1.一種具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中X選自-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-,R選自H、未取代或取代的C1-5直鏈烷基、或未取代或取代的C3-5支鏈烷基;
Y選自-OC(O)-、-O-或-S-;
R1選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、未取代或取代的C3-10支鏈烯基、未取代或取代的C2-10直鏈炔基、未取代或取代的C4-10支鏈炔基、或未取代或取代的C6-12環(huán)烷基或芳基;
R2選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、或未取代或取代的C3-10支鏈烯基;
R3選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C1-10直鏈酰基、未取代或取代的C3-10支鏈?;⑽慈〈蛉〈腃6-12環(huán)烷?;蚍减;?、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、未取代或取代的C3-10支鏈烯基、未取代或取代的C3-10直鏈烯?;⒒蛭慈〈蛉〈腃4-10支鏈烯?;?;
R4選自H、未取代或取代的C1-5直鏈烷基、或未取代或取代的C3-5支鏈烷基;
R5選自(CH2)n,n=0-10、或未取代或取代的C3-10支鏈烷基;
R6選自未取代或取代的C1-10直鏈烷基、未取代或取代的C3-10支鏈烷基、未取代或取代的C2-10直鏈烯基、或未取代或取代的C3-10支鏈烯基。
2.權(quán)利要求1的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X為-OC(O)-、-O-、-NH-、-N(CH2)-或-NCH3-;
Y為-OC(O)-或-O-;
R1為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、CH=CH或C6H4;
R2為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6;
R3為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)2CO、(CH2)3CO、CH2(CH3)2CH2CO、CH=CHCO或C6H4CO;
R4為H、CH2或CH3;
R5為(CH2)n,n=0-5;
R6為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。
3.權(quán)利要求1的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X為-OC(O)-或-O-;
Y為-OC(O)-;
R1為(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或CH=CH;
R2為(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4;
R3為(CH2)2、(CH2)3、(CH2)2CO或(CH2)3CO;
R4為CH2或CH3;
R5為(CH2)n,n=0-1;
R6為(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6。
4.權(quán)利要求1的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,是下列任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
乙二酸二(13-β-欖香醇)酯;
1,3-丙二酸二(13-β-欖香醇)酯;
1,4-順丁烯二(13-β-欖香醇)酯;
1,5-戊二酸二(13-β-欖香醇)酯;
二甘醇酸二(13-β-欖香醇)酯;
間苯二甲酸二(13-β-欖香醇)酯;
對(duì)苯二甲酸二(13-β-欖香醇)酯;
1,8-萘二甲酸二(13-β-欖香醇)酯;
順-1,2-環(huán)己二甲酸二(13-β-欖香醇)酯;
順-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸二(13-β-欖香醇)酯;
1,4-二(β-欖香烯-13-氧)丁烷;
L-天冬氨酸二(13-β-欖香醇)酯;
L-谷氨酸二(13-β-欖香醇)酯;
1,2-二(N-甲基-N-13-β-欖香烯)乙二胺;
1,4-二(N-13-β-欖香烯)哌嗪;
1,2-二(N-甲基-N-3-丙酸-13-β-欖香醇酯)乙二胺;
1,2-二(N-甲基-N-4-丁酸-13-β-欖香醇酯)乙二胺;
1,4-二(N-3-丙酸-13-β-欖香醇酯)哌嗪;
1,4-二(N-4-丁酸-13-β-欖香醇酯)哌嗪;
1,4-二(N-4-丁酸-13-β-欖香醇單酯)哌嗪二酰胺;
1-(4-丁酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑;
1-(5-戊酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑;
1-(6-己酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑;
1-(8-辛酸-13-β-欖香醇酯)-4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑;
1-(4-丁酸-13-β-欖香醇酯)-4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑;
1-(5-戊酸-13-β-欖香醇酯)-4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑;
1-(6-己酸-13-β-欖香醇酯)-4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑;
1-(8-辛酸-13-β-欖香醇酯)-4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑;
1,4-二(4-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑-1-基)丁烷;
1,4-二(6-(甲酸-13-β-欖香醇酯)-1-氫-1,2,3-三唑-1-基)己烷;
1,4-二(4-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑-1-基)丁烷;
1,4-二(6-(亞甲基-13-β-欖香烯醚)-1-氫-1,2,3-三唑-1-基)己烷。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的β-欖香烯二聚體衍生物的制備方法,其中通式(I)、(II)、(III)和(IV)中所示化合物的制備,分別需經(jīng)過(guò)13-β-欖香醇中間體。
6.權(quán)利要求5的制備方法,其中包括如下步驟:β-欖香烯與次氯酸鈉在二氯甲烷與冰醋酸混合溶液中,冰浴條件下反應(yīng)制得13-氯代-β-欖香烯;然后13-氯代-β-欖香烯以無(wú)水DMF為溶劑與無(wú)水醋酸鈉在加熱條件下反應(yīng)生成13-β-欖香醇乙酸酯,再經(jīng)氫氧化鉀水解即制得中間體13-β-欖香醇。
7.權(quán)利要求5的制備方法,其中通式(I)中部分化合物可根據(jù)反應(yīng)一制備;13-β-欖香醇與相應(yīng)的環(huán)二酸酐在DMAP和EDCI催化下或與相應(yīng)的二酰氯在Et3N催化下以二氯甲烷為溶劑進(jìn)行反應(yīng)可制得相應(yīng)產(chǎn)物;
反應(yīng)一:
通式(I)中部分化合物可根據(jù)反應(yīng)二制備,13-β-欖香醇與Boc-酸性氨基酸在EDCI和DMAP催化下以二氯甲烷為溶劑進(jìn)行反應(yīng),所得中間體以二氯甲烷為溶劑在冰浴條件下與三氟乙酸反應(yīng)脫去Boc即可制得相應(yīng)產(chǎn)物;
反應(yīng)二:
通式(I)中部分化合物可根據(jù)反應(yīng)三制備,13-β-欖香醇以無(wú)水DMF為溶劑在鈉氫作用下與二溴烷烴反應(yīng)即可制得相應(yīng)產(chǎn)物;
反應(yīng)三:
通式(I)中部分化合物可根據(jù)反應(yīng)四制備,13-β-欖香醇通過(guò)NBS/Ph3P在二氯甲烷中溴代,然后與不同的二胺以Et3N為縛酸劑在無(wú)水乙腈中回流反應(yīng)即可制得相應(yīng)產(chǎn)物;
反應(yīng)四:
通式(II)中部分化合物可根據(jù)反應(yīng)五制備,13-β-欖香醇與丙烯酸以二氯甲烷為溶劑在EDCI和DMAP催化下進(jìn)行反應(yīng),制得13-β-欖香醇丙烯酸酯,然后與不同的二胺在四氫呋喃中回流反應(yīng)即可制得相應(yīng)產(chǎn)物;
反應(yīng)五:
通式(II)中部分化合物可根據(jù)反應(yīng)六制備,13-β-欖香醇與溴代羧酸以二氯甲烷為溶劑在DCC和DMAP催化下進(jìn)行反應(yīng),所得中間體然后與不同的二胺以Et3N為縛酸劑在無(wú)水DMF中加熱反應(yīng)即可制得相應(yīng)產(chǎn)物;
反應(yīng)六:
通式(II)中部分化合物可根據(jù)反應(yīng)七制備,13-β-欖香醇與環(huán)二酸酐以二氯甲烷為溶劑在DMAP和Et3N催化下進(jìn)行反應(yīng),所得中間體以二氯甲烷為溶劑在二氯亞砜的作用下生成酰氯中間體,然后與不同的二胺以Et3N為縛酸劑在無(wú)水二氯甲烷中反應(yīng)即可制得相應(yīng)產(chǎn)物;反應(yīng)七:
通式(III)和(IV)中化合物可根據(jù)反應(yīng)八制備,13-β-欖香醇與溴代羧酸以二氯甲烷為溶劑在DCC和DMAP催化下進(jìn)行反應(yīng),所得中間體再與疊氮化鈉在無(wú)水DMF中80℃加熱下反應(yīng)制得中間體1;13-β-欖香醇與不同炔酸以二氯甲烷為溶劑在DCC和DMAP催化下或與不同溴代烷基炔以無(wú)水DMF為溶劑在鈉氫作用下反應(yīng)分別制得中間體2和中間體3;然后中間體2和中間體3分別與中間體1或與二疊氮烷烴在二氯甲烷和水混合溶液中,在五水硫酸銅和抗壞血酸鈉作用下反應(yīng)制得相應(yīng)產(chǎn)物。
反應(yīng)八:
8.一種抗氧化的藥物組合物,其中含有權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的抗氧化的藥物組合物,其中含有藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抗氧化藥物的用途。