本申請是申請?zhí)枮?00980118398.6、國際申請日為2009年5月18日、國際申請?zhí)枮閜ct/ep2009/055987、進(jìn)入中國國家階段日期為2010年11月19日的發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明涉及一種用于制備氨基(amido)鹵化鎂的方法，以及其與堿金屬鹽在非質(zhì)子的(aprotisch)有機溶劑中的混合物，按照該方法獲得的化合物及其在合成化學(xué)中的應(yīng)用，例如用于使可烯醇化的體系、官能化的芳香族化合物(aromaten)和雜芳香族化合物(heteroaromanten)脫質(zhì)子的用途。

背景技術(shù)：

通式(r’r”nmgx)的氨基鎂以及其與my形式的堿金屬鹽的混合物廣泛用于合成化學(xué)中。與氨基鋰或有機鋰化合物相比，其表現(xiàn)出更小的親核性，從而實現(xiàn)較高的選擇性和產(chǎn)率。其常常用于對可烯醇化的體系或官能化芳香族化合物和雜芳香族化合物的脫質(zhì)子反應(yīng)。在堿金屬鹽，例如licl存在下，其表現(xiàn)出升高的動力學(xué)堿性，從而明顯縮短反應(yīng)時間。使用氨基鹵化鎂還允許在不是低溫的條件下進(jìn)行合成。另外，由于與類似試劑，例如氨基鋰相比不同的區(qū)域選擇性的原因，其還允許制備以其他途徑不能獲得或者只能經(jīng)多個合成步驟獲得的中間體(a.krasovskiy，v.krasovskaya，p.knochel，angew.chem.2006，118，3024；b)w.lin，o.baron，p.knochel，org.lett.2006，8，5673；c)g.c.clososki，c.j.rohbogner，p.knochel，angew.chem.2007，119，7825；d)p.e.eaton，r.m.martin，j.org.chem.1988，53，2728，e)y.kondo，a.yoshida，t.sakamoto，j.chem.soc.perkintrans.1，1996，2331和其中引用的文獻(xiàn)和ep1810974a1)。

氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)通常通過格利雅試劑(r¹mgx)與相應(yīng)的胺(r’r”nh)反應(yīng)而獲得。在此情況下，胺(r’r”nh)與格利雅化合物(r¹mgx)首先反應(yīng)，形成電子-給體-受體-絡(luò)合物，其然后在消除r¹-h后轉(zhuǎn)化成氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)(methodenderorganischenchemie(houben-weyl)，e.müller(eds.)，bandxlll/2a，第4版，thiemeverlag，斯圖加特，1973和其中引用的文獻(xiàn)和f.c.frostickjr.，c.r.hauser，j.am.chem.soc.1949，71，1350)。

氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)與堿金屬鹽my的混合物可以通過格利雅化合物與胺進(jìn)行反應(yīng)，隨后加入堿金屬鹽而獲得，或者通過向格利雅化合物中加入堿金屬鹽，接下來與胺進(jìn)行反應(yīng)而獲得(反應(yīng)路線1)。

反應(yīng)路線1：氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)及其與堿金屬鹽(my)的混合物的制備。

后一路徑例如由knochel等人進(jìn)行了描述。在ep1810974a1中報道了制備和應(yīng)用例如tmpmgcl/licl，約1m，在thf中(tmp＝2，2，6，6-四甲基哌啶子基)。該制備通過turbo格利雅試劑，例如異-prmgcl/licl，約14％在thf中，和tmph(2，2，6，6-四甲基哌啶)進(jìn)行反應(yīng)而實現(xiàn)。反應(yīng)路線2。

反應(yīng)路線2：tmpmgcl/licl在thf中的制備

所有迄今已知的制備氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)以及其與堿金屬鹽的混合物的路徑都要求在第一步驟中總是制備合適的格利雅化合物(r¹mgx)或其與堿金屬鹽的混合物，隨后所獲得的格利雅化合物與相應(yīng)的胺進(jìn)行反應(yīng)，并任選之后引入堿金屬鹽。因此，這種已知的用來制備氨基鹵化鎂(r’r”mgx)或其與堿金屬鹽(my)的混合物的方法是至少兩步工藝，昂貴且技術(shù)上要求高的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

因此本發(fā)明的任務(wù)是提供一種克服現(xiàn)有技術(shù)缺點的方法。尤其是本發(fā)明基于一種簡便的一步且經(jīng)濟(jì)的用來制備氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)以及其與堿金屬鹽(my)的混合物的方法而開發(fā)出來。

根據(jù)本發(fā)明，令人驚訝地如下實現(xiàn)該任務(wù)。

本發(fā)明方法提供很多氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)。本發(fā)明方法提供在僅一種定義的溶劑中或者在定義的溶劑混合物中相同或不同取代的氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)。本發(fā)明方法還提供在定義的溶劑或溶劑混合物中氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)的含有堿金屬鹽(alkalisalz)或不含堿金屬鹽的溶液。本發(fā)明制備的氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)以及其與堿金屬鹽my的混合物可以用于制備很多種部分高官能化的物質(zhì)，如藥物、天然物衍生物、聚合物材料、農(nóng)業(yè)化學(xué)品、特殊品和催化劑，例如用于脫質(zhì)子反應(yīng)中和用于制備氨基鋅。

令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過鎂與有機鹵化物(r¹x)在非質(zhì)子的有機溶劑中，在質(zhì)子性(protisch)胺(r’r”nh)的存在下進(jìn)行反應(yīng)，直接以高產(chǎn)率和高純度形成所希望的氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)。為了制備由氨基鹵化鎂(r’r”mgx)和堿金屬鹽(my)形成的混合物，該反應(yīng)優(yōu)選直接在堿金屬鹽存在下進(jìn)行。不過，堿金屬鹽(my)的引入也可以在進(jìn)行反應(yīng)后馬上進(jìn)行。

形成所希望的氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)的事實表明，在反應(yīng)過程中產(chǎn)生了格利雅化合物(r¹mgx)，其然后直接被質(zhì)子性胺(r’r”nh)所截獲，從而在消除r¹-h后形成了所希望的氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)。

胺與鎂的并發(fā)(konkurrenz)反應(yīng)導(dǎo)致形成了氫(h2)和形式(r’r”n)2mg的氨基鎂。不過在本發(fā)明方法中沒有觀察到這點。

按照本發(fā)明方法的氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)的形成與預(yù)料情況不同，在質(zhì)子性化合物，諸如例如水、醇或胺的存在下，很強烈阻止格利雅化合物(r¹mgx)的形成，這導(dǎo)致，完全不能或者只有在加入相當(dāng)量的鹵化物(r¹x)后才能引發(fā)格利雅的形成。因此，例如所描述的那樣，為了制備格利雅化合物，所有所使用的反應(yīng)物和設(shè)備都必須是干燥的，并且最好應(yīng)含有小于0.02重量％的水(handbookofgrignardreagents，g.s.silverman，p.e.rakita(eds.)，marceldekker，inc.，紐約，1996)。如果只有在加入相當(dāng)量的有機鹵化物(r¹x)后才引發(fā)格利雅的形成，則增加了作為副反應(yīng)的，通過積累的有機鹵化物(r¹x)與所形成的格利雅試劑(r¹mgx)的反應(yīng)而進(jìn)行的wurtz耦合，這導(dǎo)致形成相當(dāng)量不希望的副產(chǎn)物(r¹-r¹)。

已知叔胺(r3n)作為溶劑用于格利雅化合物的制備和應(yīng)用中。該叔胺與格利雅試劑形成電子-給體-受體-絡(luò)合物。如果在格利雅制備或應(yīng)用格利雅化合物中還同時使用其他給體溶劑，例如醚類溶劑，則視給體強度不同，叔胺可以排斥醚類溶劑。因此其影響格利雅化合物的聚集(aggregation)、溶解以及反應(yīng)性。

借助于以下通用反應(yīng)路線3來解釋本發(fā)明。

反應(yīng)路線3：根據(jù)本發(fā)明制備氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)及其與堿金屬鹽(my)的混合物。

一般如下進(jìn)行本發(fā)明方法：

將鎂加入到非質(zhì)子有機溶劑或溶劑混合物和質(zhì)子性胺(r’r”nh)中，并與鹵化物(r¹x)進(jìn)行反應(yīng)。

優(yōu)選將鎂加入到非質(zhì)子的有機溶劑或溶劑混合物和胺(r’r”nh)中，并向該混合物中計量加入有機鹵化物(r¹x)。

在另一實施方式中，將鎂加入到非質(zhì)子的有機溶劑或溶劑混合物中，并將質(zhì)子性胺(r’r”nh)和有機鹵化物(r¹x)以混合物或者單獨平行地計量加入。

為了制備r’r”nmgx與堿金屬鹽(my)的混合物，優(yōu)選一起加入該堿金屬鹽。

產(chǎn)物溶液中溶解的堿金屬鹽的量在此取決于所追求的堿金屬鹽(my)與產(chǎn)物r’r”nmgx的摩爾比、產(chǎn)物r’r”nmgx的濃度和溶劑或溶劑混合物。隨著產(chǎn)物濃度增加，堿金屬鹽的溶解性以及因而my與r’r”nmgx的摩爾比下降。同樣，堿金屬鹽的溶解性隨著非極性溶劑的含量增加而下降。r’r”nmgx的產(chǎn)物濃度介于5和80重量％之間，優(yōu)選介于5和50重量％之間。

優(yōu)選使用過量0-50％的堿金屬鹽，基于所希望的my與r’r”nmgx的摩爾比，優(yōu)選介于0-20％之間，特別優(yōu)選介于0-10％之間。

如果追求my與r’r”nmgx的摩爾比≥1，則堿金屬鹽(my)相對有機鹵化物(r’x)的過量介于0-50％之間，優(yōu)選介于0-20％之間。

作為鎂，可以使用鎂塊、鎂片、鎂屑、鎂顆粒或鎂粉末，優(yōu)選使用鎂片、鎂屑、鎂顆粒或鎂粉末。

在開始反應(yīng)之前，為了使副反應(yīng)，諸如例如wurtz反應(yīng)最小，可以用現(xiàn)有技術(shù)的方法，對鎂進(jìn)行活化，例如通過加入碘、1，2-二溴甲烷、三甲基甲硅烷基氯化物、事先制備的格利雅溶液(r¹mgx)或者事先制備的產(chǎn)物r’r”nmgx或其與堿金屬鹽(my)的混合物。優(yōu)選用事先制備的格利雅溶液(r¹mgx)或事先制備的產(chǎn)物r’r”nmgx或其與堿金屬鹽(my)的混合物進(jìn)行活化。為活化而用的格利雅溶液(r¹mgx)或事先制備的產(chǎn)物r’r”nmgx或其與堿金屬鹽(my)的混合物的量為介于0.01至50摩爾％之間，基于加入的鎂量計，優(yōu)選介于0.1和10摩爾％之間。

該方法在-78℃和反應(yīng)懸浮液的回流溫度之間，優(yōu)選0℃和回流溫度之間進(jìn)行。

鎂相對有機鹵化物(r¹x)的過量介于0和300％之間，優(yōu)選介于10和200％之間。

質(zhì)子性胺(r’r”nh)與有機鹵化物(r¹x)的摩爾比介于0.7至1.5之間，優(yōu)選介于0.9和1.3之間，特別優(yōu)選介于1.0和1.2之間。

為了制備r’r”nmgx溶液以及其與堿金屬鹽(my)的混合物，在醚和烴的混合物中，優(yōu)選使用在反應(yīng)過程中產(chǎn)生所希望的烴的有機鹵化物(r¹x)，例如戊基氯化物或-溴化物、己基氯化物或-溴化物或其異構(gòu)體、環(huán)己基氯化物或-溴化物、苯基氯化物或-溴化物或芐基氯化物或-溴化物。

為了制備r’r”nmgx溶液或與堿金屬鹽(my)的混合物，在純醚中，優(yōu)選使用在反應(yīng)過程中形成揮發(fā)性氣體的有機鹵化物(r¹x)，例如，氯代甲烷或溴代甲烷、乙基氯化物或-溴化物、正-或異-丙基氯化物或-溴化物或正-、仲-或叔-丁基氯化物或-溴化物。

為了處理反應(yīng)混合物，使用現(xiàn)有技術(shù)常見的方法，優(yōu)選通過合適的過濾器進(jìn)行過濾，或者在沉淀(absitzen)后從尚存在的固體中抽吸出(abgehebert)。

如果抽吸(abgehebert)，則優(yōu)選將剩余反應(yīng)混合物保留于反應(yīng)器中。該剩余物可以一起用于隨后物料中。其含有活性鎂，因此對于后續(xù)物料而言不需要對鎂再進(jìn)行活化。

本發(fā)明意義上的堿金屬鹽是通式my的化合物，

-其中，m是鋰、鈉和鉀，優(yōu)選鋰和鉀，特別優(yōu)選鋰，

-和其中，y選自氯化物、溴化物、碘化物或oz，

-其中oz是醇化物陰離子，并且z選自有機的，支化或非支化，飽和或不飽和，脂族或芳族的碳片段，其含有1和20個之間的碳原子，或者選自r²r³r⁴si，其中，r²，r³和r⁴如下所述定義，

-其中優(yōu)選具有1至10個碳原子的片段和r²r³r⁴si，

-其中特別優(yōu)選甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，叔-戊基，苯基和r²r³r⁴si。

my尤其優(yōu)選使用氯化鋰，溴化鋰，甲氧基鋰，乙氧基鋰，正-丙氧基鋰，異-丙氧基鋰，叔-丁氧基鋰，叔-戊氧基鋰，鋰-三甲基甲硅烷基氧化物，鋰-三叔丁基甲硅烷基氧化物。

在有機鹵化物(r¹x)，格利雅化合物(r¹mgx)和產(chǎn)物r’r”nmgx中，x選自氯代、溴代或碘代，優(yōu)選選自氯代和溴代，特別優(yōu)選氯代。

在有機鹵化物(r¹x)、質(zhì)子性胺(r’r”nh)、格利雅化合物(r¹mgx)和甲硅烷基片段(r²r³r⁴si)中，r¹，r²，r³，r⁴，r’和r″彼此獨立地選自：

-飽和，不飽和，支化，非支化，官能化，非官能化，脂族，環(huán)狀，雜環(huán)或芳族的有機片段，其中，

-優(yōu)選具有1至20個碳原子的飽和，不飽和，支化，非支化，官能化，非官能化，脂族，環(huán)狀，雜環(huán)或芳族的有機片段，其中，

-尤其是特別優(yōu)選甲基-，乙基-，正-丙基-，異-丙基，正-丁基-，仲-丁基，叔-丁基，戊基-，己基-，庚基-，辛基-，環(huán)己基，苯基和芐基-片段，和其中，

-有機鹵化物(r¹x)尤其優(yōu)選是甲基氯化物或-溴化物，乙基氯化物或-溴化物，正-或異-丙基氯化物或-溴化物，正-，仲-或叔-丁基氯化物或-溴化物，正-，異-，仲-或叔-戊基氯化物或-溴化物，正-己基氯化物或-溴化物，氯苯或溴苯或芐基氯化物或-溴化物，和其中

-質(zhì)子性胺(r’r”nh)尤其優(yōu)選是二甲基胺，二乙基胺，二-正-丙基胺，二-異-丙基胺(dipa)，二-正-丁基胺，二-仲-丁基胺，二-叔-丁基胺，二環(huán)己基胺，n-叔-丁基-異-丙基胺，六甲基二硅氮烷(disilazan)，哌啶和2，2，6，6-四甲基哌啶(tmp)。

作為非質(zhì)子的有機溶劑，優(yōu)選脂族或芳族烴，雜環(huán)，醚，或其混合物，特別優(yōu)選醚或者由醚和脂族或芳族烴組成的混合物，尤其優(yōu)選醚。

落入術(shù)語“脂族烴”范圍的是環(huán)狀，飽和，不飽和，支化和非支化的烴。優(yōu)選使用具有5至20個碳原子的飽和或環(huán)狀，支化或非支化的烴，特別優(yōu)選正-戊烷，正-己烷，正-庚烷，正-辛烷或其異構(gòu)體，環(huán)戊烷，環(huán)己烷和甲基環(huán)己烷。

落入術(shù)語“醚”范圍的是非環(huán)狀，環(huán)狀，飽和，不飽和，支化，非支化，相同取代和不同取代的醚，其具有至少一個氧原子，優(yōu)選具有一至四個氧原子。作為醚，還優(yōu)選二甲基醚，二乙基醚，二丁基醚，二甲氧基乙烷，二乙氧基甲烷，聚乙二醇，甲基-叔-丁基醚，環(huán)戊基甲基醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃(thf)和2-甲基四氫呋喃(2-甲基-thf)，特別優(yōu)選thf和2-甲基-thf和環(huán)戊基甲基醚。

落入術(shù)語“芳族烴”范圍的是未取代、一取代和多取代的芳族化合物。優(yōu)選使用苯，甲苯，乙基苯，異丙苯和二甲苯，以及其異構(gòu)體。

本發(fā)明的主題分別為：

-一種在非質(zhì)子的有機溶劑中制備氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)的方法，其特征在于，使用非質(zhì)子的有機溶劑，鎂，質(zhì)子性胺(r’r”nh)和有機鹵化物(r¹x)來制備；

-一種在非質(zhì)子的有機溶劑中制備由氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)與堿金屬鹽(my)形成的混合物的方法，其特征在于，額外還使用堿金屬鹽(my)；

-根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物；

-根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物在合成化學(xué)中的用途；

-根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物用于使可烯醇化的體系進(jìn)行脫質(zhì)子的用途；

-根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物用于使官能化的芳香族化合物和雜芳香族化合物進(jìn)行脫質(zhì)子的用途。

具體實施方式

實施例：

借助以下實施例來解釋本發(fā)明，并非將其限于此。在化學(xué)領(lǐng)域受訓(xùn)的技術(shù)人員知悉，這些實施例也揭示了在此沒有列舉的其他做法，用以獲得根據(jù)本發(fā)明制備的氨基鹵化鎂(r’r”nmgx)和其與堿金屬鹽(my)的混合物。因此可能存在多種屬于本發(fā)明主題的變體和改進(jìn)。

所有實驗都是在氬氣氛下，在使用schlenktechniken下進(jìn)行的。使用工業(yè)原料。對于鎂，使用鎂屑，不過根據(jù)本發(fā)明還可以使用其他適合格利雅制備的鎂品質(zhì)。

為了說明所述方法的效果(effizienz)，選擇制備在thf中和在thf/甲苯中的tmpmgcl/licl，在thf/甲苯中的tmpmgcl以及在thf/甲苯中的dipamgcl/licl。為了制備thf溶液，作為有機鹵化物(r¹x)，使用異-丙基氯化物，為了制備thf/甲苯溶液，使用芐基氯。已知，有機溴化物(r¹br)通常比相應(yīng)的氯化物(r¹cl)更好地適合于格利雅制備。因此，有關(guān)的選擇強調(diào)了該方法的一般性。作為堿金屬鹽，選擇licl，不過也可以使用在介質(zhì)中溶解的其他堿金屬鹽。

以下解釋實施例。準(zhǔn)確的物料量，過量反應(yīng)時間和計量加入時間，以及反應(yīng)溫度和計量加入溫度在表1，3和5中進(jìn)行列舉。實驗的分析結(jié)果和評價，包括產(chǎn)率，在表2，4和6中進(jìn)行列舉。

分析確定每批的準(zhǔn)確含量和組成。鎂的含量由配位測量法確定，鋰的含量由火焰發(fā)射光譜法確定，氯化物的含量由銀鹽定量法確定，總堿含量由酸量法確定，胺含量按照水解后的kjeldahl法確定。活化堿是按照watson-eastham法確定。

在衍生化后通過gc/ms實驗和¹h-和¹³c-nmr測量來證實分離的產(chǎn)物的本身和純度。

實施例1：由mg、licl、tmph和芐基氯制備在thf/甲苯中的tmpmgcl/licl，用tmpmgcl/licl在thf/甲苯中活化鎂

在帶有攪拌器、計量加入設(shè)備和回流冷卻器的雙層反應(yīng)器中，將鎂、thf、氯化鋰、tmpmgcl/licl懸浮于thf/甲苯中，并在室溫下攪拌30分鐘。隨后快速一批性加入全部量的tmph。然后快速加入占全部量約5摩爾％的芐基氯。由立即、明顯的溫度升高可以確認(rèn)反應(yīng)的引發(fā)。連續(xù)計量加入余量的芐基氯。在后反應(yīng)后將溶液過濾。得到棕色澄清的溶液。

實施例2：由mg、tmph和芐基氯制備在thf/甲苯中的tmpmgcl，用tmpmgcl在thf/甲苯中活化鎂

在帶有攪拌器、計量加入設(shè)備和回流冷卻器的雙層反應(yīng)器中，將鎂、thf、tmpmgcl懸浮于thf/甲苯中，并在室溫下攪拌30分鐘。隨后快速一批性加入全部量的tmph。然后快速加入占全部量約5摩爾％的芐基氯。由立即、明顯的溫度升高可以確認(rèn)反應(yīng)的引發(fā)。連續(xù)計量加入余量的芐基氯。在后反應(yīng)后將溶液過濾。得到棕色澄清的溶液。

實施例3：由mg、licl、tmph和異-prcl制備在thf中的tmpmgcl/licl，用異-prmgcl在thf中活化鎂

在帶有攪拌器、計量加入設(shè)備和回流冷卻器的雙層反應(yīng)器中，將鎂、thf、氯化鋰和異-prmgcl懸浮于thf中，并在室溫下攪拌30分鐘。快速一批性加入全部量的tmph。在全部量的tmph中，該量是異-prmgcl與tmph反應(yīng)成所希望的產(chǎn)物的量，必須按照反應(yīng)路線1考慮。快速加入占全部量約5摩爾％的異-prcl。由立即、明顯的溫度升高可以確認(rèn)反應(yīng)的引發(fā)。連續(xù)計量加入余量的異-prcl。在后反應(yīng)后將溶液過濾。得到棕色澄清的溶液。

實施例4：由mg、licl、dipah和芐基氯制備在thf/甲苯中的dipamgcl/licl，沒有活化鎂

在帶有攪拌器、計量加入設(shè)備和回流冷卻器的雙層反應(yīng)器中裝入鎂、thf、氯化鋰和全部量的dipah?？焖偌尤胝既苛考s5摩爾％的芐基氯。由立即、明顯的溫度升高可以確認(rèn)反應(yīng)的引發(fā)。連續(xù)計量加入余量的芐基氯。在后反應(yīng)后將溶液過濾。得到棕色澄清的溶液。