本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雙膦酸鹽類藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
唑來膦酸(Zoledronic Acid)的化學名:1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1,1-二磷酸一水化物，其結(jié)構(gòu)如下：
唑來膦酸是由瑞士Novartis公司研發(fā)的咪唑雜環(huán)雙膦酸鹽，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，于2000年10月在加拿大首次上市，隨后在歐盟、美國等80多個國家或地區(qū)獲得批準，商品名Zometa。唑來膦酸用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥(HCM)及多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤的骨轉(zhuǎn)移，對惡性腫瘤所致HCM、晚期腫瘤轉(zhuǎn)移和變形性骨炎有治療作用，可降低骨相關(guān)事件的發(fā)生，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，并有望用于骨質(zhì)疏松癥的治療。與其他同類藥物相比，唑來膦酸具有療效高、安全性高、給藥方便、用藥劑量小等優(yōu)點，是目前FDA批準的唯一的治療實體瘤骨轉(zhuǎn)移的雙膦酸鹽藥物。
目前，為了利于唑來膦酸化學合成反應的進行，本領(lǐng)域技術(shù)人員一直在尋找合適的反應溶劑，如氯苯、離子化試劑、環(huán)丁砜等。
例如，US4939130和WO2005063717公開了唑來膦酸的合成方法，即以咪唑-1-乙酸鹽酸鹽為起始原料和三氯化磷或三氯氧磷與亞磷酸或磷酸在大量氯苯存在下反應，后水解合成唑來膦酸，該方法采用了對人體和環(huán)境危害極大的氯 苯作溶劑，而且水解后，把丙酮加入水解液中，極易形成油狀物。另一方面，氯苯容易殘留在產(chǎn)品中，且因沸點高而較難去除。
又如，專利WO03093282采用了離子化試劑作為溶劑，后處理反復調(diào)酸堿，且采用甲醇加入水相中析晶，易形成油狀物。
又如，CN104610357A以咪唑-1-乙酸鹽酸鹽為原料，離子化試劑作為溶劑，后處理過程先加入鹽酸水解，過濾，濾餅再加入鹽酸水解，水解后合并濾液減壓蒸餾至干，再加入有機溶劑攪拌析晶，其后處理過程較復雜，涉及到蒸干大量的鹽酸水溶液，且蒸干之后，油狀物直接加入有機溶劑。同時，以上溶劑法制備的唑來膦酸產(chǎn)品純度差，雜質(zhì)C(結(jié)構(gòu)見下式)含量高，其中雜質(zhì)C為季銨鹽結(jié)構(gòu)，具有電正性中心，毒性較大。
再如，WO2005044831和CN201110169320.6均以咪唑-1-乙酸、亞磷酸及三氯化磷或三氯氧磷為原料，加熱制備唑來膦酸，因存在惰性溶劑環(huán)丁砜(又名四氫噻吩-1，1-二氧化物)而使得反應過程中易于攪拌。但是，上述技術(shù)方案因使用環(huán)丁砜而存在諸多缺點，如：①環(huán)丁砜沸點高，不易烘干，容易殘留在產(chǎn)品中，給用藥安全帶來隱患。②環(huán)丁砜不易回收，高溫分解；③生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生大量的含環(huán)丁砜的廢水不易處理，環(huán)保壓力大；④環(huán)丁砜價格較高，導致唑來膦酸產(chǎn)品的生產(chǎn)成本較高。
因此，如何克服唑來膦酸現(xiàn)有制備工藝的不足，開發(fā)出一條制備工藝簡單、對環(huán)境無污染、合成效率高、產(chǎn)品純度高的唑來膦酸化學合成工藝成為本領(lǐng)域迫切需要解決的技術(shù)問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對唑來膦酸的化學合成工藝，申請人為尋找一種能替代環(huán)丁砜并具有成本低、易于回收、毒性小等優(yōu)點的溶劑，曾對氯苯、甲苯、二甲基亞砜等多種惰性溶劑進行了試驗研究，發(fā)現(xiàn)其均存在諸多問題，例如氯苯存在溶劑毒性大，具有基因毒性等問題，甲苯存在反應收率低，產(chǎn)品質(zhì)量差等問題，二甲基亞砜同環(huán)丁砜一樣存在不易回收、產(chǎn)生含二甲基亞砜廢水多、成本高等問題。
在多年的研發(fā)工作中，申請人意外地發(fā)現(xiàn)，以咪唑-1-乙酸、亞磷酸及三氯化磷或三氯氧磷為原料加熱制備唑來膦酸，在不使用氯苯、甲苯、二甲基亞砜、環(huán)丁砜等反應溶劑的條件下，不但反應進程未受影響，而且產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)含量降低、產(chǎn)品純度提高，殘留溶劑還得到減少或降低。在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，申請人完成了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明提供了一種唑來膦酸的合成工藝，其以咪唑-1-乙酸、亞磷酸及三氯化磷或三氯氧磷三種原料進行反應制備唑來膦酸，所述反應的過程中不使用反應溶劑，其合成路線如下：
其中，所述的反應溶劑是惰性溶劑，如環(huán)丁砜。
其中，所述的亞磷酸與三氯化磷或三氯氧磷的摩爾比為1:1。
其中，所述的亞磷酸、咪唑-1-乙酸的摩爾比為2.5:1～4.0:1，優(yōu)選3.0:1～3.5:1， 最優(yōu)選3.25:1。
更具體地，其中所述的咪唑-1-乙酸、亞磷酸及三氯化磷或三氯氧磷在40～80℃條件下反應2～6小時，加鹽酸溶液或純化水進行水解反應后，過濾，將濾液在水溶性有機溶劑中結(jié)晶，得唑來膦酸粗品。
其中，所述咪唑-1-乙酸、亞磷酸及三氯化磷或三氯氧磷的反應溫度優(yōu)選50～75℃，更優(yōu)選65～70℃。
其中，所述鹽酸溶液的濃度為6～9mol/L。
其中，所述水解反應的溫度為70～100℃，所述鹽酸溶液或純化水與咪唑-1-乙酸的體積質(zhì)量比為5:1～10:1，水解時間為3～6小時。
其中，所述的水溶性有機溶劑與咪唑-1-乙酸的體積質(zhì)量比為30:1～40:1。
其中，所述的水溶性有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇之一或其混合物，優(yōu)選無水乙醇。
其中，所述的唑來膦酸粗品用純化水進行重結(jié)晶，得唑來膦酸成品。其中，所述純化水的用量為唑來膦酸粗品重量的16～20倍。
本領(lǐng)域技術(shù)人員認為，合成唑來膦酸必須使用反應溶劑，本發(fā)明克服了這一技術(shù)偏見，取得了預料不到的技術(shù)效果：與采用環(huán)丁砜、氯苯等反應溶劑制備唑來膦酸的工藝(如對照例1～2)相比，雖然本發(fā)明并未使用環(huán)丁砜等任何反應溶劑(如實施例1～4)，不但反應進程并未受到影響，而且唑來膦酸產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)含量還得到降低，產(chǎn)品純度還得到提高，殘留溶劑還得到減少或降低(請見試驗例1～2)。另外，因未使用環(huán)丁砜等反應溶劑，本發(fā)明的有機溶劑使用總量顯著減少，制備過程中形成的油狀物減少，產(chǎn)生的三廢少，生產(chǎn)成本降低，且易于規(guī)?；a(chǎn)；而且本發(fā)明使得唑來膦酸粗品的分散更均勻。
具體實施方式
以下通過具體的實施例對本發(fā)明做進一步說明，其中所用原輔料均為市購，所用設(shè)備均為常規(guī)設(shè)施。
實施例1唑來膦酸的制備(無溶劑法)
(1)粗品
于20L反應釜中加入咪唑-1-乙酸1.1kg，亞磷酸2.5kg，三氯化磷4.2kg，升溫至65～70℃，保溫反應4h。反應完畢，滴加9N鹽酸5.5L，滴畢，升溫至90～100℃，攪拌反應5h，加入活性炭0.11kg，脫色30min，趁熱過濾，濾干后，反應釜用200mL純化水淋洗，洗液淋洗濾餅。濾液冷卻至室溫后轉(zhuǎn)入滴液漏斗中，緩慢加入盛有32kg無水乙醇的50L反應釜中，室溫攪拌析晶4h。過濾，濾餅用1.1kg無水乙醇洗滌一次，60℃鼓風干燥3h，得唑來膦酸粗品2.0kg，收率84.4％，純度99.8％。
(2)成品
于50L反應釜中加入純化水25.2kg，唑來膦酸粗品1.4kg，攪拌，升溫至回流，樣品全部溶解后，加入活性炭70g，脫色30min，熱過濾，濾液室溫攪拌析晶2h，0～5℃攪拌析晶2h。過濾，反應釜用母液淋洗干凈，沖洗濾餅，濾餅再用1L冷純化水洗滌一次，60℃鼓風干燥3h，得白色唑來膦酸結(jié)晶性粉末1.25kg，收率83.7％，純度99.9％。
實施例2唑來膦酸的制備(無溶劑法)
(1)粗品
于2L反應瓶中加入咪唑-1-乙酸110g，亞磷酸180g，三氯氧磷300g，升溫至75～80℃，保溫反應3h。反應完畢，滴加純化水880mL，滴畢，升溫至80～90℃，攪拌反應6h，加入活性炭11g，脫色30min，趁熱過濾，濾干后，反應瓶用200mL純化水淋洗，洗液淋洗濾餅。濾液冷卻至室溫后轉(zhuǎn)入滴液漏斗中，緩 慢加入盛有270g無水甲醇的反應瓶中，室溫攪拌析晶4h。過濾，濾餅用110g無水乙醇洗滌一次，60℃鼓風干燥3h。得唑來膦酸粗品196.1g，收率82.7％，純度99.8％。
(2)成品
于反應瓶中加入純化水2.24kg，唑來膦酸粗品140g，攪拌，升溫至回流，樣品全部溶解后，加入活性炭7g，脫色30min，熱過濾，濾液室溫攪拌析晶2h，0～5℃攪拌析晶2h。過濾，反應釜用母液淋洗干凈，沖洗濾餅，濾餅再用100mL冷純化水洗滌一次，60℃鼓風干燥3h，得白色唑來膦酸結(jié)晶性粉末125.3g，收率83.9％，純度99.9％。
實施例3唑來膦酸的制備(無溶劑法)
(1)粗品
于2L反應瓶中加入咪唑-1-乙酸110g，亞磷酸286g，三氯化磷480g，升溫至50～55℃，保溫反應6h。反應完畢，滴加純化水770mL，滴畢，升溫至70～80℃，攪拌反應3h，加入活性炭11g，脫色30min，趁熱過濾，濾干后，反應瓶用200mL純化水淋洗，洗液淋洗濾餅。濾液冷卻至室溫后轉(zhuǎn)入滴液漏斗中，緩慢加入盛有320g異丙醇的反應瓶中，室溫攪拌析晶4h。過濾，濾餅用110g無水乙醇洗滌一次，60℃鼓風干燥3h。得唑來膦酸粗品200.1g，收率84.3％，純度99.8％。
(2)成品
于反應瓶中加入純化水2.24kg，唑來膦酸粗品140g，攪拌，升溫至回流，樣品全部溶解后，加入活性炭7g，脫色30min，熱過濾，濾液室溫攪拌析晶2h，0～5℃攪拌析晶2h。過濾，反應釜用母液淋洗干凈，沖洗濾餅，濾餅再用100mL冷純化水洗滌一次，60℃鼓風干燥3h，得白色唑來膦酸結(jié)晶性粉末130.3g，收 率87.3％，純度99.9％。
實施例4唑來膦酸的制備(無溶劑法)
(1)粗品
于2L反應瓶中加入咪唑-1-乙酸110g，亞磷酸215g，三氯化磷360g，升溫至40～55℃，保溫反應6h。反應完畢，滴加9N鹽酸660mL，滴畢，升溫至90～100℃，攪拌反應4h，加入活性炭11g，脫色30min，趁熱過濾，濾干后，反應瓶用200mL純化水淋洗，洗液淋洗濾餅。濾液冷卻至室溫后轉(zhuǎn)入滴液漏斗中，緩慢加入盛有350g無水乙醇的反應瓶中，室溫攪拌析晶4h。過濾，濾餅用110g無水乙醇洗滌一次，60℃鼓風干燥3h。得唑來膦酸粗品205.1g，收率86.4％，純度99.8％。
(2)成品
于反應瓶中加入純化水2.38kg，唑來膦酸粗品140g，攪拌，升溫至回流，樣品全部溶解后，加入活性炭7g，脫色30min，熱過濾，濾液室溫攪拌析晶2h，0～5℃攪拌析晶2h。過濾，反應釜用母液淋洗干凈，沖洗濾餅，濾餅再用100mL冷純化水洗滌一次，60℃鼓風干燥3h，得白色唑來膦酸結(jié)晶性粉末128.3g，收率85.9％，純度99.9％。
對照例1唑來膦酸的制備(溶劑法)
(1)粗品
于2L反應瓶中加入400mL環(huán)丁砜，咪唑-1-乙酸110g，亞磷酸224g，三氯化磷375g，升溫至40～45℃，保溫反應2h。反應完畢，滴加9N鹽酸1100mL，滴畢，升溫至90～100℃，攪拌反應5h，加入活性炭11g，脫色30min，趁熱過濾，濾干后，反應瓶用200mL純化水淋洗，洗液淋洗濾餅。濾液冷卻至室溫后轉(zhuǎn)入滴液漏斗中，緩慢加入盛有320g無水乙醇的反應瓶中，室溫攪拌析晶4h。 過濾，濾餅用110g無水乙醇洗滌一次，60℃鼓風干燥3h。得唑來膦酸粗品185.3g，收率78.1％，純度95.5％。
(2)成品
于反應瓶中加入純化水2.24kg，唑來膦酸粗品140g，攪拌，升溫至回流，樣品全部溶解后，加入活性炭7g，脫色30min，熱過濾，濾液室溫攪拌析晶2h，0～5℃攪拌析晶2h。過濾，反應釜用母液淋洗干凈，沖洗濾餅，濾餅再用100mL冷純化水洗滌一次，60℃鼓風干燥3h，得白色唑來膦酸結(jié)晶性粉末122.0g，收率81.7％，純度99.8％。
對照例2唑來膦酸的制備(溶劑法)
(1)粗品
于2L反應瓶中加入400mL氯苯，咪唑-1-乙酸110g，亞磷酸224g，三氯化磷375g，升溫至40～45℃，保溫反應2h。反應完畢，滴加9N鹽酸550mL，滴畢，升溫至90～100℃，攪拌反應5h，加入活性炭11g，脫色30min，趁熱過濾，濾干后，反應瓶用200mL純化水淋洗，洗液淋洗濾餅。濾液冷卻至室溫后轉(zhuǎn)入滴液漏斗中，緩慢加入盛有320g無水乙醇的反應瓶中，室溫攪拌析晶4h。過濾，濾餅用110g無水乙醇洗滌一次，60℃鼓風干燥3h。得唑來膦酸粗品154.2g，收率65.0％，純度96.8％。
(2)成品
于反應瓶中加入純化水2.24kg，唑來膦酸粗品140g，攪拌，升溫至回流，樣品全部溶解后，加入活性炭7g，脫色30min，熱過濾，濾液室溫攪拌析晶2h，0～5℃攪拌析晶2h。過濾，反應釜用母液淋洗干凈，沖洗濾餅，濾餅再用100mL冷純化水洗滌一次，60℃鼓風干燥3h，得白色唑來膦酸結(jié)晶性粉末120.5g，收率80.7％，純度99.8％。
試驗例1唑來膦酸的有關(guān)物質(zhì)、純度檢測
液相條件：
水相：稱四丁基磷酸二氫銨0.68g，磷酸氫二鉀2.32g，EDTA0.41g，加水至1000mL，并用磷酸調(diào)pH值7.0；
流動相：水相：乙腈＝93：7；
C18柱：柱溫40度，檢測波長215nm，流速1.0ml/min，進樣量20μl。
按照上述方法，檢測實施例1～4及對照例1～2制備的唑來膦酸粗品、成品，有關(guān)物質(zhì)含量和純度的檢測結(jié)果如下。
表1唑來膦酸有關(guān)物質(zhì)、純度檢測結(jié)果(％)
可見，與采用溶劑法(如對照例1～2)制備唑來膦酸相比，本發(fā)明(如實施例1～4)制備的唑來膦酸粗品、成品中有關(guān)物質(zhì)含量均明顯降低，而且粗品的純度明顯提高(實施例1～4的粗品純度與對照例1～2的成品純度相當)。
試驗例2唑來膦酸殘留溶劑的檢測
氣相測定法：取本品適量，精密稱定約1.0g，加入DMF超聲使其完全溶解， 作為供試品溶液；精密稱取乙醇、環(huán)丁砜、氯苯適量，加DMF稀釋制成每1ml中含乙醇0.5μg、含環(huán)丁砜0.1μg、含氯苯0.1μg的溶液，作為對照溶液。精密量取上述兩種溶液各1μl分別注入氣相色譜儀，供試品溶液的色譜圖中如有乙醇、環(huán)丁砜、氯苯的峰，峰面積不得大于對照品溶液的相應峰面積。
色譜條件：
儀器：Agilent Technologies 7820A GC System；
色譜柱：固定液為聚乙二醇毛細管柱(PEG-20M：60m*300um*0.25um)；
柱溫：起始溫度60℃，保持60min，以40℃/min的速率升至200℃，保持10min；
進樣口溫度：220℃；檢測器溫度：260℃；
流速：5ml/min；分流比：2:1；
進樣量：1μl。
按照上述方法，檢測實施例1～4及對照例1～2制備的唑來膦酸成品，殘留溶劑檢測結(jié)果如下。
表2唑來膦酸成品殘留溶劑檢測結(jié)果(ppm)
注：“--”表示未檢出。
可見，與采用溶劑法(如對照例1～2)制備唑來膦酸相比，本發(fā)明(如實施例1～4)制備的唑來膦酸成品中的乙醇殘留量基本相當，且未檢出環(huán)丁砜、氯苯。