本發(fā)明屬于精細(xì)化工及藥物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-羥基喹啉-4-羧酸衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

3-羥基喹啉-4-羧酸衍生物是醫(yī)藥及其藥物中間體。該物質(zhì)對(duì)成纖維細(xì)胞激活類蛋白(FAP)有高選擇性和特異性的抑制作用，F(xiàn)AP屬于脯氨酰基寡肽S9b亞族的蛋白酶，擁有二肽酶和肽鏈內(nèi)切酶的活性，超過90％的上皮腫瘤的成纖維細(xì)胞和周皮細(xì)胞的活化與FAP表達(dá)有關(guān)；且FAP也會(huì)影響組織重構(gòu)和慢性炎癥疾病(包括但不限于纖維化疾病,傷口愈合,瘢痕疙瘩形成、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病包括軟骨退化,動(dòng)脈粥樣硬化疾病和慢性疾病)。因此，3-羥基喹啉-4-羧酸衍生物有廣闊的市場(chǎng)前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備3-羥基喹啉-4-羧酸衍生物的制備方法，該制備方法具有工藝簡(jiǎn)單、條件溫和及成本較低等特點(diǎn)。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種3-羥基喹啉-4-羧酸衍生物的制備方法，其包括如下步驟：將靛紅或靛紅衍生物溶解于強(qiáng)堿水溶液中，升溫并攪拌使靛紅或靛紅衍生物水解生成相應(yīng)的靛紅酸,充分反應(yīng)后冷卻，向反應(yīng)液中滴加3-溴丙酮酸并攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后加入亞硫酸氫鈉飽和溶液并充分?jǐn)嚢?，調(diào)節(jié)pH至1-2，有沉淀析出，過濾并純化，得黃色粉末，即為所述3-羥基喹啉-4-羧酸衍生物。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下進(jìn)一步的具體選擇。

具體的，所述靛紅衍生物為5-甲基靛紅或5-溴靛紅。

具體的，所述強(qiáng)堿水溶液的濃度為10-35wt％,所述強(qiáng)堿水溶液的溶質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀中的任一種。

具體的，靛紅或靛紅衍生物與強(qiáng)堿水溶液中溶質(zhì)的摩爾比為1：2-6。

具體的，靛紅或靛紅衍生物水解的反應(yīng)溫度為50-90℃，反應(yīng)時(shí)間為1-4h。

具體的，加入3-溴丙酮酸后攪拌反應(yīng)的溫度為15-35℃，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為5-10天。

具體的，靛紅或靛紅衍生物與3-溴丙酮酸的摩爾比為1:1-4。

具體的，靛紅或靛紅衍生物與亞硫酸氫鈉飽和溶液的重量比為1：5-20。

具體的，加入亞硫酸氫鈉飽和溶液后維持溫度5-25℃，攪拌2-6h。

具體的，所述純化步驟包括的內(nèi)容為：將過濾得到的固體懸浮于水中，加入10-15wt％的碳酸氫鈉使懸浮的固體溶解，再加入飽和亞硫酸氫鈉溶液，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH至1-2，過濾，將得到的固體溶于20-25wt％的氨水中，攪拌，活性炭脫色，調(diào)節(jié)pH至1-2，抽濾并將濾餅干燥。

本發(fā)明的有益效果是：以靛紅或靛紅衍生物為原料，強(qiáng)堿水解后再與3-溴丙酮反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物，制備的3-羥基喹啉-4-羧酸衍生物品質(zhì)好，純度高，制備工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，能耗低，成本低，適合大批量生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

將靛紅(14.7g，0.1mol)溶解在80g濃度為10wt％氫氧化鈉的溶液中，在50℃攪拌4h，冷卻后，緩慢滴加3-溴丙酮酸(16.7g,0.1mol)，然后溶液在25℃下保持反應(yīng)6天。向反應(yīng)器中加入亞硫酸氫鈉的飽和溶液(73.5g)，在15℃下攪拌3h，然后用稀鹽酸(15wt％)酸化調(diào)pH到1～2，有大量的黃色固體析出，然后將固體懸浮在水中，攪拌，加入10wt％的碳酸氫鈉使固體溶解，再加入飽和亞硫酸氫鈉溶液，過濾，在濾液中用稀鹽酸(15wt％)酸化調(diào)pH到1～2。過濾，得到黃色固體3-羥基喹啉-4-羧酸粗品。然后將該固體溶于25％的氨水中，攪拌，活性炭脫色，濾液用稀鹽酸(15wt％)調(diào)pH到1～2，抽濾干燥，得黃色固體粉末3-羥基喹啉-4-羧酸精品14.5g(收率為76.5％)，熔點(diǎn)為212-214℃。FAB-MS(m/z)：190[M+H]⁺；FT-IR(KBr壓片，σcm^-1)：3236，1716，1606，1544。

實(shí)施例2

將5-甲基靛紅(16.1g，0.1mol)溶解在89.6g濃度為25wt％氫氧化鉀的溶液中，在70℃攪拌2h，冷卻后，緩慢滴加3-溴丙酮酸(41.8g,0.25mol)，然后溶液在25℃下保持反應(yīng)7天。向反應(yīng)器中加入亞硫酸氫鈉的飽和溶液(320g)，在35℃下攪拌1h，然后用稀鹽酸(10wt％)酸化調(diào)pH到1～2，有大量的黃色固體析出，然后將固體懸浮在水中，攪拌，加入10wt％的碳酸氫鈉使固體溶解，再加入飽和亞硫酸氫鈉溶液，過濾，在濾液中用稀鹽酸(10wt％)酸化調(diào)pH到1～2。過濾，得到黃色固體6-甲基-3-羥基喹啉-4-羧酸粗品。然后將該固體溶于25％的氨水中，攪拌，活性炭脫色，濾液用稀鹽酸(10wt％)調(diào)pH到1～2，抽濾干燥，得米黃色固體粉末6-甲基-3-羥基喹啉-4-羧酸精品15.2g(收率為74.7％)，熔點(diǎn)為223-225℃。FAB-MS(m/z)：204[M+H]⁺；FT-IR(KBr壓片，σcm^-1)：3223，1721，1613，1554。

實(shí)施例3

將5-溴靛紅(22.6g，0.1mol)溶解在68.6g濃度為35wt％氫氧化鈉的溶液中，在90℃攪拌1h，冷卻后，緩慢滴加3-溴丙酮酸(66.8g,0.4mol)，然后溶液在30℃下保持反應(yīng)7天。向反應(yīng)器中加入亞硫酸氫鈉的飽和溶液(226g)，在15℃下攪拌4h，然后用稀鹽酸(5wt％)酸化調(diào)pH到1～2，用三氯甲烷萃取，分離出有機(jī)層，然后加入10wt％的碳酸氫鈉和飽和亞硫酸氫鈉溶液，用稀鹽酸(5wt％)酸化調(diào)pH到1～2，分離出有機(jī)層，除去三氯甲烷，得到淡黃色6-溴-3-羥基喹啉-4-羧酸19.4g(收率為72.4％)，沸點(diǎn)：436.92℃(760mmHg)。FAB-MS(m/z)：269[M+H]⁺；FT-IR(KBr壓片，σcm^-1)：3218，1711，1621，1533。

從以上實(shí)施例可知，本發(fā)明以靛紅或靛紅衍生物及3-溴丙酮為原料，成功合成了目標(biāo)產(chǎn)物3-羥基喹啉-4-羧酸及相應(yīng)的衍生物，且產(chǎn)率(72％以上)及純度(溶點(diǎn)及沸點(diǎn)接近純凈目標(biāo)產(chǎn)物的溶點(diǎn)或沸點(diǎn))均較高。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。