本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種奧美沙坦酯中間體雜質(zhì)合成、鑒定的方法。

背景技術(shù)：

奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是由日本Sankyo(三共公司)和美國Forest Laboratories共同開發(fā)，并于2002年5月以商品名Benicar在美國上市，同年10月初在德國上市。奧美沙坦酯為前藥，其代謝產(chǎn)物奧美沙坦是生理活性的藥物，其顯著特點(diǎn)是半衰期較長，可以在一天內(nèi)有效的控制血壓，因此服用比較方便，與其他的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比，具有劑量小、起效快、降壓作用更強(qiáng)而持久，不良反應(yīng)的發(fā)生率低等明顯優(yōu)點(diǎn)。此外，奧美沙坦對(duì)動(dòng)脈硬化、心機(jī)肥厚、心力衰竭、糖尿病、腎病等均具有較好的作用。

目前奧美沙坦酯正逐步取代原有的降壓藥物，逐步其大量應(yīng)用。關(guān)于奧美沙坦酯制備的專利文獻(xiàn)比較多，比較經(jīng)典的制備奧美沙坦酯的路線如圖1，在制備工藝中出現(xiàn)的雜質(zhì)，對(duì)藥品的質(zhì)量和安全性有非常重要的影響，因此有必要研究原料藥生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的雜質(zhì)譜，同時(shí)在原料藥生產(chǎn)過程中控制其含量以便生產(chǎn)出合格藥品。在合成中間體I過程中，發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)同分異構(gòu)體雜質(zhì)，通過研究發(fā)現(xiàn)是由于起始物料中的雜質(zhì)在制備中間體I過程中發(fā)生的副反應(yīng)，同時(shí)這兩個(gè)雜質(zhì)會(huì)往后傳遞影響API的質(zhì)量，但在現(xiàn)階段研究此類雜質(zhì)的文獻(xiàn)還很少。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種奧美沙坦酯中間體雜質(zhì)合成、鑒定的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：

一種奧美沙坦酯中間體雜質(zhì)合成、鑒定的方法，合成路線如下：

1)按照5～10：1(g/g)的質(zhì)量比將DMF與起始原料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴)}混合，攪拌過程中加入雜質(zhì)C(4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯)和K₂CO₃，加料完畢升溫到30～60℃，反應(yīng)3～8h，待反應(yīng)結(jié)束后降溫20～30℃，向反應(yīng)液中加入與反應(yīng)液相同體積的二氯甲烷與飲用水，而后經(jīng)進(jìn)行分液處理，分液后水相經(jīng)二氯甲烷萃取，萃取所得有機(jī)相濃縮得淺黃色油狀物粗品；其中，起始物料B與雜質(zhì)C的質(zhì)量比為2～5：1(g/g)，起始原料B與K₂CO₃的質(zhì)量比為1～3：1(g/g)；

2)分離純化方法-干法上樣：將得到的油狀物粗品與硅膠混合(硅膠為200目)，硅膠與粗品的質(zhì)量比為1～3：1(g/g)，加入二氯甲烷混勻后并濃縮，而后將濃縮后物料經(jīng)柱層析分離，硅膠柱下層鋪硅膠的質(zhì)量與粗品質(zhì)量比為5～10g/g，上層鋪硅膠與粗品的混合樣品，經(jīng)正庚烷和乙酸乙酯淋洗劑洗脫，經(jīng)TLC監(jiān)測，收集小極性的洗脫液即異構(gòu)體雜質(zhì)D；收集極性較大的洗脫液即異構(gòu)體雜質(zhì)E。

所述合并有機(jī)相后依次用5％NaHCO₃溶液，飽和食鹽水洗滌，分液后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)濃縮即得粗品。

所述正庚烷與乙酸乙酯之間體積比為10：1～5：1。

將上述獲得的產(chǎn)物用一維和二維的¹H NMR圖和LC-MS圖鑒別雜質(zhì)D和雜質(zhì)E。

本發(fā)明所具有的優(yōu)點(diǎn)：

通過本發(fā)明雜質(zhì)的制備方法獲得高純度雜質(zhì)分析的對(duì)照品，以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品質(zhì)量的控制，同分異構(gòu)體雜質(zhì)的制備路線如圖2。并且本發(fā)明制備過程條件溫和，，獲得樣品純度較高，雜質(zhì)D和雜質(zhì)E的純度分別為99.0％和98.0％；同時(shí)合成步驟簡單，只通過一步反應(yīng)即可得到兩個(gè)雜質(zhì)。

產(chǎn)生原因：

由于反應(yīng)中雜質(zhì)C咪唑環(huán)雙鍵的遷移引起，起始物料B進(jìn)攻雜質(zhì)C時(shí)由于咪唑環(huán)雙鍵的來回遷移，使得咪唑環(huán)的N原子都有進(jìn)攻機(jī)會(huì)，所以得到兩種產(chǎn)物，機(jī)理如下式：

附圖說明

圖1為經(jīng)典的奧美沙坦酯的制備路線圖。

圖2為雜質(zhì)D和E的制備路線圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例提供的中間體I的HPLC圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例提供的雜質(zhì)D的HPLC圖。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例提供的雜質(zhì)E的HPLC圖。

圖6為本發(fā)明實(shí)施例提供的雜質(zhì)D的一維和二維¹H NMR圖。

圖7為本發(fā)明實(shí)施例提供的雜質(zhì)E的一維和二維¹H NMR圖。

圖8為本發(fā)明實(shí)施例提供的雜質(zhì)D和雜質(zhì)E的LC-MS圖。

具體實(shí)施方式

通過以下實(shí)施例具體實(shí)施，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的說明。

本發(fā)明制備過程中，(1)制備奧美沙坦酯起始原料A[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯過程中引入雜質(zhì)C(4-乙?；?2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯)，(2)以雜質(zhì)C為原料，與起始物料B{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴)}反應(yīng)得到同分異構(gòu)體雜質(zhì)D和雜質(zhì)E并分離提純，(3)確認(rèn)雜質(zhì)D和雜質(zhì)E在中間體I中殘留，(4)通過¹H NMR一維和二維譜圖確認(rèn)雜質(zhì)D和雜質(zhì)E的結(jié)構(gòu)，(5)通過LC-MS圖確認(rèn)雜質(zhì)D和雜質(zhì)E的分子量。

實(shí)施例1

在裝有電動(dòng)攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的100mL三頸燒瓶中，加入2.50g(11.14mmol)雜質(zhì)C，6.21g(11.14mmol)起始原料B和4.62g(33.45mmol)K₂CO₃，于55℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)(TLC監(jiān)測)，反應(yīng)停止后，降溫到20～30℃，加入20mL二氯甲烷，20mL飲用水?dāng)嚢?0min分液，水相用二氯甲烷20mL萃取，分液后合并有機(jī)相，用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉5.00g干燥30min，過濾有機(jī)相濃縮，得淺黃色油狀液體8.23g。

柱層析分離：粗品加入硅膠12.00g(200目)，加入二氯甲烷20mL溶解后減壓濃縮，濃縮至不再有液滴滴下，層析柱下鋪硅膠50g，體積比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1淋洗，經(jīng)TLC監(jiān)測，

收集極性較小的洗脫液即得到異構(gòu)體3.50g雜質(zhì)D(參見圖4)，HPLC：99.38％，收率：44.87％；

收集極性較大的洗脫液濃縮得到1.55g雜質(zhì)E，HPLC：97.80％，收率：19.87％，總收率：64.74％。

由上述圖3～5可見雜質(zhì)D和雜質(zhì)E在中間體I中殘留，HPLC可將此同分異構(gòu)體分離。

氫譜的歸屬為綜合一維、二維譜信息可得，¹H NMR(CDCl₃)可知：δ0.90～0.93(t,3H)為4位甲基質(zhì)子的峰；δ1.21～1.24(t,3H)為7位甲基質(zhì)子；δ1.66～1.71(m,2H)為3位亞甲基質(zhì)子，δ2.52～2.55(t,2H)為2位亞甲基質(zhì)子；δ2.60(s,3H)為5位甲基質(zhì)子；δ4.21～4.25(m,2H)為6位亞甲基質(zhì)子，COSY相關(guān)峰為1.21～1.24；δ5.25(s,2H)為1位亞甲基質(zhì)子，COSY相關(guān)峰為2.60、2.52～2.55；δ6.81～7.91(m,23H)為苯環(huán)質(zhì)子，由此可以確認(rèn)同分異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)為雜質(zhì)D。

¹H NMR(CDCl₃)可知：δ0.91～0.94(t,3H)為4’位甲基質(zhì)子的峰；δ1.41～1.44(t,3H)為7’位甲基質(zhì)子；δ1.69～1.74(m,2H)為3’位亞甲基質(zhì)子，δ2.39(s,3H)為5’位甲基質(zhì)子；δ2.64～2.67(t,2H)為2’位亞甲基質(zhì)子，COSY相關(guān)峰為0.91～0.94，1.69～1.74，5.25；δ4.41～4.45(m,2H)為6’位亞甲基質(zhì)子，COSY相關(guān)峰為1.41～1.44；δ5.25(s,2H)為1’位亞甲基質(zhì)子，COSY相關(guān)峰為2.39、1.69～1.74；δ6.73～7.91(m,24H)為苯環(huán)質(zhì)子，由此可以確認(rèn)同分異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)為雜質(zhì)E。

實(shí)施例2

在裝有電動(dòng)攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的100mL三頸燒瓶中，加入3.50g(15.60mmol)雜質(zhì)C，8.70g(15.60mmol)起始原料B和6.46g(46.80mmol)K₂CO₃，于50℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)(TLC監(jiān)測)，反應(yīng)停止后，降溫到20～30℃，加二氯甲烷30mL，飲用水30mL洗滌，分液后水相用二氯甲烷30mL萃取，分液后合并有機(jī)相，用飽和食鹽水30mL洗滌，，無水硫酸鈉6.00g干燥30min，過濾有機(jī)相濃縮，得淺黃色油狀液體10.89g。

柱層析分離：粗品加入硅膠18.00g(200目)，加入二氯甲烷50mL溶解后減壓濃縮，濃縮至不再有液滴滴下，層析柱下鋪硅膠80g，采用體積比正庚烷：乙酸乙酯＝6：1淋洗，經(jīng)TLC監(jiān)測，收集極性較小的洗脫液即得到異構(gòu)體5.61g雜質(zhì)D，HPLC：99.42％，收率：51.37％；

收集極性較大的洗脫液即0.95g雜質(zhì)E(參見圖5)，HPLC：98.80％，收率：8.69％，總收率：60.06％。

上述分離得到的雜質(zhì)D(參見圖4)和雜質(zhì)E(參見圖5)與中間體I(參見圖3)比對(duì)，中間體I中確實(shí)存在這兩個(gè)雜質(zhì)，從而使得雜質(zhì)D和雜質(zhì)E起到雜質(zhì)對(duì)照品的作用，從而推出起始原料A中存在雜質(zhì)C，即只要控制原料中雜質(zhì)C的含量就可以控制雜質(zhì)D和雜質(zhì)E的含量。

最后說明的是盡管參照較佳的實(shí)例對(duì)本方案進(jìn)行詳盡的說明，但不局限于此，只是用于幫助理解本發(fā)明，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的基礎(chǔ)上，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)，而這些改進(jìn)也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。