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呋喃卡山烷二萜衍生物及其藥物組合物和其在制藥中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號:12581607閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物,

式中,X選自O(shè)或NH;

R1選自氫、甲基、醛基、羧基、羥甲基、亞甲基鹵素,其中鹵素為氟、氯、溴;C1‐10烷氧基亞甲基、C2‐10酰氧基亞甲基、‐COOR,其中R為C2‐10烷基、異氰酸酯基、‐NHCONR2,其中R為H和C1‐10烷基或H和C2‐10?;蚨紴镃1‐10烷基;‐CH2NH2/‐CH2NR2,其中R為H和C1‐10烷基或H和C2‐10?;蚨紴镃1‐10烷基;

R2、R3分別選自H,羰基、C1‐10烷氧基。

2.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物,為如下結(jié)構(gòu)式(II)和式(III)所示的卡山烷二萜衍生物,

式中,X選自O(shè)或NH;

R選自氫、甲基、醛基、羧基、羥甲基、亞甲基鹵素,其中鹵素為氟、氯、溴;C1‐10烷氧基亞甲基、C2‐10酰氧基亞甲基、‐COOR,其中R為C2‐10烷基、異氰酸酯基、‐NHCONR2,其中R為H和C1‐10烷基或H和C2‐10酰基或都為C1‐10烷基;‐CH2NH2/‐CH2NR2,其中R為H和C1‐10烷基或H和C2‐10?;蚨紴镃1‐10烷基。

3.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物,為如下結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)和式(Ⅴ)所示的卡山烷二萜衍生物,

式中,R選自氫、甲基、醛基、羧基、羥甲基、亞甲基鹵素,其中鹵素為氟、氯、溴;C1‐10烷氧基亞甲基、C2‐10酰氧基亞甲基、‐COOR,其中R為C2‐10烷基、異氰酸酯基;‐NHCONR2,其中R為H和C1‐10烷基或H和C2‐10?;蚨紴镃1‐10烷基;‐CH2NH2/‐CH2NR2,其中R為H和C1‐10烷基或H和C2‐10酰基或都為C1‐10烷基。

4.如權(quán)利要求1或2或3所述的呋喃卡山烷二萜衍生物,其為如下化合物7‐13:

5.用于治療或預(yù)防2型糖尿病及代謝性疾病的藥物組合物,其中含有治療有效量的權(quán)利要求1或2或3或4所述的呋喃卡山烷二萜衍生物,和藥學(xué)上可接受的載體。

6.用于治療或預(yù)防2型糖尿病及代謝性疾病的藥物組合物,其中含有治療有效量的式(Ⅵ)所示的呋喃卡山烷二萜phanginin E及其衍生物,

其中,R1和R2選自氫、羥基、甲氧基或羰基,當(dāng)R1為羰基,R2為氫原子時,化合物為phanginin E;當(dāng)R2為羰基,R1為氫原子時,化合物為19‐deoxo‐20‐oxophanginin E。

7.權(quán)利要求1或2或3或4所示的呋喃卡山烷二萜衍生物,或權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。

8.權(quán)利要求1或2或3或4所示的呋喃卡山烷二萜衍生物,或權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。

9.式(Ⅵ)所示的呋喃卡山烷二萜phanginin E及其衍生物在制備治療或預(yù)防2型糖尿病或代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用,

其中,R1和R2選自氫、羥基、甲氧基或羰基,當(dāng)R1為羰基,R2為氫原子時,化合物為phanginin E;當(dāng)R2為羰基,R1為氫原子時,化合物為19‐deoxo‐20‐oxophanginin E。

10.權(quán)利要求1所述的呋喃卡山烷二萜衍生物的制備方法,其特征在于該方法包括下述步驟:

化合物P1和P2的制備:

蘇木種子10kg,粉碎后用95%乙醇于室溫浸泡提取三次,每次48小時,合并提取液減壓濃縮得粗提物,將粗提物分散于水中,用等體積的乙酸乙酯萃取四次,減壓濃縮萃取液,乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析反復(fù)柱層析及重結(jié)晶得到化合物P1和P2;

化合物1和2的制備:

化合物P1溶于10mL甲醇溶劑中,加入對甲苯磺酸,于室溫反應(yīng)8h,向反應(yīng)液中水15mL,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和NaCl洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色粉末,經(jīng)硅膠柱層析石油醚:丙酮=8:2得到化合物1和化合物2;

化合物3和4的制備:

化合物P2溶于20mL甲醇溶劑中,加入對甲苯磺酸64mg,于室溫反應(yīng)8h,向反應(yīng)液中水20mL,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和NaCl洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色粉末。經(jīng)硅膠柱層析石油醚:丙酮=8:2得到化合物3和化合物4;

化合物5的制備:

化合物P1溶于2mL二氯甲烷溶劑中,加入PDC31mg和4A分子篩31mg,于室溫反應(yīng)過夜,反應(yīng)液用硅藻土過濾,減壓濃縮蒸干,得淡黃色固體,經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:2得到化合物5;

化合物6的制備:

化合物P2溶于3mL二氯甲烷溶劑中,加入PDC90mg和4A分子篩90mg,于室溫反應(yīng)過夜,反應(yīng)液用硅藻土過濾,減壓濃縮蒸干,得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:2得到化合物6;

化合物7的制備:

化合物1溶于9mL四氫呋喃溶劑中,加入LiAlH440mg于75℃下加熱反應(yīng)4h,向反應(yīng)液中加入1mL 5%硫酸溶液攪拌5分鐘,用乙酸乙酯萃取,萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=9:1得到化合物7;

化合物8的制備:

化合物7溶于5mL二氯甲烷溶劑中,在冰浴條件下加入乙酸酐200μL、三乙胺200μL、DMAP 3.0mg,隨后自然升到室溫反應(yīng)2h,反應(yīng)液加水稀釋,水相用乙酸乙酯萃取,萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色固體,經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=20:1得到化合物8;

化合物9的制備:

化合物4溶于6mL四氫呋喃溶劑中,加入LiAlH4 30mg于75℃下加熱反應(yīng)4h,向反應(yīng)液中加入1mL 5%硫酸溶液攪拌5分鐘,用乙酸乙酯萃取,萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色固體,經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=9:1得到化合物9;

化合物10的制備:

將化合物9溶于5mL二氯甲烷溶劑中,在冰浴條件下加入乙酸酐100μL、三乙胺100μL、DMAP1.5mg,隨后自然升到室溫反應(yīng)2h,反應(yīng)液加水稀釋,水相用乙酸乙酯萃取,萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色固體,經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=20:1得到化合物10;

化合物11的制備:

化合物P2溶于6mL四氫呋喃溶劑中,加入LiAlH430mg于75℃下加熱反應(yīng)4h,向反應(yīng)液中加入1mL 5%硫酸溶液攪拌5分鐘,用乙酸乙酯萃取,萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,濃縮后的樣品繼續(xù)溶于5mL二氯甲烷溶劑中,加入IBX 300mg于室溫反應(yīng)12h,加入適量飽和碳酸氫鈉溶液,用乙酸乙酯萃取3次,水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色固體,經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:2得到化合物11;

化合物12的制備:

化合物9溶于2mL二氯甲烷溶劑中,加入IBX 100mg于室溫反應(yīng)12h,加入適量飽和碳酸氫鈉溶液,用乙酸乙酯萃取3次,水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色固體,經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:2得到化合物12;

化合物13的制備:

化合物P1 20mg溶于6mL四氫呋喃溶劑中,加入KOH10mg于75℃下加熱反應(yīng)3h,冷卻至室溫,向反應(yīng)液中加入1mL 1N鹽酸溶液攪拌5分鐘,用乙酸乙酯萃取,萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,濃縮后的樣品繼續(xù)溶于5mL二氯甲烷溶劑中,加入PDC 30mg于室溫反應(yīng)12h,加入適量飽和碳酸氫鈉溶液,用乙酸乙酯萃取3次,水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淡黃色固體,經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:2得到化合物13。

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