本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及硫酸沃拉帕沙中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

2014年5月8日，默沙東抗凝血?jiǎng)┝蛩嵛掷辽?vorapaxar)獲FDA批準(zhǔn)，用于遭受心臟病發(fā)作的患者或腿部動(dòng)脈有堵塞的患者，以降低進(jìn)一步的心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心血管死亡和需要手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。Vorapaxar是一種首創(chuàng)的蛋白酶激活受體1(PAR-1)拮抗劑，旨在減少血小板聚集傾向，抑制血凝凝塊的形成，有著廣闊的市場(chǎng)需求和社會(huì)價(jià)值。至今默沙東已投入80億美元研發(fā)vorapaxar，現(xiàn)在vorapaxar也已經(jīng)獲得用于防止初次心臟病患者復(fù)發(fā)的許可。

化合物I是合成硫酸沃拉帕沙的重要中間體，在Journal of Medicinal Chemistry,1988,vol.31,#8p.1558–1566以及專利WO2006076415A2中，其合成均以消旋的丁炔醇為原料，經(jīng)過(guò)拆分得手性化合物R-丁炔醇，再經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)等反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。由于消旋的丁炔醇原料成本較高，導(dǎo)致化合物I的制備成本較高。

硫酸沃拉帕沙在心血管藥物的市場(chǎng)需求較大，因此，有效控制硫酸沃拉帕沙的合成成本具有重大的社會(huì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，該制備方法具有生產(chǎn)成本低、選擇性高、收率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明提供了硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，化合物I的結(jié)構(gòu)如下式所示，

以D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)、還原取代和羥基脫保護(hù)，得到所述化合物I。

可選地，包括以下步驟：

S101：在堿的存在下，用R₂L對(duì)D-乳酸酯中的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物III，

S102：對(duì)化合物III進(jìn)行還原，得到化合物IV，

S103：在第一強(qiáng)堿的存在下，用對(duì)甲苯磺酰氯對(duì)化合物IV進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物V，

S104：在第二強(qiáng)堿的存在下，化合物V與化合物VII進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物VI，

S105：用酸脫除化合物VI中的R₂保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I，

其中，R₁選自烷基或雜環(huán)基，R₂為保護(hù)基，L為第一離去基，R₃為第二離去基。優(yōu)選地，R₁選自C1～C6的直鏈或支鏈的烷基、四氫吡咯基，R₂選自TBS、TMS、THP，R₃選自鹵素或咪唑基。

可選地，S101中，堿選自咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU；D-乳酸酯、R₂L、堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)。

可選地，S102中，對(duì)化合物III進(jìn)行還原的方法選自：使用第一還原劑將化合物III直接還原為化合物IV；或者使用第二還原劑將化合物III還原為化合物IIIA，再使用第一氧化劑將化合物IIIA氧化為化合物IV，

其中，第一還原劑選自DIBAL-H、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉；化合物III、第一還原劑的摩爾比為1：(1.05～1.3)；

第二還原劑選自LiBH₄、LiAlH₄、NaBH₄、I₂/NaBH₄、LiCl/NaBH₄、ZnCl₂/NaBH₄、AlCl₃/NaBH₄；化合物III、第二還原劑的摩爾比為1：(1.0～2.0)；

第一氧化劑選自DMSO/草酰氯/三乙胺、次氯酸鈉/TEMPO、IBX。

可選地，S103中，所述第一強(qiáng)堿選自LDA、NaH、LiHMDS、NHMDS；化合物IV、二氯甲烷、對(duì)甲苯磺酰氯、第一強(qiáng)堿的摩爾比為1：(2.5～3.5)：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)；

S104中，所述第二強(qiáng)堿選自正丁基鋰、正己基鋰、仲丁基鋰；化合物V、化合物VII、第二強(qiáng)堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(0.002～0.004)。

可選地，S105中，所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸，化合物VI、酸的摩爾比為1：(1.5～3)。

可選地，化合物II為D-乳酸甲酯。

可選地，所述D-乳酸甲酯通過(guò)發(fā)酵制得。

本發(fā)明采用廉價(jià)易得的D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)制備得到硫酸沃拉帕沙的關(guān)鍵中間體化合物I，從而大大降低了硫酸沃拉帕沙的合成成本，且根據(jù)本發(fā)明的方法適合工業(yè)化生產(chǎn)并具有高收率和高選擇性。

附圖說(shuō)明

圖1為化合物I的消旋體的手性HPLC檢測(cè)結(jié)果圖；

圖2為本發(fā)明制備的化合物I的手性HPLC檢測(cè)結(jié)果圖；

圖3為本發(fā)明制備的化合物I的化學(xué)純度HPLC檢測(cè)結(jié)果圖。

具體實(shí)施方式

具體實(shí)施方式僅為對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明內(nèi)容的限制，下面將結(jié)合具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明和描述。

本發(fā)明提供了硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，化合物I的結(jié)構(gòu)如下式所示，

以D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)、還原取代和羥基脫保護(hù)，得到所述化合物I。

本發(fā)明采用廉價(jià)易得的D-乳酸酯為起始原料，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)制備得到硫酸沃拉帕沙的關(guān)鍵中間體化合物I，從而大大降低了硫酸沃拉帕沙的合成成本，且根據(jù)本發(fā)明的方法適合工業(yè)化生產(chǎn)并具有高收率和高選擇性。

可選地，包括以下步驟：

S101：在堿的存在下，用R₂L對(duì)D-乳酸酯中的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物III，

S102：對(duì)化合物III進(jìn)行還原，得到化合物IV，

S103：在第一強(qiáng)堿的存在下，用對(duì)甲苯磺酰氯對(duì)化合物IV進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物V，

S104：在第二強(qiáng)堿的存在下，化合物V與化合物VII進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物VI，

S105：用酸脫除化合物VI中的R₂保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I，

其中，R₁選自烷基或雜環(huán)基，R₂為保護(hù)基，L為第一離去基，R₃為第二離去基。優(yōu)選地，R₁選自C1～C6的直鏈或支鏈的烷基、四氫吡咯基，R1例如可以為甲基、乙基、異丙基等；R₂選自叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)、四氫吡喃基(THP)，R₃選自鹵素(F、Cl、Br)或咪唑基。

S101中：

反應(yīng)在惰性氣體(如N₂、Ar等)保護(hù)下進(jìn)行；堿選自咪唑、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；D-乳酸酯、R₂L、堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)，優(yōu)選為1:1:1.5；溶劑選自二氯甲烷、DMF；R₂L優(yōu)選以滴加方式加入反應(yīng)液中，以減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生；反應(yīng)時(shí)間為10～24h，滴加R₂L期間及加完后1～2h內(nèi)，反應(yīng)液的溫度為0～5℃，之后升溫至20～30℃進(jìn)行反應(yīng)。

優(yōu)選地，羥基保護(hù)反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理。所述后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域后處理常規(guī)的方法和條件，本發(fā)明優(yōu)選下列方法和條件：將羥基保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)液萃取，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得粗品，再經(jīng)減壓蒸餾得化合物III。

S102中：

對(duì)化合物III進(jìn)行還原的方法選自：

a.使用第一還原劑將化合物III直接還原為化合物IV；其中，反應(yīng)在惰性氣體(如N₂、Ar等)保護(hù)下進(jìn)行；反應(yīng)溫度為-78℃，反應(yīng)時(shí)間為1～3h；第一還原劑選自二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉(紅鋁)；化合物III、第一還原劑的摩爾比為1：(1.05～1.3)，優(yōu)選1:1.1；第一還原劑優(yōu)選以滴加方式加入反應(yīng)液中，以減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生；反應(yīng)結(jié)束后用甲醇淬滅反應(yīng)。

優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理。所述后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域后處理常規(guī)的方法和條件，本發(fā)明優(yōu)選下列方法和條件：將羥基保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)液萃取，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得粗品，再經(jīng)減壓蒸餾得化合物IV。

或者b.使用第二還原劑將化合物III還原為化合物IIIA，再使用第一氧化劑將化合物IIIA氧化為化合物IV，

其中，還原反應(yīng)在惰性氣體(如N₂、Ar等)保護(hù)下進(jìn)行；第二還原劑選自LiBH₄、LiAlH₄、NaBH₄、I₂/NaBH₄、LiCl/NaBH₄、ZnCl₂/NaBH₄、AlCl₃/NaBH₄；化合物III、第二還原劑的摩爾比隨第二還原劑種類的變化而變化，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)反應(yīng)程度、產(chǎn)物情況等在一定范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)整，例如為1：(1.0～2.0)；第一氧化劑選自DMSO/草酰氯/三乙胺、次氯酸鈉/TEMPO、IBX；化合物IIIA、第一氧化劑的摩爾比隨第一氧化劑種類的變化而變化，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)反應(yīng)程度、產(chǎn)物情況等在一定范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)整。

當(dāng)?shù)诙€原劑選自I₂/NaBH₄、LiCl/NaBH₄、ZnCl₂/NaBH₄、AlCl₃/NaBH₄，I₂、LiCl、ZnCl₂、AlCl₃與NaBH₄的摩爾比分別選自1：(1.5～2.0)、1：(1.0～1.5)、1：(1.0～1.5)、1：(1.0～1.5)，且分別優(yōu)選為1：1.5、1：1、1：1、1：1。當(dāng)?shù)谝谎趸瘎┻x自DMSO/草酰氯/三乙胺時(shí)，DMSO/草酰氯/三乙胺的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.0～3.0)，優(yōu)選1：1.2：2.0；當(dāng)?shù)谝谎趸瘎┻x自次氯酸鈉/TEMPO時(shí)，次氯酸鈉/TEMPO的摩爾比為1：(0.1～0.5)，優(yōu)選1：0.2。

S103中：

反應(yīng)在惰性氣體(如N₂、Ar等)保護(hù)下進(jìn)行；所用溶劑均為無(wú)水處理后的無(wú)水溶劑；所述第一強(qiáng)堿選自二異丙基氨基鋰(LDA)、NaH、雙(三甲基硅基)氨基鋰(LiHMDS)、雙(三甲基硅基)氨基鈉(NHMDS)；化合物IV、二氯甲烷、對(duì)甲苯磺酰氯、第一強(qiáng)堿的摩爾比為1：(2.5～3.5)：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)，優(yōu)選為1:3:1:1.5；溶劑選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃；第一強(qiáng)堿優(yōu)選以滴加方式加入反應(yīng)液中，以減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生；滴加第一強(qiáng)堿期間及加完后0.5～1h內(nèi)，反應(yīng)液的溫度為-78℃，之后升溫至0℃進(jìn)行反應(yīng)，加入對(duì)甲苯磺酰氯后10～15min，再次升溫至20～30℃，反應(yīng)1～3h，結(jié)束后用水淬滅反應(yīng)。

優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理。所述后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域后處理常規(guī)的方法和條件，本發(fā)明優(yōu)選下列方法和條件：將反應(yīng)液分別用10％HCl和1N NaOH洗滌，收集有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得化合物V。

S104中：

反應(yīng)在惰性氣體(如N₂、Ar等)保護(hù)下進(jìn)行；所用溶劑均為無(wú)水處理后的無(wú)水溶劑；所述第二強(qiáng)堿選自正丁基鋰、正己基鋰、仲丁基鋰；化合物V、化合物VII、第二強(qiáng)堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(0.002～0.004)，優(yōu)選1:1:0.003；溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃；正丁基鋰優(yōu)選以滴加方式加入反應(yīng)液中，以減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生；滴加正丁基鋰期間及加完后0.5～1h內(nèi)，反應(yīng)液的溫度為-78℃，之后升溫至0℃反應(yīng)1～2h后再降溫至-78℃，加入化合物VII后10～15min，再次升溫至20～30℃，反應(yīng)3～8h，結(jié)束后用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。

優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理。所述后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域后處理常規(guī)的方法和條件，本發(fā)明優(yōu)選下列方法和條件：將反應(yīng)液分別用1N NaOH溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，收集有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得化合物VI。

S105中：

所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸，優(yōu)選濃度為2M的酸；化合物VI、酸的摩爾比為1：(1.5～3)，優(yōu)選1～2；反應(yīng)溫度為20～30℃，時(shí)間為1～2h。

優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行后處理。所述后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域后處理常規(guī)的方法和條件，本發(fā)明優(yōu)選下列方法和條件：將反應(yīng)液依次用1N NaOH溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，收集有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得粗品，之后重新溶解析晶，過(guò)濾，減壓干燥，得到目標(biāo)化合物I。

可選地，化合物II為D-乳酸甲酯。

可選地，所述D-乳酸甲酯通過(guò)發(fā)酵制得，可以進(jìn)一步降低了成本。

為了更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的制備方法，下面將列舉上述化合物的具體合成方法對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述。

實(shí)施例1化合物III的制備方法

在2L的三口燒瓶中，加入D-乳酸甲酯(104g，1mol)、二氯甲烷(208ml)和咪唑(102g，1.5mol)，冷卻反應(yīng)液冷卻至0-5℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加TBSCl(150g，1mol)和二氯甲烷(300ml)的溶液，保持溫度0-5℃，約1h滴加完畢，0-5℃攪拌反應(yīng)1h，升溫至20-30℃，攪拌反應(yīng)18h，反應(yīng)液加入水(500ml)，攪拌10min，水層用二氯甲烷(300ml)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(50mlx3)洗滌，收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥1h，過(guò)濾，收集濾液，減壓濃縮得粗品，粗品經(jīng)減壓蒸餾得產(chǎn)品197g，收率90％。

實(shí)施例2化合物IV的第一種制備方法

在2L的三口瓶中加入化合物III(65.4g，0.3mol)和正己烷(600ml)，冷卻至-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)；另取DIBAL-H(220ml，1.5M甲苯溶液，0.33mol)，預(yù)冷至-78℃，將DIBAL-H滴加到化合物III的溶液中，控溫-78℃，用時(shí)約30min，滴加完畢，-78℃攪拌反應(yīng)1h，然后向反應(yīng)液中加入甲醇(30ml)，淬滅反應(yīng)，加畢，-78℃攪拌15min。另取2L三口瓶，換用機(jī)械攪拌，加入飽和酒石酸鉀鈉溶液(600ml)，將上述反應(yīng)液加入到酒石酸鉀鈉溶液中，升溫至20-30℃，攪拌2-3h，靜置，分出有機(jī)相，水相用正己烷(200ml)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥1h，減壓濃縮除去溶劑，得化合物IV粗品，減壓蒸餾得產(chǎn)品47g，收率83％。

實(shí)施例3化合物IV的第二種制備方法

在500ml三口燒瓶中加入氯化鋰(7.8g，183mmol)和四氫呋喃(200ml)，加入硼氫化鈉(6.9g，183mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，20-25℃下攪拌3h，加入化合物III(20g，91.7mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，20-25℃下攪拌反應(yīng)48h，反應(yīng)完畢后用1N HCl(50ml)淬滅，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，收集有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮干得粗品，40-45℃下減壓蒸餾得產(chǎn)品15.2g，收率87.2％。

在500ml三口燒瓶中加入DCM(50ml)和草酰氯(27.8g，276mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-78℃，滴加DMSO(27.9g，276mmol)的DCM(50ml)的溶液，控溫-78℃攪拌2h，滴加上一步產(chǎn)品(15.0g，78.9mmol)，保溫反應(yīng)2h，滴加三乙胺(88.3g，789mmol)，攪拌升溫至室溫，加水100ml，分層，收集有機(jī)相，分別用1N鹽酸、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得粗產(chǎn)品，40-45℃減壓蒸餾得產(chǎn)品13.2g，收率：88％。

實(shí)施例4化合物V的制備方法

在2L的三口瓶中加入化合物IV(45.1g，0.24mol)、干燥二氯甲烷(45.8ml，0.72mol)和無(wú)水四氫呋喃(500ml)，冷卻至-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加LDA溶液(2.0M THF溶液，180ml，0.36mol)，控溫-78℃，用時(shí)約1h，滴加完畢，-78℃攪拌反應(yīng)30min，升溫至0℃，控溫?cái)嚢?0min，將p-TsCl(45.6g，0.24mol)加入反應(yīng)體系，攪拌反應(yīng)10min，升溫至20-30℃，攪拌反應(yīng)1.5h，反應(yīng)液用水(10ml)淬滅，攪拌30min，反應(yīng)液分別用10％HCl(250ml)和1N NaOH(150ml)洗滌，收集有機(jī)相，水相分別用乙酸乙酯(500ml)萃取，合并乙酸乙酯相和四氫呋喃相，有機(jī)相用飽和食鹽水(100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥1h，減壓濃縮得產(chǎn)品82.2g，收率80％。直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例5化合物VI的制備方法

在1L的三口瓶中加入上述制得的化合物V(80g，187mmol)和無(wú)水四氫呋喃(500ml)，冷卻至-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加正丁基鋰(232ml，2.5M正己烷溶液，0.58mol)，控溫-78℃，用時(shí)約1h滴完，滴加完畢，控溫-78℃攪拌反應(yīng)30min，然后升溫至0℃攪拌反應(yīng)1h，反應(yīng)液顏色變深，將反應(yīng)液重新冷卻至-78℃，加入化合物VII(43g，187mmol)，攪拌15min，升溫至20-30℃，攪拌反應(yīng)4h，向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(200ml)淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(200mlx3)，合并有機(jī)相分別用1NNaOH溶液(100ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥1h，過(guò)濾，收集濾液，減壓濃縮至干，得產(chǎn)品54.5g，收率76.8％。直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例6化合物I的制備方法

在1L的三口瓶中加入化合物VI(50g，132mmol)和甲醇(500ml)，加入2M HCl(132ml，264mmol)，20-30℃下攪拌反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢后反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)，攪拌10min，分出水相，有機(jī)相用1NNaOH(100ml)洗滌，收集有機(jī)相，用飽和氯化鈉(100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥1h，過(guò)濾，收集濾液，減壓濃縮至干，得油狀物粗品，將粗品加入甲苯(25ml)，攪拌溶解，冷卻至0℃，滴加正庚烷(125ml)，攪拌，析晶2h，過(guò)濾，正庚烷淋洗，50℃減壓干燥2h，得產(chǎn)品25g，收率71％，ee大于99％。Mp 105℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，δ4.27(dq，J＝5.6Hz，6.4Hz，1H)，δ5.49(d，J＝5.6Hz，1H)，δ7.2-7.5(m，10H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ23.7，56.3，76.9，96.4，126.8，127.0，128.5，129.2，129.4，129.6，141.5，142.2，152.9。

從圖1和圖2的比對(duì)中可以看出，本發(fā)明方法具有很高的選擇性，化合物I的含量高達(dá)99.5％以上，其對(duì)映異構(gòu)體的含量低于0.5％。從圖3中可以看出，本發(fā)明制備得到的化合物I的純度高達(dá)98.8％。

顯然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改動(dòng)和變型而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。這樣，倘若本發(fā)明的這些修改和變型屬于本發(fā)明權(quán)利要求及其等同技術(shù)的范圍之內(nèi)，則本發(fā)明也意圖包含這些改動(dòng)和變型在內(nèi)。