本發(fā)明涉及一種索非布韋的合成方法，具體涉及一種用光延反應(yīng)避免異構(gòu)體的生成，可將異構(gòu)體降低5%以下，以磺酸酯與N-苯甲酰基胞嘧啶對接，收率高的索非布韋的合成方法。

背景技術(shù)：

原工藝中使用磺酰氯將羥基氯代然后在四氯化錫的作用下與N-苯甲?；奏拥玫交衔铩?/p>

原工藝中磺酰氯氯代生成氯代化合物與異構(gòu)體比例約為4:1，反應(yīng)液中約20%的異構(gòu)體。

原研工藝與N-苯甲酰基胞嘧啶對接使用活性較高的四氯化錫，不易工業(yè)化生產(chǎn)，且后處理產(chǎn)生大量固廢。

原研工藝中化合物與氨氣-甲醇溶液反應(yīng)脫苯甲?；?，但反應(yīng)較慢，反應(yīng)時間在24小時以上，且反應(yīng)不完全，收率只有78%。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對以上問題，提供一種用光延反應(yīng)避免異構(gòu)體的生成，可將異構(gòu)體降低5%以下，以磺酸酯與N-苯甲酰基胞嘧啶對接，收率高的索非布韋的合成方法。

本發(fā)明的發(fā)明目的通過以下方案實現(xiàn)：一種索非布韋的合成方法，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯通過光延反應(yīng)生成磺酸酯得到化合物1；化合物1與N-苯甲酰基胞嘧啶對接生成化合物2，化合物2制得索非布韋。

進(jìn)一步地，第一步：以(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯為原料，通過還原劑生成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯；

第二步：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯通過光延反應(yīng)生成磺酸酯得到化合物1；

第三步：化合物1與N-苯甲酰基胞嘧啶對接生成化合物2；

第四步：化合物2在醋酸水溶液加熱下生成化合物3；

第五步：化合物3再加入正丁胺脫保護(hù)生成化合物4；

第六步：化合物4加入叔丁基氯化鎂與化合物5對接反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。

進(jìn)一步地，第一步：(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯與二氯甲烷混合，攪拌降溫至0~10 ℃，將三氟乙醇-紅鋁甲苯溶液滴加至反應(yīng)中，保持溫度在10 ℃以下，滴加結(jié)束后保溫攪拌2~3 h，點板原料無剩余，生成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯。

進(jìn)一步地，三氟乙醇-紅鋁甲苯溶液為紅鋁（70%甲苯溶液）和甲苯加入100 mL反應(yīng)瓶中，氬氣保護(hù)下降溫至0~10 ℃，緩慢滴加三氟乙醇，滴加過程中保持溫度低于10 ℃，滴加結(jié)束后升溫至20 ℃制成。

進(jìn)一步地，化合物2在75%醋酸水溶液加熱下生成化合物3；化合物3再加入正丁胺脫保護(hù)生成化合物4；化合物4再制得索非布韋。

進(jìn)一步地，第二步：向((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯中加入三苯基膦和甲磺酸，降溫至0~10℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）溶于甲苯溶液，滴加結(jié)束后升溫至20~30℃反應(yīng)6~8 h，過濾，將濾液滴加至檸檬酸鈉溶液中，攪拌10~30min，分出有機相，水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮干后加入氯苯溶清，得到化合物1。

進(jìn)一步地，第三步：向反應(yīng)瓶中加入N-苯甲?；奏?，硫酸銨和氯苯，升溫至90~100℃攪拌，滴加六甲基硅胺（HMDS），攪拌反應(yīng)5~6h，降溫至65~70℃，加入制備好的化合物1的氯苯溶液，然后滴加2,6-二甲基吡啶，保持內(nèi)溫65~70℃反應(yīng)14~16 h，降溫至20~30℃，加入醋酸水溶液洗滌，飽和碳酸氫鈉洗滌，有機相減壓蒸出氯苯，升溫至90℃攪拌0.5 h，緩慢降至室溫攪拌0.5 h，再降至0~10℃攪拌1 h，過濾，濾餅用異丙醇淋洗，50~60℃真空干燥，得白色固體，白色固體為化合物2。

進(jìn)一步地，第四步：在瓶中加入化合物2，75%醋酸水溶液，攪拌下升溫回流，保溫攪拌7~8h，回流條件下，加入水，滴加過程中有產(chǎn)品析出，滴加結(jié)束后降溫至內(nèi)溫20~25℃，攪拌1~2 h，抽濾，濾餅用醋酸和水混合液淋洗兩遍，得到化合物3的濕品，60~70℃減壓烘至恒重，得到化合物3。

進(jìn)一步地，第五步：于瓶中加入化合物3和正丁胺，升溫至45~50℃攪拌5~6 h，減壓濃縮至無液體滴下，加入甲醇帶干一次，加入甲醇，60~70 ℃加熱攪拌溶清，滴加甲叔醚，20~30 min滴加完畢，有大量白色固體析出，繼續(xù)保溫攪拌30 min，冷卻至20~25 ℃后過濾，濾餅用甲醇和甲叔醚的混合液淋洗兩次，洗畢，70~80 ℃真空干燥，得到化合物4。

進(jìn)一步地，第六步：氬氣保護(hù)下，于燒瓶中加入化合物4，四氫呋喃，攪拌下降至內(nèi)溫-5~0 ℃，滴加叔丁基氯化鎂，滴加過程中內(nèi)溫保持在-5~0 ℃，滴加完后保持內(nèi)溫-5~0 ℃攪拌0.5 h，升溫至20~30 ℃，攪拌0.5 h。降至內(nèi)溫0~5 ℃，攪拌下滴入化合物5的四氫呋喃溶液，控制滴加速度，于3~3.5 h滴畢，保持內(nèi)溫10~15 ℃攪拌16~18 h。滴加鹽酸，滴加過程保持內(nèi)溫小于30 ℃，加入甲苯，攪拌20 min，分層，有機相依次用鹽酸洗滌兩次、水洗滌一次、5%碳酸鈉洗滌兩次、飽和食鹽水洗滌一次，有機相分離，無水硫酸鈉干燥，常壓濃縮至無液體滴下，加入二氯甲烷升溫至回流攪拌溶清，滴加異丙醚，回流攪拌30 min，緩慢降至30~35 ℃，攪拌30 min，有白色固體析出，繼續(xù)降溫至20~25 ℃攪拌1~2 h，過濾，加入二氯甲烷-異丙醚淋洗一次，得到白色的目標(biāo)產(chǎn)物的粗品，將粗品加入至反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷回流攪拌溶清，常壓蒸出二氯甲烷，有少量固體析出，降溫至20~25 ℃，攪拌4~5 h，過濾，用二氯甲烷淋洗一次，40~50 ℃真空干燥5~6 h，得目標(biāo)產(chǎn)物的精品。

本發(fā)明的有益效果在于：本方法采用光延反應(yīng)避免異構(gòu)體的生成，可將異構(gòu)體降低5%以下；本方法以磺酸酯與N-苯甲酰基胞嘧啶對接，避免使用四氯化錫原料，且收率較高，后處理產(chǎn)生固廢少，適宜大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)；本方法以正丁胺為脫保護(hù)時間，攪拌5~6小時可完全反應(yīng)，且收率在90%以上，且未反應(yīng)完的正丁胺通過減壓蒸餾可以得到很好的回收；通過上述改進(jìn)，進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)工藝和生產(chǎn)條件，新路線不使用磺酰氯及四氯化錫等危險有害物質(zhì)，減少了固廢的產(chǎn)生，且明顯提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，同時安全性提高，更利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的合成線路圖。

圖2為((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的結(jié)構(gòu)式。

圖3為((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的結(jié)構(gòu)式。

圖4為化合物1的結(jié)構(gòu)式。

圖5為化合物2的結(jié)構(gòu)式。

圖6為化合物3的結(jié)構(gòu)式。

圖7為化合物4的結(jié)構(gòu)式。

圖8為化合物5的結(jié)構(gòu)式。

圖9為目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式。

具體實施方式

以下結(jié)合具體實施例和附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

實施例1，參照附圖1-9所示，本發(fā)明的一種索非布韋的合成方法，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯通過光延反應(yīng)生成磺酸酯得到化合物1；化合物1與N-苯甲?；奏由苫衔?，化合物2制得索非布韋。本方法采用光延反應(yīng)避免異構(gòu)體的生成，可將異構(gòu)體降低到5%以下；本方法以磺酸酯與N-苯甲?；奏樱苊馐褂盟穆然a原料，且收率較高，后處理產(chǎn)生固廢少，適宜大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

一種索非布韋的合成方法，化合物2在醋酸水溶液加熱下生成化合物3。

一種索非布韋的合成方法，化合物3再加入正丁胺脫保護(hù)生成化合物4。

一種索非布韋的合成方法，第一步：以(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯為原料，通過還原劑生成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯；

第二步：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯通過光延反應(yīng)生成磺酸酯得到化合物1；

第三步：化合物1與N-苯甲?；奏由苫衔?；

第四步：化合物2在70-80%醋酸水溶液加熱下生成化合物3；

第五步：化合物3再加入正丁胺脫保護(hù)生成化合物4；

第六步：化合物4加入叔丁基氯化鎂與化合物5對接反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。本方法以正丁胺為脫保護(hù)時間，攪拌5~6小時可完全反應(yīng)，且收率在90%以上，且未反應(yīng)完的正丁胺通過減壓蒸餾可以得到很好的回收。

一種索非布韋的合成方法，第一步：以(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯為原料，通過還原劑生成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯；

第二步：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯通過光延反應(yīng)生成磺酸酯得到化合物1；

第三步：化合物1與N-苯甲?；奏由苫衔?；

第四步：化合物2在75%醋酸水溶液加熱下生成化合物3；

第五步：化合物3再加入正丁胺脫保護(hù)生成化合物4；

第六步：化合物4加入叔丁基氯化鎂與化合物5對接反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。本方法以正丁胺為脫保護(hù)時間，攪拌5~6小時可完全反應(yīng)，且收率在90%以上，且未反應(yīng)完的正丁胺通過減壓蒸餾可以得到很好的回收。

一種索非布韋的合成方法，并對其工藝進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)化。方法：以(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯為原料經(jīng)還原、酯化、親核取代、脫保護(hù)及親核取代反應(yīng)制得Sofosbuvir。結(jié)果和結(jié)論：目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和MS確證，整個工藝摩爾總收率為37.7%。本路線簡便、條件溫和、收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

一種索非布韋的合成方法，第一步：(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯與二氯甲烷混合，攪拌降溫至0~10 ℃，將三氟乙醇-紅鋁甲苯溶液滴加至反應(yīng)中，保持溫度在10 ℃以下，滴加結(jié)束后保溫攪拌2~3 h，點板原料無剩余，生成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯。

一種索非布韋的合成方法，三氟乙醇-紅鋁甲苯溶液為紅鋁（70%甲苯溶液）和甲苯加入100 mL反應(yīng)瓶中，氬氣保護(hù)下降溫至0~10 ℃，緩慢滴加三氟乙醇，滴加過程中保持溫度低于10 ℃，滴加結(jié)束后升溫至20 ℃制成。

一種索非布韋的合成方法，化合物2在75%醋酸水溶液加熱下生成化合物3；化合物3再加入正丁胺脫保護(hù)生成化合物4；化合物4再制得索非布韋。

一種索非布韋的合成方法，第二步：向((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯中加入三苯基膦和甲磺酸，降溫至0~10℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）溶于甲苯溶液，滴加結(jié)束后升溫至20~30℃反應(yīng)6~8 h，過濾，將濾液滴加至檸檬酸鈉溶液中，攪拌10~30min，分出有機相，水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮干后加入氯苯溶清，得到化合物1。

一種索非布韋的合成方法，第三步：向反應(yīng)瓶中加入N-苯甲?；奏ぃ蛩徜@和氯苯，升溫至90~100℃攪拌，滴加六甲基硅胺（HMDS），攪拌反應(yīng)5~6h，降溫至65~70℃，加入制備好的化合物1的氯苯溶液，然后滴加2,6-二甲基吡啶，保持內(nèi)溫65~70℃反應(yīng)14~16 h，降溫至20~30℃，加入醋酸水溶液洗滌，飽和碳酸氫鈉洗滌，有機相減壓蒸出氯苯，升溫至90℃攪拌0.5 h，緩慢降至室溫攪拌0.5 h，再降至0~10℃攪拌1 h，過濾，濾餅用異丙醇淋洗，50~60℃真空干燥，得白色固體，白色固體為化合物2。摩爾收率67.4%。mp：239~243。1H-NMR（500MHz, DMSO-d6） δ（ppm）：11.42(1H, s, NH), 8.31~8.29(1H, d, CH), 8.05~7.46(15H, m, Ar-H)，7.41~7.40(1H, d, CH), 6.34(1H, s, CH), 5.77(1H, s, CH), 4.78~4.70(3H, m, CH2 and CH), 1.48~1.43(3H, d, CH3)。ESI-MS m/z：572.2 [M+1]+。

一種索非布韋的合成方法，第四步：在瓶中加入化合物2，75%醋酸水溶液，攪拌下升溫回流，保溫攪拌7~8h，回流條件下，加入水，滴加過程中有產(chǎn)品析出，滴加結(jié)束后降溫至內(nèi)溫20~25℃，攪拌1~2 h，抽濾，濾餅用醋酸和水混合液淋洗兩遍，得到化合物3的濕品，60~70℃減壓烘至恒重，得到化合物3。摩爾收率：91.4%。mp：255~258。1H-NMR（500MHz，DMSO-d6） δ（ppm）：11.62(1H, s, NH), 8.05(1H, d, CH), 8.03~7.46(10H, m, Ar-H), 6.16(1H, s, CH), 5.75(1H, s, CH), 5.61~5.63(1H, d, CH), 4.74~4.63(3H, m, CH2 and CH), 1.48~1.44(3H, d, CH3)。ESI-MS m/z：469.1 [M+1]+。

一種索非布韋的合成方法，第五步：于瓶中加入化合物3和正丁胺，升溫至45~50℃攪拌5~6 h，減壓濃縮至無液體滴下，加入甲醇帶干一次，加入甲醇，60~70 ℃加熱攪拌溶清，滴加甲叔醚，20~30 min滴加完畢，有大量白色固體析出，繼續(xù)保溫攪拌30 min，冷卻至20~25 ℃后過濾，濾餅用甲醇和甲叔醚的混合液淋洗兩次，洗畢，70~80 ℃真空干燥，得到化合物4。摩爾收率90.7%。mp：236~239。1H-NMR（500MHz，DMSO-d6） δ（ppm）：11.43(1H, s, NH), 7.98~7.99(1H, d, CH), 6.00~6.04(1H, d, CH), 5.64~5.70(1H, d, CH), 5.27~5.63(2H, s, OH), 3.82~3.89(3H, m, CH and CH2), 3.65~3.67(1H, m, CH), 1.23~1.30(3H, d, CH3)。ESI-MS m/z：261.0 [M+1]+。

一種索非布韋的合成方法，第六步：氬氣保護(hù)下，于燒瓶中加入化合物4，四氫呋喃，攪拌下降至內(nèi)溫-5~0℃，滴加叔丁基氯化鎂，滴加過程中內(nèi)溫保持在-5~0℃，滴加完后保持內(nèi)溫-5~0℃攪拌0.5h，升溫至20~30℃，攪拌0.5h。降至內(nèi)溫0~5℃，攪拌下滴入化合物5的四氫呋喃溶液，控制滴加速度，于3~3.5 h滴畢，保持內(nèi)溫10~15℃攪拌16~18 h。滴加鹽酸，滴加過程保持內(nèi)溫小于30 ℃，加入甲苯，攪拌20 min，分層，有機相依次用鹽酸洗滌兩次、水洗滌一次、5%碳酸鈉洗滌兩次、飽和食鹽水洗滌一次，有機相分離，無水硫酸鈉干燥，常壓濃縮至無液體滴下，加入二氯甲烷升溫至回流攪拌溶清，滴加異丙醚，回流攪拌30 min，緩慢降至30~35 ℃，攪拌30 min，有白色固體析出，繼續(xù)降溫至20~25 ℃攪拌1~2 h，過濾，加入二氯甲烷-異丙醚淋洗一次，得到白色的目標(biāo)產(chǎn)物的粗品，將粗品加入至反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷回流攪拌溶清，常壓蒸出二氯甲烷，有少量固體析出，降溫至20~25 ℃，攪拌4~5 h，過濾，用二氯甲烷淋洗一次，40~50 ℃真空干燥5~6 h，得目標(biāo)產(chǎn)物的精品。摩爾收率67.5%。1H-NMR（500MHz，CDCl3） δ（ppm）：10.74(1H, s, NH), 7.48~7.49(1H, d, CH), 7.15~7.34(5H, m, Ar-H), 6.15~6.19(1H, d, CH), 5.52~5.54(1H, d, CH), 5.26~5.28(1H, s, OH), 4.97~5.01(1H, m, CH), 4.74~4.78(1H, t, NH), 4.38~4.56(2H, t, CH2), 4.12~4.14(1H, t, CH), 3.86~4.00(2H, m, CH), 1.36~1.38(6H, m, CH3), 1.34(6H, d, CH3)。ESI-MS m/z：530.1 [M+1]+。

一種索非布韋的合成方法，原工藝由化合物2制備化合物4過程中使用磺酰氯將羥基氯代然后在四氯化錫的作用下與N-苯甲?；奏拥玫交衔?。工藝中磺酰氯氯代生成氯代化合物與異構(gòu)體比例約為4:1，反應(yīng)液中約20%的異構(gòu)體。本研究采用Mitsunobu反應(yīng)避免異構(gòu)體的生成，可將異構(gòu)體降低到5%以下。原研工藝與N-苯甲酰基胞嘧啶對接使用活性較高的四氯化錫，不易工業(yè)化生產(chǎn)，且后處理產(chǎn)生大量固廢。本研究以磺酸酯與N-苯甲?；奏?，避免使用四氯化錫原料，且收率較高。原研工藝中化合物5與氨氣-甲醇溶液反應(yīng)脫苯甲?；?，但反應(yīng)較慢，反應(yīng)時間在24小時以上，且反應(yīng)不完全，收率只有78%。本研究以正丁胺為脫保護(hù)時間，攪拌5~6小時可完全反應(yīng)，且收率在90%以上，且未反應(yīng)完的正丁胺通過減壓蒸餾可以得到很好的回收。

通過上述改進(jìn)，進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)工藝和生產(chǎn)條件，新路線不使用磺酰氯及四氯化錫等危險有害物質(zhì)，減少了固廢的產(chǎn)生，且明顯提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，同時安全性提高，更利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

實施例2，參照附圖1-9所示，250 mL反應(yīng)瓶中加入18.6 g（50 mmol）的(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 GAMMA-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯和120 mL的二氯甲烷，攪拌降溫至0~10 ℃，將制備好的三氟乙醇-紅鋁甲苯溶液滴加至反應(yīng)中，保持溫度在10 ℃以下，滴加結(jié)束后保溫攪拌2~3 h，點板原料無剩余，生成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯。

一種索非布韋的合成方法，三氟乙醇-紅鋁甲苯溶液為稱取23.3 g（80.74 mmol）的紅鋁（70%甲苯溶液）和50 mL甲苯加入100 mL反應(yīng)瓶中，氬氣保護(hù)下降溫至0~10 ℃，緩慢滴加8.0 g（80 mmol）的三氟乙醇，滴加過程中保持溫度低于10 ℃，滴加結(jié)束后升溫至20 ℃制成；

一種索非布韋的合成方法，第二步：向盛裝((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的反應(yīng)瓶中加入26.2 g（100 mmol）的三苯基膦和14.4 g（150 mmol）甲磺酸，降溫至0~10 ℃，滴加10.4 g（60 mmol）的偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）溶于20 mL的甲苯溶液，滴加結(jié)束后升溫至20~30 ℃反應(yīng)6~8 h，過濾，將濾液滴加至150 g 30%檸檬酸鈉溶液中，攪拌10~30 min，分出有機相，100 mL水洗滌一次，20 g無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮干后加入100 mL的氯苯溶清，得到化合物1。

一種索非布韋的合成方法，第三步：向500 mL的反應(yīng)瓶中加入15.0 g（70 mmol）的N-苯甲?；奏?，0.20 g（1.4 mmol）的硫酸銨和100 mL的氯苯，升溫至90~100 ℃攪拌，滴加11.6 g（72 mmol）的六甲基硅胺（HMDS），攪拌反應(yīng)5~6 h，降溫至65~70 ℃，加入制備好的化合物3的氯苯溶液，然后滴加8.0 g（75 mmol）的2,6-二甲基吡啶，保持內(nèi)溫65~70 ℃反應(yīng)14~16 h，降溫至20~30 ℃，加入150 mL 30%的醋酸水溶液洗滌兩次，50 mL的飽和碳酸氫鈉洗滌一次，有機相減壓蒸出約120 mL的氯苯，升溫至90 ℃攪拌0.5 h，緩慢降至室溫攪拌0.5 h，再降至0~10 ℃攪拌1 h，過濾，濾餅用20 mL的異丙醇淋洗兩次，50~60 ℃真空干燥，得白色固體19.2 g，白色固體為化合物2，摩爾收率67.4%。mp：239~243。1H-NMR（500MHz, DMSO-d6） δ（ppm）：11.42(1H, s, NH), 8.31~8.29(1H, d, CH), 8.05~7.46(15H, m, Ar-H)，7.41~7.40(1H, d, CH), 6.34(1H, s, CH), 5.77(1H, s, CH), 4.78~4.70(3H, m, CH2 and CH), 1.48~1.43(3H, d, CH3)。ESI-MS m/z：572.2 [M+1]+。

一種索非布韋的合成方法，第四步：在500 mL的四口瓶中加入20.0 g（35 mmol）化合物2，75%醋酸水溶液300 g，攪拌下升溫回流，保溫攪拌7~8 h，回流條件下，加入水80 g，滴加過程中有產(chǎn)品析出，滴加結(jié)束后降溫至內(nèi)溫20~25 ℃，攪拌1~2 h，抽濾，濾餅用醋酸和水混合液15 mL（3:2，V/V）淋洗兩遍，得到化合物3的濕品，60~70 ℃減壓烘至恒重，得到15.0 g的化合物3，收率：91.4%。mp：255~258。1H-NMR（500MHz，DMSO-d6） δ（ppm）：11.62(1H, s, NH), 8.05(1H, d, CH), 8.03~7.46(10H, m, Ar-H), 6.16(1H, s, CH), 5.75(1H, s, CH), 5.61~5.63(1H, d, CH), 4.74~4.63(3H, m, CH2 and CH), 1.48~1.44(3H, d, CH3)。ESI-MS m/z：469.1 [M+1]+。

一種索非布韋的合成方法，第五步：于250 ml四頸燒瓶中加入20.0 g（43 mmol）的化合物3和80 g的正丁胺，升溫至45~50 ℃攪拌5~6 h，減壓濃縮至基本無液體滴下，加入甲醇30 mL帶干一次，加入10 mL甲醇， 60~70 ℃加熱攪拌溶清，滴加120 mL的甲叔醚，20~30 min滴加完畢，有大量白色固體析出，繼續(xù)保溫攪拌30 min，冷卻至20~25 ℃后過濾，濾餅用甲醇和甲叔醚的混合液20 mL（甲醇：異丙醚=1:12，V/V）淋洗兩次，洗畢，70~80 ℃真空干燥，得到10.1 g的化合物4，摩爾收率90.7%。mp：236~239。1H-NMR（500MHz，DMSO-d6） δ（ppm）：11.43(1H, s, NH), 7.98~7.99(1H, d, CH), 6.00~6.04(1H, d, CH), 5.64~5.70(1H, d, CH), 5.27~5.63(2H, s, OH), 3.82~3.89(3H, m, CH and CH2), 3.65~3.67(1H, m, CH), 1.23~1.30(3H, d, CH3)。ESI-MS m/z：261.0 [M+1]+

一種索非布韋的合成方法，第六步：氬氣保護(hù)下，于500 mL四頸燒瓶中加入20.0（77 mmol） g的化合物4，300 mL四氫呋喃，攪拌下降至內(nèi)溫-5~0 ℃，滴加1.5M·L叔丁基氯化鎂60 mL，滴加過程中內(nèi)溫保持在-5~0 ℃，滴加完后保持內(nèi)溫-5~0 ℃攪拌0.5 h，升溫至20~30 ℃，攪拌0.5 h。降至內(nèi)溫0~5 ℃，攪拌下滴入化合物5的四氫呋喃溶液（42 g溶于200 mL四氫呋喃中），控制滴加速度，于3~3.5 h滴畢，保持內(nèi)溫10~15 ℃攪拌16~18 h。滴加2M·L的鹽酸90 mL，滴加過程保持內(nèi)溫小于30 ℃，加入甲苯350 mL，攪拌20 min。分層，有機相依次用1M·L鹽酸40 mL洗滌兩次、40 mL水洗滌一次、5%碳酸鈉40 mL洗滌兩次、飽和食鹽水洗滌一次，有機相分離，無水硫酸鈉20 g干燥，常壓濃縮至基本無液體滴下。加入100 mL的二氯甲烷升溫至回流攪拌溶清，滴加40 mL的異丙醚，回流攪拌30 min，緩慢降至30~35 ℃，攪拌30 min，有白色固體析出，繼續(xù)降溫至20~25 ℃攪拌1~2 h，過濾，加入20 mL的二氯甲烷-異丙醚（v/v=1:1）淋洗一次，得到白色的目標(biāo)產(chǎn)物的粗品。將粗品加入至1 L的反應(yīng)瓶中，加入700 mL的二氯甲烷回流攪拌溶清，常壓蒸出400 mL的二氯甲烷，有少量固體析出，降溫至20~25 ℃，攪拌4~5 h，過濾，用30 mL的二氯甲烷淋洗一次，40~50 ℃真空干燥5~6 h，得27.5 g目標(biāo)產(chǎn)物的精品，摩爾收率67.5%。1H-NMR（500MHz，CDCl3） δ（ppm）：10.74(1H, s, NH), 7.48~7.49(1H, d, CH), 7.15~7.34(5H, m, Ar-H), 6.15~6.19(1H, d, CH), 5.52~5.54(1H, d, CH), 5.26~5.28(1H, s, OH), 4.97~5.01(1H, m, CH), 4.74~4.78(1H, t, NH), 4.38~4.56(2H, t, CH2), 4.12~4.14(1H, t, CH), 3.86~4.00(2H, m, CH), 1.36~1.38(6H, m, CH3), 1.34(6H, d, CH3)。ESI-MS m/z：530.1 [M+1]+。

雖然本發(fā)明已通過參考優(yōu)選的實施例進(jìn)行了圖示和描述，但是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，可以不限于上述實施例的描述，在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，可作出形式和細(xì)節(jié)上的各種變化。