本發(fā)明涉及一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的合成方法。

(二)

背景技術(shù)：

溴代芳香化合物或α-溴代芳香酮的制備，通常需要將溴素加入至芳香化合物或芳香酮的有機(jī)溶液中，反應(yīng)生成了和參與反應(yīng)的溴素等摩爾量的溴化氫，只有一半的溴原子利用率。

提高溴的利用率有多種方法，如將在溴素或溴化氫和底物的混合體系中加入一種氧化劑(如過氧化氫等過氧化物)來氧化溴化氫，使反應(yīng)中產(chǎn)生的HBr繼續(xù)轉(zhuǎn)化為0價的溴進(jìn)一步反應(yīng)，直至溴消耗完全。這些方法相對于傳統(tǒng)的滴加溴素的方法，原子經(jīng)濟(jì)性上已有根本性的提高，但反應(yīng)中消耗氧化劑產(chǎn)生的成本和使用揮發(fā)性的溶劑則是這些方法的不利因素。

CN201010196890.X和CN201110370507.2分別公開了一種溴代芳烴和一種α-溴代芳香酮類化合物的合成方法，所述的合成方法都是以溴化氫為溴化劑，硝酸銅為催化劑，分子氧為氧化劑，對芳香化合物或芳香酮類化合物進(jìn)行溴化，從而得到溴代芳烴或α-溴代芳香酮類化合物。這種方法雖可在其他領(lǐng)域得到應(yīng)用，但是由于引入了過渡金屬元素銅作為催化劑，在醫(yī)藥生產(chǎn)上該技術(shù)的應(yīng)用則不利。

(三)

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法，該合成方法底物適用反應(yīng)廣、原子利用率高、避免了過渡金屬元素和揮發(fā)性有機(jī)溶劑的使用，具有經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的特點。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的綠色合成方法，所述的合成方法包括：以氫溴酸為溴化劑，2-甲基吡啶硝酸鹽(離子液體型)為催化劑，分子氧為氧化劑，對結(jié)構(gòu)如式(1)所示的芳香化合物或結(jié)構(gòu)如式(2)或式(3)所示的芳香酮進(jìn)行溴化，制得相應(yīng)的溴代芳香胺或α-溴代芳香酮；

式(1)中：R是氫；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自獨立選自氫、氨基、單C1-C4烴基氨基、雙C1-C4烴基氨基、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C1-C4酰氧基、C1-C4酰基氨基、鹵素、硝基、氰基、羧基、C1-C4酰基或C1-C4烷氧甲?；?，并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵中至少有一個取代基選自下列活性基團(tuán)：氨基、單C1-C4烴基氨基、雙C1-C4烴基氨基、C1-C4?；被?；

式(2)中：R⁶是H或烷基，優(yōu)選為H或C1-C8的烴基；R⁷是C1-C4烷基、C6-C12芳基、鹵素、硝基、氰基、羧基或C1-C4酰基；

式(3)中：R⁸是CH₂或CH₂CH₂；R⁹是H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、鹵素、硝基、氰基、羧基或C1-C4酰基。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述溴化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，優(yōu)選60℃。

進(jìn)一步，本發(fā)明溴化反應(yīng)中使用的催化劑是2-甲基吡啶硝酸鹽，催化劑與芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)的投料摩爾比為0.05～0.3：1。

進(jìn)一步，本發(fā)明溴化反應(yīng)中使用的分子氧以氧氣和/或空氣的形式加入，即以氧氣或者空氣或者氧氣和空氣的混合物的形式加入。所述溴化反應(yīng)過程中控制氧氣和/或空氣的壓力為常壓或一定的正壓，優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。反應(yīng)體系壓力的提高主要是有利于加快溴化反應(yīng)的速度。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述溴化反應(yīng)中使用的溴化氫可以是以溴化氫水溶液或者溴化氫氣體，或者是反應(yīng)過程中不斷通入溴化氫氣體的溴化氫水溶液的形式加入。其中以溴化氫氣體形式加入時，可以水作為反應(yīng)溶劑。

進(jìn)一步，本發(fā)明中芳香化合物(1)與溴化氫的投料比，對于單溴化反應(yīng)，HBr與芳香化合物的摩爾比為0.9-1.1：1，通常優(yōu)選1-1.05摩爾量的HBr，以便使原料的轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)物的選擇性達(dá)到最優(yōu)，HBr比例太低則反應(yīng)不完全，比例太高則多溴化物增加。對于二溴化和多溴化反應(yīng)，HBr與芳香化合物的摩爾比也按計量比例相應(yīng)增加。對于芳香化合物(1)溴化反應(yīng)的主產(chǎn)物，相對于苯環(huán)上活性最強(qiáng)的取代基，其對位未被取代的物質(zhì)，為對溴芳香化合物，對于對位已被取代的物質(zhì)，為鄰位產(chǎn)物。此外，HBr的摩爾比例增加時，主產(chǎn)物還有二溴乃至更高取代度的溴化物。

進(jìn)一步，本發(fā)明中芳香酮(2)或(3)與溴化氫的投料比，HBr與芳香酮(2)或(3)的摩爾比為0.9-1.1：1，優(yōu)選為1-1.05：1。

本發(fā)明具體推薦所述的合成方法按照如下步驟進(jìn)行：向反應(yīng)容器中加入芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)和2-甲基吡啶硝酸鹽，攪拌下室溫下滴加氫溴酸水溶液，加完后常壓下通入空氣和/或氧氣，在室溫至回流溫度條件下進(jìn)行溴化反應(yīng)，充分反應(yīng)后經(jīng)常規(guī)的后處理得到相應(yīng)的溴代芳香胺或α-溴代芳香酮；所述2-甲基吡啶硝酸鹽與芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)的投料摩爾比為0.05～0.3：1。

需要說明的是，完全用溴素與芳香化合物或芳香酮反應(yīng)，生成溴化氫，通過本發(fā)明的方法進(jìn)一步實現(xiàn)溴化的反應(yīng)被認(rèn)為等同于采用本發(fā)明方法；混用溴素和溴化氫對芳香化合物或芳香酮進(jìn)行溴化，包括其任意加料順序，也被認(rèn)為等同于采用本發(fā)明方法；類似的多溴化也屬于本發(fā)明方法。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的特點在于：

(a)本發(fā)明使用離子液體2-甲基吡啶硝酸鹽作為催化劑，避免了金屬化合物的使用，有利于其在藥物合成上的應(yīng)用。

(b)本發(fā)明用水做媒介，避免了有機(jī)溶劑的使用，具有經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的特點。

(c)本發(fā)明以空氣或氧氣作為氧化劑，最廉價、綠色。

(四)具體實施方式

以下實施例通過示例的方式給出，但不用于限制本發(fā)明。

實施例1

向圓底燒瓶中加入5mmol苯乙酮、0.5mmol 2-甲基吡啶硝酸鹽和5.5mmol 40wt％HBr，60℃下燒瓶敞口攪拌反應(yīng)6h，GC檢測得α-溴代苯乙酮的產(chǎn)率為95％，經(jīng)200-300目硅膠柱層析(乙酸乙酯/沸點60-90℃石油醚)分離得到產(chǎn)物，分離產(chǎn)率88％。

實施例2-11采用實施例1類似的方法制得化合物溴代芳香胺和α-溴代芳香酮，產(chǎn)率列于表1中。

表1 2-甲基吡啶硝酸鹽催化氧化溴化反應(yīng)^a

^a氧化溴化條件：底物(5mmol)，HBr(5.5mmol,濃度40％)，2-MePy·HNO₃(0.5mmol)，60℃下在敞口反應(yīng)瓶中反應(yīng)；

^b反應(yīng)收率由氣相測得，括號內(nèi)數(shù)字為反應(yīng)的分離收率；

^c反應(yīng)在室溫下進(jìn)行時，延長反應(yīng)時間，也能得到差不多的產(chǎn)率；

^d反應(yīng)使用了30mol％(1.5mmol)的2-MePy·HNO₃；

^e反應(yīng)溫度為90℃；

^f反應(yīng)使用回收的水層蒸殘液(含2-MePy·HNO₃)套用，補(bǔ)加0.5mmol硝酸，收率相同；

^g催化劑2-MePy·HNO₃替換為三乙胺硝酸鹽，其他條件同a和序號1；

^h催化劑2-MePy·HNO₃替換為3-甲基吡啶硝酸鹽3-MePy·HNO₃，其他條件同a和序號1；

ⁱ催化劑2-MePy·HNO₃替換為吡啶硝酸鹽，其他條件同a和序號1。

盡管為了說明目的給出典型的實施方案，但上述描述和實例不應(yīng)看作對發(fā)明范圍的限制。因此，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以進(jìn)行各種變化、修飾和替代。溴化氫以氣體形式代替氫溴酸水溶液加入到水作溶劑的反應(yīng)體系也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。用溴素Br₂或HBr-Br₂混合物來代替溴化氫實施上述的反應(yīng)都被認(rèn)為亦屬本發(fā)明的保護(hù)范圍，因為用溴素溴化副產(chǎn)的溴化氫利用了本發(fā)明的方法。