藥物活性表現(xiàn)更高，療效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本無副作用，尤其可以用作兒童用藥，所以本產(chǎn)品市場需求大，前景很好。目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制備方法主要有1)以外消旋的4-氯二苯甲醇為起始原料，經(jīng)鄰苯二甲酸酐酯化、馬錢子堿、二甲基馬錢子堿拆分、游離，再跟氯乙醇發(fā)生醚化反應，然后與哌嗪反應，最后與芬地柞酸成鹽制得目標化合物(I )；另外還介紹了一種方法，用L-(+)-酒石酸直接拆分外消旋的氯哌斯汀，后經(jīng)游離、與芬地柞酸成鹽制得目標化合物(I )；(專利EP0385491，1989.03.03)。具體合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于以4-氯苯甲醛為起始原料， 在手性配體(R)-DPP-H8-binol和催化劑作用下與苯基格氏試劑反應，直接制得左旋4-氯二苯甲醇 ’左旋4-氯二苯甲醇再與N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽反應制得左旋氯哌斯汀 Base ；最后左旋氯哌斯汀Base與芬地柞酸成鹽制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于所述手性配體(R)-DPP-H8-binol的制得，以(R)-binol為起始原料，還原制得(R)-H8-binol，再以甲基化試劑進行羥基保護、溴代，與3，5_ 二苯基苯硼酸反應，最后脫甲基保護得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于所述 (R)-binol還原制得(R)-H8-binol過程中添加貴金屬鈀碳、釕碳、氧化鉬為催化劑，所述甲基化試劑為碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；進行羥基保護時，溴代反應原料為溴素，溴代產(chǎn)物與3，5-二苯基苯硼酸反應的摩爾配比為1 1 1 3;脫甲基保護原料為三溴化硼、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于所述左旋4-氯二苯甲醇的制得，先由鈦酸異丙酯、二氯甲烷、苯基格氏試劑乙醚溶液反應制得機鈦試劑；再將機鈦試劑加入手性配體(R)-DPP-H8-binol、4-氯苯甲醛、鈦酸異丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反應得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于所述左旋4-氯二苯甲醇的制得中，4-氯苯甲醛苯基格氏試劑鈦酸異丙酯手性配體 (R)-DPP-H8-binoll 的摩爾比為 0. 01 0. 1 0. 01 1 1 2，反應溫度 _80°C到 50°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽的制得，先將左旋4-氯二苯甲醇、N-(2-氯乙基)_哌啶鹽酸鹽和甲苯冰水冷卻，然后加入氫氧化鈉反應得到。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽的制得中，左旋4-氯二苯甲醇N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽摩爾比為1 1. 0 1. 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽的制得，由左旋4-氯二苯甲醇和芬地柞酸在丙酮、甲醇或乙醇溶劑里反應得到。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，其特征在于所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸鹽的制得中，左旋4-氯二苯甲醇芬地柞酸的摩爾比為 1.0 0.95 1. 1，反應溫度為0°C到85°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，不經(jīng)過拆分，直接不對稱合成得到左旋的4-氯二苯甲醇，再與N-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽反應制得左旋氯哌斯汀，最后與芬地柞酸成鹽制得目標化合物。由于不對稱合成基本上是定向反應，理論收率可達100％，實際收率可達95％以上，不像拆分理論上只有50％，實際拆分結(jié)果只有30％左右，光學純度e.e％值可達99％以上，另外所得手性配體可以重復套用，達到一勞永逸的效果，從而簡化了操作、大大降低了成本、減少了三廢污染；保護了操作人員的健康和對環(huán)境的污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C65/40GK102336723SQ20111034366
公開日2012年2月1日 申請日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月3日
發(fā)明者林國躍, 舒坤, 陳曉朋, 顏偉偉 申請人:重慶威爾德·浩瑞醫(yī)藥化工有限公司