本發(fā)明涉及一種高純度坎地沙坦酯晶型I的制備方法，屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

坎地沙坦酯的化學(xué)名稱為(±)-1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。坎地沙坦酯呈白色或類白色結(jié)晶性粉末，在醇類及水中溶解度差，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示。

坎地沙坦酯最早由日本武田公司與瑞典阿斯特拉公司聯(lián)合開發(fā)上市，是一種長效血管緊張素II亞型I受體(AT1)的拮抗劑，在抗高血壓市場中占有重要的地位。此外，坎地沙坦酯還可與其他抗高血壓藥物聯(lián)合用藥治療高血壓病患者。

多晶型現(xiàn)象在大多數(shù)藥物中都普遍存在，坎地沙坦酯的多晶型現(xiàn)象也在諸多文獻(xiàn)中進(jìn)行過報道。雖然坎地沙坦酯晶型數(shù)量眾多，但只有晶型I作為其藥用晶型，被各大藥企普遍生產(chǎn)銷售。然而，國內(nèi)生產(chǎn)的坎地沙坦酯晶型I產(chǎn)品與國外同類產(chǎn)品相比，仍存在純度低、毒副作用大等質(zhì)量問題。大量研究表明，藥物中雜質(zhì)的存在會抑制藥效的發(fā)揮或產(chǎn)生一系列毒副作用。通常情況下，藥物純度越高，其臨床治療效果就會越好。因此，如何提高坎地沙坦酯的純度在制藥領(lǐng)域受到了廣泛的研究。專利CN201010105423中采用甲醇對坎地沙坦酯進(jìn)行精制，其收率低（68%）且純度差（91%），制得的坎地沙坦酯產(chǎn)品仍需進(jìn)行精制才能滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)。專利C N200510020833中采用大量水稀釋二甲基甲酰胺、二乙二醇二甲醚或乙腈等有機(jī)試劑的水溶液，并利用降溫手段來制備坎地沙坦酯產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品純度提高至99.2%~99.5%，但其使用大量水不僅會導(dǎo)致生產(chǎn)能力下降，其廢液處理也相對困難。專利CN201010285955中采用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，雖然坎地沙坦酯純度可達(dá)99.563%，但其需要二次重結(jié)晶過程，且操作較為繁瑣，人工勞動強(qiáng)度大。專利CN200480042944中采用甲苯與甲醇重結(jié)晶坎地沙坦酯粗品，雖然可以得到白色的坎地沙坦酯精品， HPLC純度可達(dá)99.83%，但其結(jié)晶過程實(shí)際為坎地沙坦酯甲苯溶劑化合物向晶型I的轉(zhuǎn)晶過程，甲苯溶劑殘留易導(dǎo)致混晶產(chǎn)生（坎地沙坦酯晶型I和坎地沙坦酯甲苯溶劑化合物，甲苯為限制使用溶劑，具有基因毒性）。如何獲取純度高且適合工業(yè)化生產(chǎn)的坎地沙坦酯制備方法，仍是目前制藥工業(yè)亟需解決的一個難題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種高純度坎地沙坦酯晶型I的結(jié)晶制備方法，所述結(jié)晶制備方法步驟如下：

第一步將坎地沙坦酯加入乙腈與水的混合溶劑中，溶液固液比為0.03 g/g～0.08g/g，在40～60℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30～60分鐘；

第二步過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，降溫至30～35℃，加入坎地沙坦酯晶種，之后恒溫養(yǎng)晶1～3h；然后降溫至5～10℃，降溫速率控制在0.1～0.2℃/min，并在此溫度下恒溫養(yǎng)晶1～3h；

第三步過濾、洗滌、干燥，得坎地沙坦酯產(chǎn)品。

本發(fā)明技術(shù)方案中，第一步所述乙腈與水的混合溶劑，其中乙腈在混合溶劑中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%～85%。

本發(fā)明技術(shù)方案中，第二步所述加入坎地沙坦酯晶種為坎地沙坦酯晶型I，其用量為第一步加入坎地沙坦酯重量的0.5%～1%。

本發(fā)明技術(shù)方案中，第三步所述洗滌溶劑為乙腈、水中的一種。

本發(fā)明技術(shù)方案中，第三步所述的干燥條件為：溫度40～50℃，真空度0.06～0.1MPa。

有益效果：本發(fā)明提供了一種高純度的坎地沙坦酯晶型I原料藥，高效液相色譜純度達(dá)99.95%以上，結(jié)晶過程的單程摩爾收率在85.0%以上，本方法工藝簡便，對設(shè)備要求低，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)。為坎地沙坦酯制劑提供了一種高純度的原料藥，以滿足高血壓患者的臨床需求。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將6g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈與水混合溶劑（質(zhì)量比3：1）的容器中，在40℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并將體系溫度降至30℃，向結(jié)晶器中加入0.06g坎地沙坦酯晶種，恒溫養(yǎng)晶3h，隨后降溫至5℃，降溫速率為0.2℃/min，之后在此溫度下養(yǎng)晶3h。然后進(jìn)行過濾，用乙腈洗滌濾餅，將得到的產(chǎn)品在40℃溫度下，0.06MPa真空度的條件下進(jìn)行干燥9h。最終產(chǎn)品為坎地沙坦酯晶型I晶體，產(chǎn)品HPLC純度為99.96%，結(jié)晶過程單程摩爾收率85.4%。

實(shí)施例2

將8g坎地沙坦酯加入盛有100g乙腈與水混合溶劑（質(zhì)量比4：1）的容器中，在60℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并將體系溫度降至35℃，向結(jié)晶器中加入0.04g坎地沙坦酯晶種，恒溫養(yǎng)晶2h，隨后降溫至10℃，降溫速率為0.1℃/min，之后在此溫度下養(yǎng)晶1h。然后進(jìn)行過濾，用乙腈洗滌濾餅，將得到的產(chǎn)品在40℃溫度下，0.1MPa真空度的條件下進(jìn)行干燥6h。最終產(chǎn)品為坎地沙坦酯晶型I晶體，產(chǎn)品HPLC純度為99.97%，結(jié)晶過程單程摩爾收率88.2%。

實(shí)施例3

將7g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈與水混合溶劑（質(zhì)量比17：3）的容器中，在50℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并將體系溫度降至32℃，向結(jié)晶器中加入0.05g坎地沙坦酯晶種，恒溫養(yǎng)晶1h，隨后降溫至8℃，降溫速率為0.15℃/min，之后在此溫度下養(yǎng)晶2h。然后進(jìn)行過濾，用乙腈洗滌濾餅，將得到的產(chǎn)品在50℃溫度下，0.06MPa真空度的條件下進(jìn)行干燥8h。最終產(chǎn)品為坎地沙坦酯晶型I晶體，產(chǎn)品HPLC純度為99.96%，結(jié)晶過程單程摩爾收率86.1%。

實(shí)施例4

將16g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈與水混合溶劑（質(zhì)量比4：1）的容器中，在60℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并將體系溫度降至30℃，向結(jié)晶器中加入0.1g坎地沙坦酯晶種，恒溫養(yǎng)晶3h，隨后降溫至5℃，降溫速率為0.2℃/min，之后在此溫度下養(yǎng)晶3h。然后進(jìn)行過濾，用水洗滌濾餅，將得到的產(chǎn)品在45℃溫度下，0.1MPa真空度的條件下進(jìn)行干燥9h。最終產(chǎn)品為坎地沙坦酯晶型I晶體，產(chǎn)品HPLC純度為99.95%，結(jié)晶過程單程摩爾收率88.5%。

實(shí)施例5

將10g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈與水混合溶劑（質(zhì)量比41：9）的容器中，在55℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌45分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并將體系溫度降至30℃，向結(jié)晶器中加入0.08g坎地沙坦酯晶種，恒溫養(yǎng)晶3h，隨后降溫至10℃，降溫速率為0.2℃/min，之后在此溫度下養(yǎng)晶3h。然后進(jìn)行過濾，用水洗滌濾餅，將得到的產(chǎn)品在50℃溫度下，0.06MPa真空度的條件下進(jìn)行干燥9h。最終產(chǎn)品為坎地沙坦酯晶型I晶體，產(chǎn)品HPLC純度為99.97%，結(jié)晶過程單程摩爾收率85.8%。

實(shí)施例6

將15g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈與水混合溶劑（質(zhì)量比4：1）的容器中，在60℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌50分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并將體系溫度降至30℃，向結(jié)晶器中加入0.1g坎地沙坦酯晶種，恒溫養(yǎng)晶2h，隨后降溫至10℃，降溫速率為0.1℃/min，之后在此溫度下養(yǎng)晶1h。然后進(jìn)行過濾，用乙腈洗滌濾餅，將得到的產(chǎn)品在40℃溫度下，0.08MPa真空度的條件下進(jìn)行干燥7h。最終產(chǎn)品為坎地沙坦酯晶型I晶體，產(chǎn)品HPLC純度為99.97%，結(jié)晶過程單程摩爾收率87.4%。