本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及式Ⅰ化合物及鹽。本發(fā)明也涉及該化合物的合成方法，在藥物上的用途和藥用制劑，特別是針對腫瘤、血管新生的治療。
背景技術(shù)：
：：血管新生包括兩個概念：胚胎期的血管發(fā)生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(ang1ogenesis，AG)。VG指的是在沒有血管系統(tǒng)的情況下，由血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelialprogenitorcell，EPCs)或成血管細(xì)胞(angloblasts)分化成內(nèi)皮細(xì)胞，并形成血管網(wǎng)。AG指的是在成體血管，由已經(jīng)存在的成熟內(nèi)皮細(xì)胞沖破管壁基質(zhì)遷移，增殖和重構(gòu)，以發(fā)芽方式使血管樹枝持續(xù)延長。本發(fā)明中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。血管新生(anglogenesis)不但是正常生理變化中(如生長、傷口愈合)所必需有的過程，近年來科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)它和腫瘤、老年性黃斑變性、惡性血液病等許多疾病的發(fā)展有密切的關(guān)系。抑制病理性的血管新生，可以治療或減緩腫瘤、老年性黃斑變性、惡性血液病等許多疾病。目前臨床治療腫瘤的方法大多是針對不同腫瘤采用不同的方法，并且絕大部分是針對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療。而腫瘤生長是一個復(fù)雜的過程，它受到多種因素的影響，其中包括腫瘤血管網(wǎng)的建立。許多研究已經(jīng)證明腫瘤生長必須依賴血管生成，通過抑制血管生成的某些環(huán)節(jié)或整個過程，進(jìn)而控制腫瘤的生長，對腫瘤治療和防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要意義。70年代初隨著腫瘤生長依賴于血管形成概念的提出，也相應(yīng)提出了抗血管形成治療的概念，即通過阻止新生血管的發(fā)生和/或新生血管網(wǎng)的擴(kuò)展和/或破壞新生血管來阻止小的實體瘤的產(chǎn)生或建立，以阻止腫瘤生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。國外報道較多的肝素加氫化可的松.被公認(rèn)為能有效地抑制血管生成。實驗證實，其二者聯(lián)合應(yīng)用能抑制雞胚絨毛尿囊膜上血管的生成，井能使腫瘤消退和阻止轉(zhuǎn)移，還可抑制腫瘤引起的兔角膜血管新生。而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一類多功能的生長因子，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管形成的作用，一般認(rèn)為抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可以治療或減緩病理性血管新生。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與新生血管有關(guān)的疾病如腫瘤、眼部新生血管疾病、惡性血液病、支氣管哮喘等疾病有密切關(guān)系，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，可以治療或減緩這些疾病，大量文獻(xiàn)均有這方面的報道如《綜述VEGF的結(jié)構(gòu)特征及生物學(xué)功能》(中華臨床醫(yī)學(xué)研究雜志,2007年13卷3期,388)、《血管內(nèi)皮生長因子及其受體在婦科疾病中的研究進(jìn)展》(河北醫(yī)藥2006年28卷12期，1192-1194)、《血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展》(廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006年23卷2期，333-335)、《VEGF相關(guān)抗腫瘤治療的研究現(xiàn)狀》(吉林醫(yī)學(xué)，2006年27卷5期，454-457)、《靶向VEGF治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展》(現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006年14卷3期，370-372)、《VEGF和PEDF對眼底 新生血管的共同調(diào)節(jié)作用》(國外醫(yī)學(xué)：臨床生物化學(xué)與檢驗學(xué)分冊,2005年26卷11期,819-821)、《眼底新生血管防治的研究進(jìn)展》(眼科新進(jìn)展,2000年20卷6期,449-451)、《血管內(nèi)皮生長因子及其受體與眼內(nèi)新生血管性疾病》(眼科研究,2003年21卷1期,103-106)、《VEGF與惡性血液病的關(guān)系》(國外醫(yī)學(xué)：生理病理科學(xué)與臨床分冊，2004年24卷2期，183-185)、《腦白質(zhì)疏松患者血清VEGF水平的研究》(疑難病雜志,2007年6卷1期,10-11)、《血管內(nèi)皮生長因子與支氣管哮喘》(實用醫(yī)學(xué)雜志，2007年第23卷第3期，433)。技術(shù)實現(xiàn)要素：：本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認(rèn)為，本文所涉及的“治療”可以延伸為疾病的預(yù)防和以確定疾病的治療。一種如下式的化合物Ⅰ或其生理學(xué)上可接受的鹽R＝含有3-10個碳原子的一個雜原子的環(huán)烷基，其中雜原子為N、O、S。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于R為含有3-8個碳原子的雜原子環(huán)烷基。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于取代基R中的雜原子為N。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于取代基R中的雜原子為O或S。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于化合物為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-5-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)庚烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)辛烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)丁烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)辛烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于化合物為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-5-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于化合物為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于化合物為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-5-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于化合物為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)庚烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)辛烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于化合物為：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)丁烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)辛烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于式Ⅰ化合物的生理學(xué)上可接受的鹽為從以下酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、甲磺酸、苯乙酸、富馬酸、馬來酸、苯磺酸、蘋果酸、谷氨酸、羥乙磺酸中的一種。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于式Ⅰ化合物或其鹽作為治療疾病的藥物中的應(yīng)用。上述的式Ⅰ化合物，其特征在于式Ⅰ化合物或其鹽作為血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑。上述的式Ⅰ化合物在于制備治療病理性血管新生疾病的藥物中的應(yīng)用。血管新生性疾病，主要涉及腫瘤、眼部新生血管、惡性血液病、支氣管哮喘、腦白質(zhì)疏松疾病。腫瘤主要是各種實體腫瘤如胃部腫瘤、肺部腫瘤、肝部腫瘤、各種腺體腫瘤、鼻部腫瘤、眼部腫瘤、咽部腫瘤、喉部腫瘤等；惡性血液病是指血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及惡性組織細(xì)胞病等。上述的式Ⅰ化合物在制備治療腫瘤類疾病藥物的應(yīng)用。上述的式Ⅰ化合物在制備治療呼吸道炎癥的藥物中的應(yīng)用。上述的式Ⅰ化合物在制備治療惡性血液病的藥物中的應(yīng)用。上述的式Ⅰ化合物在制備治療哮喘的藥物中的應(yīng)用。一種藥用組合物，該組合物含有上述的式Ⅰ化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。上述的藥用組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、一種或多種生理學(xué)上可接受的藥物輔料。上述的藥用組合物，其特征在于組合物可以通過口服、注射、吸入給藥途徑給藥。優(yōu)選組合物可以通過口服給藥途徑給藥。優(yōu)選組合物可以通過注射給藥途徑給藥。優(yōu)選組合物可以制成固體制劑、注射制劑或干粉吸入劑。上述的藥用組合物在血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑的藥物中的應(yīng)用。上述的藥用組合物，其特征在于藥用組合物作為制備治療病理性血管新生疾病的藥物中的應(yīng)用。上述的藥用組合物，其特征在于藥用組合物作為在制備治療腫瘤類疾病藥物的應(yīng)用。上述的藥用組合物，其特征在于藥用組合物作為在制備治療呼吸道炎癥的藥物中的應(yīng)用。上述的藥用組合物，其特征在于藥用組合物作為在制備治療惡性血液病的藥物中的應(yīng)用。上述的藥用組合物，其特征在于藥用組合物作為在制備治療哮喘的藥物中的應(yīng)用。一種制備上述雜原子為N的式Ⅰ化合物的方法：步驟一：氮氣保護(hù)下將化合物1加入8個碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；步驟二：將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；步驟三：氮氣保護(hù)下將化合物4加入8個碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入NaH室溫攪拌1小時，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；步驟四：將化合物6和5％Pd/C加入1-3個碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；步驟五：氮氣保護(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物9；步驟六：制備化合物Ⅰ將化合物9加入1-3個碳的常溫液態(tài)鹵代烷中攪拌，然后加入HCl/二氧六環(huán)， 攪拌反應(yīng)半小時，用有機(jī)堿調(diào)節(jié)PH>7后過濾，得化合物Ⅰ。一種制備上述雜原子為O或S的式Ⅰ化合物的方法：步驟一：氮氣保護(hù)下將化合物1加入8個碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；步驟二：將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；步驟三：氮氣保護(hù)下將化合物4加入8個碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入NaH室溫攪拌1小時，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；步驟四：將化合物6和5％Pd/C加入1-3個碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；步驟五：氮氣保護(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物Ⅰ。一種制備上述式Ⅰ化合物的鹽方法為將化合物Ⅰ溶于1-3個碳的常溫為液態(tài)的鹵代烷中，相應(yīng)的酸溶于8個碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚或醇中，混合后調(diào)節(jié)PH值為酸性，室溫攪拌半小時后過濾，即可得到化合物Ⅰ的鹽。一種制備上述雜原子為N的式Ⅰ化合物酸鹽的方法：步驟一：氮氣保護(hù)下將化合物1加入8個碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；步驟二：將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；步驟三：氮氣保護(hù)下將化合物4加入8個碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入 NaH室溫攪拌1小時，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；步驟四：將化合物6和5％Pd/C加入1-3個碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；步驟五：氮氣保護(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物9；步驟六：制備化合物Ⅰ的鹽化合物9→化合物Ⅰ的鹽將化合物9加入1-3個碳的常溫液態(tài)鹵代烷中攪拌，然后加入相應(yīng)酸/5個碳以內(nèi)的醚，調(diào)節(jié)PH值為酸性，攪拌反應(yīng)半小時，過濾，得化合物Ⅰ的鹽。具體實施方式：本發(fā)明中柱層析方法：層析柱的長度最少70cm，內(nèi)部裝填254-硅膠，并將需要分離的有機(jī)物全溶于最少量的氯仿：甲醇＝1：1中，用最少量254-硅膠將該溶液吸收后置于層析柱內(nèi)硅膠的上部，使用流動相洗脫，層析柱下用若干個10ml試管接經(jīng)過柱層析得到的溶液，控制流速為10ml/3min，將每個試管的溶液用HPLC進(jìn)行分析，將保留時間相同的試管溶液合并，取主點的化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。確定主點的方法：將需要分離的有機(jī)物用HPLC進(jìn)行分析，除原料點外峰面積最大的點確定為主點，其保留時間為主點的保留時間。本發(fā)明中手性柱分離相應(yīng)的手性化合物柱的方法：采用CHIRALPAKAS-H粒徑5u4.6mm(id)X250mm分析柱，流動相：正己烷：異丙醇：乙二胺＝90:9:0.1，檢測波長：紫外300納米，柱溫：25℃流速：1.0ml/min將實施例中的RS化合物分離出R或S的手性化合物。13C，400MHz，DMSO-d6，1位至13位碳的δ數(shù)值:C的位置123413C-NMR161.3-163.6143.6-144.5118.7-119.4169.5-171.0C的位置567813C-NMR110.2-112.0160.1-160.8110.3-110.8128.9-129.7C的位置910111213C-NMR110.3-110.8160.1-160.8123.8-124.9149.6-150.9C的位置1313C-NMR146.8-148.2實施例1-1至1-22中的R見上表。實施例1-1化合物Ⅰ的步驟一：氮氣保護(hù)下將化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中攪拌溶解，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰(0.24mol)，滴加過程中保持在0℃以下，滴加完成后保溫反應(yīng)直至無化合物1。向反應(yīng)液中滴加溴素(0.5mol)，滴加過程中保持在0℃以下，滴加完成后緩慢升至室溫，攪拌半小時后向其中加入鹽酸溶液(2N，500ml)淬滅反應(yīng)。分層，水相用乙醚(200ml*3)萃取后棄去，合并有機(jī)相，連二亞硫酸鈉溶液洗滌(100ml*2)、無水硫酸鈉干燥、過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2。本步驟中乙醚還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等溶劑代替。步驟二：將1mol化合物2加入裝置中，冷至0℃以下。將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出。過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)純化后得白色固體化合物3。步驟三：氮氣保護(hù)下將1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室溫攪拌1小時。然后加入化合物3(0.8mmol)，反應(yīng)至TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)純化得黃色固體化合物6。本步驟中乙醚還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等溶劑代替。步驟四：將1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)至無原料點，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7。本步驟中甲醇還可以用乙醇、丙醇等溶劑代替。步驟五：氮氣保護(hù)下將1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干。剩余物柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5-1/2)純化得化合物9。本步驟中甲醇還可以用乙醇、丙醇等溶劑代替。步驟六：將1mol化合物9加入氯仿中攪拌，然后加入2NHCl/二氧六環(huán)，攪拌反應(yīng)半小時，三乙胺調(diào)節(jié)pH>7后過濾，用氯仿洗滌后烘干，得化合物Ⅰ。本步驟中氯仿還可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶劑代替。實施例1-1鹽酸鹽的制備方法-10.1mol化合物Ⅰ溶于氯仿中，然后加入2NHCl/1,4-二氧六環(huán)中，并將PH調(diào)節(jié)為低于5-6后，減壓濃縮，過濾，得到化合物Ⅰ的鹽酸鹽。本步驟中1,4-二氧六環(huán)還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、乙醚等溶劑代替。實施例1-1鹽酸鹽的制備方法-2將1mol化合物9加入二氯甲烷中溶解，然后加入2NHCl/1,4-二氧六環(huán)中，混合后調(diào)節(jié)PH值為5-6，攪拌反應(yīng)0.5小時后過濾，濾餅用甲醇洗滌后烘干，得化合物Ⅰ的鹽酸鹽。本步驟中1,4-二氧六環(huán)還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、乙醚等溶劑代替。本步驟中氯仿還可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶劑代替。實施例1-2至1-12化合物1-2至1-12的制備方法同實施例1-1的制備方法。實施例1-13的制備方法實施例1-13化合物Ⅰ的步驟一：氮氣保護(hù)下將化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中攪拌溶解，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰(0.24mol)，滴加過程中保持在0℃以下，滴加完成后保溫反應(yīng)直至無化合物1。向反應(yīng)液中滴加溴素(0.5mol)，滴加過程中保持在0℃以下，滴加完成后緩慢升至室溫，攪拌半小時后向其中加入鹽酸溶液(2N，500ml)淬滅反應(yīng)。分層，水相用乙醚(200ml*3)萃取后棄去，合并有機(jī)相，連二亞硫酸鈉溶液洗滌(100ml*2)、無水硫酸鈉干燥、過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2。本步驟中乙醚還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等溶劑代替。步驟二：將1mol化合物2加入裝置中，冷至0℃以下。將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出。過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)純化后得白色固體化合物3。步驟三：氮氣保護(hù)下將1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室溫攪拌1小時。然后加入化合物3(0.8mmol)，反應(yīng)至TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)純化得黃色固體化合物6。本步驟中乙醚還可以用甲乙醚、二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等溶劑代替。步驟四：將1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)至無原料點，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7。本步驟中甲醇還可以用乙醇、丙醇等溶劑代替。步驟五：氮氣保護(hù)下將1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干。剩余物柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1/7-1/3)純化得化合物Ⅰ。本步驟中甲醇還可以用乙醇、丙醇等溶劑代替。實施例1-14至1-22化合物1-14至1-22的制備方法同實施例1-13的制備方法實施例1-2至1-22的鹽的制備方法上述鹽均通過元素分析進(jìn)行驗證化合物1-2至1-22的鹽的制備方法同實施例1-1的鹽酸鹽制備方法-1或2的方法。實施例相應(yīng)鹽的制劑中鹽的藥物劑量以原型藥物計，而不是以相應(yīng)的鹽計。實施例2-1至2-22：注射劑即實施例2-3使用的是實施例1-3的鹽，即實施例1-3磷酸鹽?；钚猿煞郑簩嵤├?-1至1-22的鹽5g輔料：制備方法：將氯化鈉、無水亞硫酸鈉、依地酸二鈉溶于適量注射用水中，再加入活性成分，調(diào)整體積至1000ml，攪拌均勻后放置15m1n，灌封，100℃流 通蒸氣滅菌15min即可。實施例3-1至3-22：混懸注射液活性成分：實施例1-1至1-225g(D50粒徑5μm)輔料：制備方法：①將羧甲基纖維素鈉、無水亞硫酸鈉、依地酸二鈉過夜溶解，用200目尼龍布過濾，密閉備用。②氯化鈉溶于適量注射用水，經(jīng)4號垂溶漏斗過濾。③將①液水浴加熱，加入②和吐溫80，攪勻，加熱至沸騰，加入活性成分，攪勻，冷至室溫，用注射用水調(diào)制1000ml，灌封，121℃流通蒸氣滅菌15min即可。實施例4-1至4-22：吸入粉霧劑膠囊活性成分：2g(D50粒徑5μm)輔料：乳糖：198g用細(xì)碎的乳糖將活性成分稀釋混合成200g的藥物組合物，裝入4號硬膠囊中，藥物劑量為2mg/粒。實施例4-1至4-22對應(yīng)的活性成分對應(yīng)為實施例1-1至1-22。實施例5-1至5-22：吸入粉霧劑膠囊活性成分：2g(D50粒徑5μm)以原型藥物計，而不是以相應(yīng)的鹽計乳糖：198g用細(xì)碎的乳糖將活性成分稀釋混合成200g的藥物組合物，裝入4號硬膠囊中，藥物劑量為2mg/粒。實施例6-1至6-22：口服膠囊實施例6-1至6-22中的活性成分與實施例1-1至1-22對應(yīng)。實施例6-23至6-44中的活性成分與實施例1-1至1-22的鹽對應(yīng)?；钚猿煞郑?0g(D50粒徑15μm)輔料：乳糖：190g將乳糖與活性成分混合均勻后裝入4號硬膠囊中，藥物劑量為10mg/粒。實施例7-1至7-22：口服片劑活性成分：實施例1-1至1-22的鹽5g輔料：淀粉40g(D50粒徑20μm)10％淀粉漿適量硬脂酸鎂0.5用活性成分、淀粉混勻，用10％淀粉漿作為粘合劑，制成軟材，過12-15目篩制粒，70-80℃干燥，整粒后與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，藥物劑量為5mg/粒。藥理實施例1：體外實驗采用生長因子誘導(dǎo)的雞胚絨毛尿囊膜(CAM)血管增生模型觀察式(I)化合物對血管增生的影響，了解式(I)化合物對血管生成的作用。實驗材料：受精3日齡雞胚玻璃纖維濾紙血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)Chem1con公司產(chǎn)品將實施例1-13所制成的化合物先用DMSO溶解，再用PBS稀釋至所需要的濃度(DMSO濃度<0.1％)實驗方法1.CAM模型的建立：75％乙醇清洗雞胚卵殼于超凈臺中吹干，水平放置5min后，在100mm培養(yǎng)皿邊緣小心將卵殼敲碎，卵內(nèi)容物置于培養(yǎng)皿中(培養(yǎng)皿中預(yù)先加有10mlDMEM培養(yǎng)基)。將此培養(yǎng)皿放入150mm大培養(yǎng)皿中(大培養(yǎng)皿中加少許水)，蓋上皿蓋，置于37℃、5％CO2的細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。2.對CAM血管增生的影響用打孔機(jī)將玻璃纖維濾紙制成直徑3mm的小圓片，濕熱滅菌,將試劑各10μl滴于玻璃纖維濾紙上，制成藥膜，吹干備用。雞胚培養(yǎng)3d后，隨機(jī)分組，每組10個，將給藥組(1g/L)給予生長因子(2μg/L)，以及生長因子(VEGF，2μg/L)單獨刺激組(陽性對照組)和PBS(磷酸鹽緩沖液，pH7.4)刺激組(陰性對照組)。將藥 膜貼于CAM和卵黃囊膜(yolksacmembrane，YSM)外2/3處血管較少的部位。加藥48h后，顯微鏡下觀察，計數(shù)藥膜周圍5mm內(nèi)大、中、小血管數(shù)。表1對CAM血管增生的影響表(n＝10)注：統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)以表示.組間比較應(yīng)用t檢驗3.結(jié)果1、式Ⅰ化合物對VEGF誘導(dǎo)的CAM血管增生的影響結(jié)果見表1，PBS組血管生長良好.VEGF組小血管增生明顯，式Ⅰ化合物的各組血管增生明顯受到抑制，小血管顯著減少，基本回到正常水平。CAM是經(jīng)典的血管生成評價模型，具有方法簡便、易觀察、價廉等優(yōu)點.是目前最常用的在體模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移，促進(jìn)血管生成，且在多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)。本研究表明：式Ⅰ化合物抑制VEGF誘導(dǎo)的CAM血管增生，表明式Ⅰ化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。式Ⅰ化合物對血管生成有抑制作用，進(jìn)一步證實了具有抑制腫瘤血管生成的潛力。尤其是通過實驗數(shù)據(jù)證明，化合物中含有氮雜環(huán)的化合物與含氧或硫雜環(huán)的化合物相比，抑制VEGF的促血管生成作用相對較低。藥理實施例2：體內(nèi)實驗1.實驗動物及瘤株實驗選用昆明種小鼠，雄性，體重(20±2)g，分組，每組10只。小鼠肉瘤瘤株S1802.藥品順鉑(DDP)注射液：20ml:20mg/支。3.方法3.1瘤鼠模型的建立：小鼠肉瘤Sl80瘤株，腹腔傳代接種。待腹水生長良好時，抽出腹水，細(xì)胞計數(shù)，調(diào)整細(xì)胞濃度為2×107個細(xì)胞/ml，在小鼠腋下皮下注射Sl80肉瘤細(xì)胞，每只接種0.25ml，于第14天觀察局部腫瘤生長情況。3.2治療及分組：小鼠于接種當(dāng)天隨機(jī)分組，每組10只。按下列表格給與藥物試驗分組情況表注：實施例試驗組中給藥量按活性成分計。根據(jù)文獻(xiàn)“順鉑對小鼠骨髓遺傳毒性的研究”(《癌變.畸變.突變》，1996年8卷6期，362-365)中的介紹，對小鼠采用0.5mg/kg的給藥量。用藥10d，末次灌胃后60min，處死各組小鼠，剝?nèi)×鰤K、稱重，瘤塊作病理組織切片。3.3統(tǒng)計方法：運用SPSS統(tǒng)計軟件，采用q檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。4.S180各組小鼠移植瘤重變化比較結(jié)果瘤重的變化：各治療組瘤重均顯著低于對照組，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，實驗結(jié)果表明各種式Ⅰ化合物對S180移植瘤有明顯抑制作用，抑瘤率＝(對照組瘤重均值-實驗組瘤重均值)/對照組瘤重均值X100％，具體情況見表2。表2式Ⅰ化合物對S180移植瘤的抑制作用5結(jié)論侵襲性生長和轉(zhuǎn)移潛能是惡性腫瘤的基本特征，也是惡性腫瘤患者致死的主要原因，有確切證據(jù)表明，90％以上的惡性腫瘤患者最終死于腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，而且轉(zhuǎn)移通常早期發(fā)生，在臨床診斷出原發(fā)瘤時約50％的患者已產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對于快速增殖、極少凋亡、多灶性分布、異質(zhì)性生長的轉(zhuǎn)移瘤，目前的手術(shù)、放療、化療等常規(guī)治療手段常遭失敗，最終患者死亡。轉(zhuǎn)移實乃惡性腫瘤頑固性和難治性的根本原因。研究表明：在實體瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移中，持續(xù)的血管生成是一個關(guān)鍵因素。當(dāng)瘤細(xì)胞分裂增值到一定的體積時(一般不超過1～2mm2)，如果仍無血管長入提供必須的營養(yǎng)物質(zhì)和氧以及增殖所需要的各種因子，其死亡的細(xì)胞數(shù)和增生的細(xì)胞數(shù)大致相等，瘤細(xì)胞團(tuán)停止擴(kuò)張達(dá)到相對穩(wěn)定的狀態(tài)。當(dāng)腫瘤誘發(fā)宿主的血管增殖，一些新生血管長入腫瘤組織后，腫瘤細(xì)胞群迅速增加，體積增大，向周圍組織浸潤，并具有轉(zhuǎn)移傾向。藥理實施例1表明，式Ⅰ化合物對VEGF誘導(dǎo)的CAM血管增生存在這明顯的抑制作用，進(jìn)一步證實了該化合物具有抑制腫瘤血管生成的潛力。通過藥理實施例2體內(nèi)實驗結(jié)果表明，式Ⅰ化合物能夠抑制腫瘤的生長，實施例組的抑瘤率和DDP組的抑瘤率相比，兩者近似，而DDP是公認(rèn)腫瘤的代表性治療藥物，所以說明式Ⅰ化合物通過抑制新生血管生成，具有治療腫瘤的作用。尤其是通過實驗數(shù)據(jù)證明，化合物中含有氮雜環(huán)的化合物與含氧或硫雜環(huán)的 化合物相比，抑制腫瘤生長作用相對較低。而在含氮雜環(huán)的化合物中1-1、1-3、1-5、1-6、1-8的藥理作用好于其他。藥理實施例3哮喘藥理實驗1、動物模型選取健康雄性Wistar大鼠(對檢查出存在細(xì)菌、細(xì)菌感染的大鼠不予選用)，體重為200±10g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入3％氯化乙酞膽堿和0.1％磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察大鼠的引喘潛伏期(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時間)，引喘潛期小于70秒或大于120秒的大鼠不予選用。2、實驗方法取經(jīng)測定引喘潛伏期合格的大鼠，按照下表中的組別進(jìn)行隨機(jī)分組，每組10只，每天在5升左右的玻璃罩中進(jìn)行給藥，實驗組是將實施例5-1至5-22和4-1至4-22中的藥物裝入吸入裝置中按照吸入途徑同時給予藥物，給藥劑量500μg/kg，模型組1按照吸入途徑給予平均粒徑為55μm的無水乳糖，劑量為5mg/Kg，給藥的第10天當(dāng)給予全部藥物后1.5小時后噴霧給予0.3％二鹽酸組織胺，觀察給藥物前后引喘潛伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時動物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘伏期為360秒計算)。3、實驗過程及結(jié)果：動物發(fā)生哮喘、直至抽搐跌倒的時間見下表。本實施例內(nèi)有多個表格均為本實驗的結(jié)果，為了便于說明問題，將實驗結(jié)果進(jìn)行了分割。表1-1實施例實驗結(jié)果(n＝10，mean±SD)通過藥理實施例3體內(nèi)實驗結(jié)果表明，式Ⅰ化合物能夠提高動物引喘潛伏期時間，實施例組的引喘潛伏期和模型組的引喘潛伏期相比，兩者差距明顯，所以說明式Ⅰ化合物通過抑制新生血管生成，具有治療哮喘、慢性阻塞性肺炎等呼吸道炎癥疾病的作用。尤其是通、過實驗數(shù)據(jù)證明，化合物中含有氮雜環(huán)的化合物與含氧或硫雜環(huán)的化合物相比，提高動物引喘潛伏期時間相對較高，療效明顯好；而在含氮雜環(huán)的化合物中5-1、5-4、5-7、5-9、5-10、5-11、5-12藥理作用好于其他。通過藥理實施例1、2、3中的數(shù)據(jù)可以證明，式Ⅰ化合物對血管新生和VEGF具有抑制作用，可以治療或預(yù)防與此有關(guān)的疾病，如能夠抑制腫瘤的生長與增殖，提高引喘潛伏期等。藥理實施例4口服哮喘藥理實驗1、動物模型選取健康雄性Wistar大鼠(對檢查出存在細(xì)菌、細(xì)菌感染的大鼠不予選用)，體重為200±10g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入3％氯化乙酞膽堿和0.1％磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察大鼠的引喘潛伏期(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時間)，引喘潛期小于70秒或大于120秒的大鼠不予選用。2、實驗方法取經(jīng)測定引喘潛伏期合格的大鼠，按照下表中的組別進(jìn)行隨機(jī)分組，每組10只，每天在5升左右的玻璃罩中進(jìn)行給藥，實驗組是將實施例6-1至6-44的制劑實施例按照口服途徑同時給予藥物，模型組1不給藥，給藥的第10天當(dāng)給予全部藥物后1.5小時后噴霧給予0.3％二鹽酸組織胺，觀察給藥物前后引喘潛 伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時動物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘伏期為360秒計算)。本藥理實施例中實驗組號與活性成分對照方式與藥理實施例2相同。3、實驗過程及結(jié)果：動物發(fā)生哮喘、直至抽搐跌倒的時間見下表。表1-1實施例實驗結(jié)果(n＝10，mean±SD)通過藥理實施例4體內(nèi)實驗結(jié)果表明，式Ⅰ化合物能夠提高動物引喘潛伏期時間，實施例組的引喘潛伏期和模型組的引喘潛伏期相比，兩者差距明顯，所以說明式Ⅰ化合物通過抑制新生血管生成，具有治療哮喘、慢性阻塞性肺炎等呼吸道炎癥疾病的作用。尤其是通過實驗數(shù)據(jù)證明，式Ⅰ化合物及其生理上的鹽中含有氮雜環(huán)的化合物與含氧或硫雜環(huán)的化合物相比，提高動物引喘潛伏期時間相對較高，療效明顯好。通過藥理實施例1、2、3中的數(shù)據(jù)可以證明，式Ⅰ化合物及其生理上的鹽對血管新生和VEGF具有抑制作用，可以治療或預(yù)防與此有關(guān)的疾病，能夠抑制腫瘤的生長與增殖，提高引喘潛伏期等。當(dāng)前第1頁1 2 3