本發(fā)明涉及一種氯甲西泮重排產(chǎn)物的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

奧沙西泮、勞拉西泮、氯甲西泮等苯并二氮雜卓類藥物已被廣泛用于治療失眠、抑郁癥和相關(guān)的疾病。其中，氯甲西泮最早于德國(guó)上市，且對(duì)其重排產(chǎn)物的質(zhì)量研究對(duì)于原料藥生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)具有更加重要深遠(yuǎn)的意義。J.Org.Chem.,Vol.40,No.10,1508-1510,(1975)公開(kāi)了一種氯甲西泮重排產(chǎn)物的制備方法，該方法以勞拉西泮為主要原料，二氯亞砜、三甲氧基膦或三乙氧基膦、硫酸二甲酯、氫化鈉為其余原料，總共進(jìn)行了五步反應(yīng)才得到氯甲西泮重排產(chǎn)物，反應(yīng)中也出現(xiàn)了很多劇毒中間體，存在反應(yīng)步驟過(guò)長(zhǎng)、收率低、易造成環(huán)境污染的問(wèn)題，因此，有必要對(duì)其制備方法進(jìn)行改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種氯甲西泮重排產(chǎn)物的制備方法，解決了當(dāng)前制備方法中存在的制備步驟過(guò)長(zhǎng)、使用劇毒試劑、污染環(huán)境的問(wèn)題，具有原料易得、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)安全性高、收率高的特點(diǎn)。

本發(fā)明所述的氯甲西泮重排產(chǎn)物的制備方法，包括以下步驟：

(1)先將氯甲西泮加入到有機(jī)溶劑中攪拌均勻，再加入氫氧化鈉固體進(jìn)行反應(yīng)，然后采用減壓蒸餾的方式分離出有機(jī)溶劑，得到殘留物；其中，反應(yīng)方程式如下：

(2)向殘留物中加入純化水進(jìn)行一次洗滌，過(guò)濾后再用純化水進(jìn)行二次洗滌，真空干燥后得到氯甲西泮重排產(chǎn)物；

其中，優(yōu)選的技術(shù)方案如下：

步驟(1)中的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈中的任意一種，優(yōu)選乙酸乙酯。

步驟(1)中氯甲西泮與氫氧化鈉固體的摩爾比為1:1.2～1.8。

步驟(1)中的反應(yīng)溫度為20～60℃，反應(yīng)時(shí)間為1～3h，優(yōu)選2h。

步驟(2)中真空干燥時(shí)的真空干燥時(shí)的壓力為-0.08MPa，溫度為80℃，干燥時(shí)間為2h。

本發(fā)明的有益效果如下：

本發(fā)明采用氯甲西泮作為原料，僅用一步反應(yīng)便得到了氯甲西泮重排產(chǎn)物，而目前的制備工藝用了很多劇毒或者不穩(wěn)定的原料，且反應(yīng)步驟太長(zhǎng)，收率太低；本發(fā)明的制備方法的原料轉(zhuǎn)化率接近100％，收率＞97％，產(chǎn)生的廢水較少，具有原料易得、后處理簡(jiǎn)單、收率高、反應(yīng)安全性高的特點(diǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1是采用本發(fā)明的制備方法得到的氯甲西泮重排產(chǎn)物的氫譜圖。

圖2是采用本發(fā)明的制備方法得到的氯甲西泮重排產(chǎn)物的碳譜圖。

圖3是采用本發(fā)明的制備方法得到的氯甲西泮重排產(chǎn)物的質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述。

實(shí)施例1

氯甲西泮重排產(chǎn)物的制備方法如下：

將0.1mol氯甲西泮加入到200mL無(wú)水乙醇中，室溫下攪拌均勻，然后加入0.12mol固體氫氧化鈉，在20℃下反應(yīng)3h，減壓蒸餾出全部乙醇，得到殘留物，向殘留物中加入200mL純化水進(jìn)行一次洗滌，過(guò)濾后再用100mL純化水進(jìn)行二次洗滌，得到的固體于-0.08MPa、80℃下真空干燥2h，得到32.39g氯甲西泮重排產(chǎn)物。經(jīng)計(jì)算，產(chǎn)品收率為97.21％，純度為99.78％。

實(shí)施例2

氯甲西泮重排產(chǎn)物的制備方法如下：

將0.15mol氯甲西泮加到300mL乙酸乙酯中，室溫下攪拌均勻，然后加入0.225mol固體氫氧化鈉，在40℃下反應(yīng)3h，減壓蒸餾出全部乙酸乙酯，得到殘留物，向殘留物中加入200mL純化水進(jìn)行一次洗滌，過(guò)濾后再用100mL純化水進(jìn)行二次洗滌，得到的固體于-0.08MPa、80℃下真空干燥2h，得到48.73g氯甲西泮重排產(chǎn)物。經(jīng)計(jì)算，本實(shí)施例的產(chǎn)品收率為97.5％，純度為99.85％。

實(shí)施例3

將0.2mol氯甲西泮加入到400mL乙腈中，室溫下攪拌均勻，然后加入0.36mol固體氫氧化鈉，在60℃下反應(yīng)1h，減壓蒸餾出全部乙腈，得到殘留物，向殘留物中加入200mL純化水進(jìn)行一次洗滌，過(guò)濾后再用100mL純化水進(jìn)行二次洗滌，得到的固體于-0.08MPa、80℃下真空干燥2h，得到64.91g氯甲西泮重排產(chǎn)物。經(jīng)計(jì)算，產(chǎn)品收率為97.4％，純度為99.67％。