本發(fā)明涉及一種高收率頭孢洛林酯的制備方法，屬于頭孢菌素制備方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

頭孢洛林酯由日本武田制藥(Takeda Pharm aceutical)公司開發(fā)，美國(guó)Forest Laboratories(Cerexa)公司獲得市場(chǎng)授權(quán)，于2010年10月29日經(jīng)美國(guó)藥品食品管理局批準(zhǔn)上市，是頭孢洛林的前藥(即N-磷?；^孢洛林)，屬于第五代頭孢菌素類抗菌藥。該藥用于治療成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性腸炎(CABP)和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染(ABSSSI)，包括甲氧西林耐受性金黃色釀膿葡萄球菌(MRSA)感染。頭孢洛林酯是廣譜頭孢菌素類抗菌藥物，臨床前研究和臨床研究數(shù)據(jù)顯示頭孢洛林酯對(duì)包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、MRSA在內(nèi)的大多數(shù)耐藥革蘭陽性菌、革蘭陰性厭氧菌、革蘭陽性厭氧菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，并對(duì)耐青霉素肺炎球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性菌也具有殺菌作用，但對(duì)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、產(chǎn)堿桿菌屬敏感性低。

頭孢洛林酯化學(xué)名稱為：(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亞氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下(簡(jiǎn)稱fikg.1)：

目前，對(duì)于fikg.1化合物的合成方法，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)鮮有報(bào)道，武田制藥公司已經(jīng)申請(qǐng)了專利WO0214333、US2004023943、EP1310502、CN1462275對(duì)該藥物進(jìn)行保護(hù)，主要合成方法如下：

含結(jié)構(gòu)式fikg.2的化合物在注射用水和冰醋酸(注射用水與冰醋酸按照一定體積比1:1混合)的混合液中溶解，通過超聲或加入晶種析晶，得到頭孢洛林酯(fikg.1)，收率在65％-70％，同時(shí)注射用水可用5％的葡萄糖水溶液及20％的甘露醇水溶液代替，收率在50％-75％；或者，用含結(jié)構(gòu)式fikg.2的化合物先成鹽，后在注射用水和冰醋酸(注射用水與冰醋酸按照一定體積比1:1混合)的混合液中溶解，加入晶種析晶，得到頭孢洛林酯(fikg.1)，成鹽劑包括醋酸鈉、氨水和醋酸銨，收率在50％左右。專利報(bào)道的上述制備方法結(jié)晶時(shí)間較長(zhǎng)，收率較低，如果先轉(zhuǎn)成鈉鹽再結(jié)晶，則可能會(huì)造成輔料的浪費(fèi)，最終影響產(chǎn)品的收率。

專利文獻(xiàn)CN104163803A中公開了一種頭孢洛林酯的制備方法，含結(jié)構(gòu)式fikg.2的化合物在水相中與2M醋酸鈉成鹽，加入醋酸和1M硫酸結(jié)晶即得。該制備方法中用到醋酸鈉和硫酸，先轉(zhuǎn)成鈉鹽再結(jié)晶，生產(chǎn)過程操作步驟較多，還可能會(huì)造成輔料的浪費(fèi)，不夠環(huán)保等。

迄今為止，還未見其他頭孢洛林酯的制備方法的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種高收率頭孢洛林酯的制備方法，即采用反向結(jié)晶法制備頭孢洛林酯，簡(jiǎn)化了工藝步驟，減少?gòu)U水廢氣排放，縮短了結(jié)晶時(shí)間，并且所制備的頭孢洛林酯收率高，純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

術(shù)語說明：

頭孢洛林酯：化學(xué)名是(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亞氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下(簡(jiǎn)稱fikg.1)，結(jié)構(gòu)式如下所示；

頭孢洛林粗品結(jié)構(gòu)式如下所示：

反向結(jié)晶：即將結(jié)晶料液加入至晶種懸浮溶液中進(jìn)行結(jié)晶。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種高收率頭孢洛林酯的制備方法，包括如下步驟：

(1)在溶解罐中加入適量的注射用水和冰醋酸，攪拌均勻，過濾，轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐，加入適量的頭孢洛林酯(fikg.1)，充分?jǐn)嚢?，制成含有一定濃度的頭孢洛林酯的混懸溶液，待用；

(2)在溶解罐中加入適量的注射用水和冰醋酸，攪拌均勻，加入頭孢洛林粗品(fikg.2)，攪拌溶解，過濾，得結(jié)晶料液待用；

(3)將步驟(2)配制好的結(jié)晶料液滴入步驟(1)制備的懸浮溶液中，滴加完畢后，攪拌養(yǎng)晶1-2h；

(4)過濾，濾餅依次用注射用水和醋酸的混合液、丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢洛林酯(fikg.1)。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)和步驟(2)結(jié)晶體系中注射用水與冰醋酸的體積比為1:0.25～4，優(yōu)選為1:0.25～2，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1；

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)所配置的頭孢洛林酯的懸浮溶液的質(zhì)量體積濃度為3％～10％；

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)所配置的頭孢洛林粗品結(jié)晶料液的質(zhì)量體積濃度為3％～10％；

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)懸浮溶液的制備和步驟(2)結(jié)晶料液的制備溫度均為10～40℃，優(yōu)選為20～30℃；

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中結(jié)晶料液與懸浮溶液的體積比例為10-20:1，優(yōu)選為10:1；

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(4)注射用水和醋酸的混合液中注射用水與冰醋酸的體積比為1:0.25～4，優(yōu)選為1:0.25～2，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得，步驟(1)中加入的頭孢洛林酯(fikg.1)可市場(chǎng)購(gòu)買或者由本發(fā)明制備。

以上本發(fā)明制備方法中未特別說明的均按照現(xiàn)有技術(shù)。

本發(fā)明的基本原理是：頭孢洛林酯(fikg.1)與頭孢洛林粗品(fikg.2)化學(xué)結(jié)構(gòu)接近，因此在結(jié)晶過程中無需經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)可直接在水和醋酸的環(huán)境中結(jié)晶制備。本發(fā)明采用反向結(jié)晶的方式，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明采用反向結(jié)晶的方式，簡(jiǎn)化了工藝步驟，縮短了結(jié)晶時(shí)間，節(jié)約了成本，減少了廢水廢氣的排放；

(2)利用本發(fā)明方法制備出的頭孢洛林酯收率高，純度高，穩(wěn)定性好。

(3)本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但不限于此。

實(shí)施例1：頭孢洛林酯的制備

一種頭孢洛林酯的制備方法，包括如下步驟：

(1)晶漿混懸液的制備：向溶解罐中注入注射用水18ml，冰醋酸18ml，攪拌均勻，過濾，轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐，加入3g頭孢洛林酯(fikg.1)，溫度20-30℃，充分?jǐn)嚢?，待用?/p>

(2)結(jié)晶料液的配制：向溶解罐中注入注射用水180ml，冰醋酸180ml，攪拌均勻，加入30g頭孢洛林粗品(fikg.2)，溫度20-30℃，攪拌溶解，過濾，料液待用；

(3)將步驟(2)配制好的結(jié)晶料液滴入步驟(1)的懸浮溶液中，滴加完畢后，攪拌養(yǎng)晶1h；

(4)過濾，濾餅依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗滌1次，真空干燥，得到頭孢洛林酯(fikg.1)。

本實(shí)施例中，所得的頭孢洛林酯的收率為93％，HPLC檢測(cè)頭孢洛林酯的純度為99.2％，水分含量2.4％，醋酸含量8.2％。

實(shí)施例2：頭孢洛林酯的制備

一種頭孢洛林酯的制備方法，包括如下步驟：

(1)晶漿混懸液的制備：向溶解罐中注入注射用水72ml，冰醋酸18ml，攪拌均勻，過濾，轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐，加入3g頭孢洛林酯(fikg.1)，溫度20-30℃，充分?jǐn)嚢?，待用?/p>

(2)結(jié)晶料液的配制：向溶解罐中注入注射用水720ml，冰醋酸180ml，攪拌均勻，加入30g頭孢洛林粗品(fikg.2)，溫度20-30℃，攪拌溶解，過濾，料液待用；

(3)將步驟(2)配制好的結(jié)晶料液滴入步驟(1)的懸浮溶液中，滴加完畢后，攪拌養(yǎng)晶2h；

(4)過濾，濾餅依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗滌1次，真空干燥，得到頭孢洛林酯(fikg.1)。

本實(shí)施例中，所得的頭孢洛林酯的收率為94％，HPLC檢測(cè)頭孢洛林酯的純度為99.3％，水分含量2.1％，醋酸含量8.0％。

實(shí)施例3：頭孢洛林酯的制備

一種頭孢洛林酯的制備方法，包括如下步驟：

(1)晶漿混懸液的制備：向溶解罐中注入注射用水3L，冰醋酸3L，攪拌均勻，過濾，轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐，加入0.5Kg頭孢洛林酯(fikg.1)，溫度20-30℃，充分?jǐn)嚢瑁茫?/p>

(2)結(jié)晶料液的配制：向溶解罐中注入注射用水300L，冰醋酸300L，攪拌均勻，加入5Kg頭孢洛林粗品(fikg.2)，溫度20-30℃，攪拌溶解，過濾，料液待用；

(3)將步驟(2)配制好的結(jié)晶料液滴入步驟(1)的懸浮溶液中，滴加完畢后，攪拌養(yǎng)晶2h；

(4)過濾，濾餅依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗滌1次，真空干燥，得到頭孢洛林酯(fikg.1)。

本實(shí)施例中，所得的頭孢洛林酯的收率為95％，HPLC檢測(cè)頭孢洛林酯的純度為99.3％，水分含量2.4％，醋酸含量8.3％。

對(duì)比例1：(采用通過超聲或加入晶種析晶的方式，制備頭孢洛林酯)

一種頭孢洛林酯的制備方法，包括如下步驟：

(1)向溶解罐中注入注射用水180ml，冰醋酸180ml，攪拌均勻，加入30g頭孢洛林粗品(fikg.2)，溫度20-30℃，攪拌溶解，過濾，轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；

(2)向結(jié)晶罐中加入3g頭孢洛林酯(fikg.1)，溫度20-30℃，攪拌過夜；

(3)過濾，濾餅依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗滌1次，真空干燥，得到頭孢洛林酯(fikg.1)。

本對(duì)比例中，所得的頭孢洛林酯的收率為50％，HPLC檢測(cè)頭孢洛林酯的純度為97.2％，水分含量2.2％，醋酸含量8.6％，結(jié)晶時(shí)間12h。

對(duì)比例2：(采用專利CN1462275的方法，使用醋酸鈉和硫酸溶液反應(yīng)的化學(xué)步驟來制備頭孢洛林酯)

一種頭孢洛林酯的制備方法，包括如下步驟：

(1)向溶解罐中注入注射用水180ml，冰醋酸180ml，7.2g無水醋酸鈉，攪拌使醋酸鈉固體溶解；

(2)向溶解罐中加入30g頭孢洛林粗品(fikg.2)，溫度20-30℃，攪拌溶解，過濾，轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；

(3)1M硫酸的配置：在0.5L塑料桶中加入87ml注射用水，慢慢加入4.8ml濃硫酸，溫度降至室溫后待用；

(4)將步驟(3)中配置好的1M硫酸過濾后滴加入結(jié)晶罐中，溫度20-30℃，攪拌10h；

(5)過濾，濾餅依次用注射用水和醋酸的混合液洗1次、丙酮洗滌1次，真空干燥，得到頭孢洛林酯(fikg.1)。

本對(duì)比例中，所得的頭孢洛林酯的收率為90％，HPLC檢測(cè)頭孢洛林酯的純度為96.8％，含量2.3％，醋酸含量8.5％，結(jié)晶時(shí)間10h。

實(shí)驗(yàn)例1：

由實(shí)施例1和對(duì)比例1的方法制備的頭孢洛林酯的結(jié)晶時(shí)間、收率、60℃10天穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(純度和含量)對(duì)比數(shù)據(jù)，下表1所示：

表1：實(shí)施例1和對(duì)比例1的對(duì)比數(shù)據(jù)表

由實(shí)施例1和對(duì)比例1比較，實(shí)施例1結(jié)晶周期短，收率高，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，可以節(jié)約成本。

實(shí)驗(yàn)例2：

由實(shí)施例1和對(duì)比例2的方法制備的頭孢洛林酯的結(jié)晶時(shí)間、收率、60℃10天穩(wěn)定性(純度和含量)對(duì)比數(shù)據(jù)，下表2所示：

表2：實(shí)施例1和對(duì)比例2的對(duì)比數(shù)據(jù)表

由實(shí)施例1和對(duì)比例2比較，實(shí)施例1結(jié)晶周期短，收率高，產(chǎn)品穩(wěn)定性好。