本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型口服抗癌藥物Nirapairb的合成方法。
背景技術(shù)：
：：Nirapairb是一種由美國生物技術(shù)公司Tesaro研發(fā)的口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，其化學(xué)名稱為2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，能抑制細(xì)胞對DNA損傷的修復(fù)，適用于BRCA1/2基因突變的癌癥，如卵巢癌和乳腺癌等。對于帶有BRCA基因突變的癌細(xì)胞來說，倘若PARP活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時(shí)就會(huì)產(chǎn)生大量DNA損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。在已完成的一項(xiàng)名為NOVA的III期臨床試驗(yàn)中，研究人員招募了500多名經(jīng)鉑類化療后卵巢癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，并根據(jù)生殖細(xì)胞是否帶有BRCA基因突變，將患者分為了兩組。在生殖細(xì)胞帶有BRCA突變的組里，第一次化療后，如果保持每日口服Niraparib一次，“中位無進(jìn)展生存時(shí)間”是21個(gè)月，而對照組使用安慰劑的病人，只有短短5.5個(gè)月。本次臨床結(jié)果顯示Nirapairb在生殖細(xì)胞帶有BRCA基因突變的癌癥治療治療中展現(xiàn)了極為良好的療效。目前，現(xiàn)有技術(shù)中對于Niraparib的合成方法有關(guān)的專利文獻(xiàn)包括Preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors等，公開了一條藥物化學(xué)合成路線并對Niraparib的發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行了詳細(xì)的論述。具體合成路線如下：該合成路線以3-甲基-2-硝基苯甲酸為起始原料，通過與甲醇在酰氯的條件下酯化得到化合物A，A在過氧苯甲酰與NBS的CCl4溶液中加熱回流12小時(shí)，溴化得化合物B。B與乙腈及N-甲基嗎啉-N-氧化物水溶液氧化得到中間體C?；衔顲與叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中攪拌回流得到中間體D。化合物D與疊氮化鈉與DMF混合物反應(yīng)，環(huán)合形成中間體E?；衔顴在甲醇溶液中通入NH360℃加熱?；弥虚g體F?；衔颋在乙酸乙酯與二惡烷溶液中加入鹽酸，脫去BOC基團(tuán)得到中間體G，經(jīng)ChiralpakAS-H正相手性色譜柱拆分得到目標(biāo)化合物S型構(gòu)象異構(gòu)體Niraparib。該合成路線較長，不易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種新型口服抗癌藥物Nirapairb的合成方法，操作簡單，合成步驟少，反應(yīng)條件易控制，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種新型口服抗癌藥物Nirapairb的合成方法，合成路線如下：所述的中間體(I)的合成方法，取一定量起始原料3-甲基-2-溴苯甲酸甲酯置于三口燒瓶，將二氧化硒溶于1,4-二氧六環(huán)中，攪拌下加入反應(yīng)料中，在80℃下回流氧化使得3位甲基轉(zhuǎn)換成醛基得中間體(I)。所述的中間體(II)的合成方法，將中間體(I)與化合物以無水乙醇做溶劑，再緩慢滴加一定量冰醋酸作為催化劑加熱回流反應(yīng)2小時(shí)得中間體(II)。所述的中間體(III)的結(jié)構(gòu)如式(III)：合成步驟：中間體(II)與NaN3試劑在CuI作為催化劑的條件下于溶劑DMSO中加熱回流反應(yīng)12小時(shí)得中間體(III)。所述的中間體(IV)的結(jié)構(gòu)如式(IV)：合成步驟：中間體(III)以甲醇為溶劑在甲醇鈉、甲酰胺的作用下，甲酯氨化形成酰胺。所述的中間體(III)在二氯甲烷中，與三氟甲磺酸反應(yīng)脫BOC基團(tuán)得中間體(V)。所述的Niraparib的拆分，Niraparib結(jié)構(gòu)如式Niraparib：合成步驟：將Niraparib粗品溶于有機(jī)溶劑中回流溶解，加入N-乙酰-L-酪氨酸，降溫析晶，分離固體結(jié)晶，得到Niraparib·N-乙酰-L-酪氨酸鹽。將其溶解于純水中，加氫氧化鈉溶液堿化，然后加入乙酸乙酯分液萃取，洗滌，干燥即得Niraparib。所述的結(jié)晶過程中使用了N-乙酰-L-酪氨酸。所述的中間體(V)的合成方法，所述的脫Boc保護(hù)反應(yīng)制備中間體(V)所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一種或幾種混合物，優(yōu)選二氯甲烷，脫BOC所使用溫度為室溫。更詳細(xì)步驟的說明如下：1)中間體(I)的制備：起始原料制備中間體(I)可采用3位甲基先鹵化后水解成醇再氧化或者氧化劑直接氧化，可選氧化劑有酸性KMnO4等強(qiáng)氧化劑控制氧化成醛、SeO2、新制MnO4等，優(yōu)選SeO2；2)中間體(I)與反應(yīng)物在無水乙醇中回流2小時(shí)，同時(shí)滴加冰醋酸作為催化劑反應(yīng)得中間體(II)；3)中間體(II)與NaN3試劑在CuI催化作用下選擇DMSO為溶劑加熱得中間體(III)；4)中間體(III)在甲醇鈉、甲酰胺的作用下，甲酯氨化形成酰胺，得中間體(IV)；5)中間體(IV)脫BOC基團(tuán)得到化合物(V)，反應(yīng)試劑優(yōu)選三氟甲磺酸，所述的脫BOC溶劑選擇為二氯甲烷；6)上述脫BOC過程中物質(zhì)的摩爾比為化合物(IV)：DCM：TfOH＝1:1.5:1，緩慢滴加TfOH，室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)左右反應(yīng)完全，蒸干即得到為化合物(V)；7)Niraparib的拆分：將Niraparib粗品溶于有機(jī)溶劑中回流溶解，加入N-乙酰-L-酪氨酸，降溫析晶，分離固體結(jié)晶，晾干，得到光學(xué)純Niraparib。優(yōu)選的N-乙酰-L-酪氨酸與Niraparib粗品的質(zhì)量比為3～4:1；8)本發(fā)明所述的N-乙酰-L-酪氨酸與Niraparib粗品的質(zhì)量比為0.5～5:1，優(yōu)選3～4:1。本發(fā)明的有益效果是：合成路線短，工藝步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，無需復(fù)雜的提純工序，發(fā)明路線新穎，在合成過程中得到多個(gè)全新的中間體，且中間體的性質(zhì)穩(wěn)定，后處理簡單方便，相對環(huán)境友好。目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率和純度較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1為NiraparibHPLC色譜圖。具體實(shí)施例以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步敘述，但本發(fā)明不局限于以下實(shí)施例?；衔?I)的合成稱取反應(yīng)起始原料3-甲基2-溴苯甲酸甲酯50ml(218mmol)置于三口燒瓶中，將將二氧化硒5g(45mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)50ml(568mmol)中，攪拌下滴加入反應(yīng)液中，將反應(yīng)溫度升至80℃加熱回流5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液用純水水洗，干燥，蒸發(fā)溶劑后柱層析后純化，得最終產(chǎn)品約21.5g，摩爾收率為88.5％，柱層析條件:正己烷：乙酸乙酯＝10:1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.36(1H,s),8.22(1H,d),7.99(1H,d),7.58(1H,t),3.89(3H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:191.0,165.5,139.9,136.4,132.2,132.1,128.1,125.9,51.5；HRMS(ESI)calcd.forC9H7BrO3[M+H]+,242.9579；found,242.9581.化合物(II)的合成將化合物(I)約20g(82mmol)、反應(yīng)物約25g(90mmol)溶于300ml無水乙醇中，反應(yīng)溫度升至70℃左右，加熱回流2h，反應(yīng)結(jié)束后靜置過濾的反應(yīng)物(II)粗品約21.5g，摩爾收率81％，將過濾得到粗品溶于無水乙醇中加熱回流兩小時(shí)，靜置重結(jié)晶，得析晶產(chǎn)物。(化合物(II))1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.50(2H,q,J＝7.5Hz,J＝7.6Hz)8.25(1H,d,J＝8.1Hz)8.19(1H,q,J＝7.5Hz,J＝7.6Hz),8.11(1H,d,J＝8.1Hz)7.86(1H,q,J＝7.6Hz,J＝7.5Hz),7.50(2H,q,J＝7.6Hz,J＝7.5Hz),3.89(3H,s),3.62(2H,d,J＝8.2Hz),3.34(2H,d,J＝8.2Hz),2.78(1H,m),1.79(2H,m),1.48(2H,m),1.38(9H,s)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.3,153.7,149.9,141.3,133.3,128.4,127.8,122.8,116.9,79.8,57.0,49.0,40.5,30.5,28.4,22.7；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:407.22,found:408.22化合物(III)的合成將25g(60mmol)化合物(II)反應(yīng)物NaN3約20g(307mmol)溶于250mlDMSO溶劑中，同時(shí)加入催化劑CUI約10g(53mmol)充分混合后，將反應(yīng)溫度升至120℃加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將冷卻混合液傾入300ml乙酸乙酯，水洗，MgSO4干燥，減壓條件下蒸發(fā)溶劑后通過柱層析純化，得最終產(chǎn)品約22.4g，摩爾收率為86.7％。柱層析條件:正己烷：乙酸乙酯＝10:11H-NMR(400MHz,CDCl3,300K)d8.51(1H,s),8.13(1H,d),7.95(1H,d,),7.91(2H,d),7.39(2H,d),7.18(1H,t),4.30-4.10(2H,m),4.00(3H,s),2.85-2.70(3H,m),2.11-2.03(1H,m),1.83-1.75(1H,m),1.73-1.53(2H,m),1.48(9H,s).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.1,153.2,145.6,136.9,128.7,124.3,120.6,112.0,79.8,57.0,51.5,49.0,40.5,30.5,28.4,22.7；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:435.22,found:436.22化合物(IV)的合成在0℃將17.2g(41mmol)化合物(III)溶于100mL無水DMF中，向此溶液中加入13mL(328mmol)甲酰胺、3.3g(62mmol)甲醇鈉，升溫至40℃反應(yīng)3.5h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，傾入400mL水中，攪拌1小時(shí)，抽濾，干燥，得化合物(IV)粗品17.23g(理論產(chǎn)量為13.78g)，摩爾收率為87％。室溫下將化合物(IV)粗品10.0g加入到80mL二氧六環(huán)-水(體積比8:1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入0.2g(質(zhì)量分?jǐn)?shù)2％)活性炭，繼續(xù)回流0.5小時(shí)，趁熱抽濾，濾液冷卻至0℃，靜置2小時(shí)(析出白色針狀晶體)，抽濾，干燥，析出晶體(化合物(IV))。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)d9.04(1H,br.s),8.51(1H,s),8.31(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.84(2H,d,J＝8.2Hz),7.42(2H,d,J＝8.2Hz),7.31-7.22(1H,m),5.95(1H,br.s),4.40-4.05(2H,m),2.90-2.70(3H,m),2.15-2.00(1H,m),1.85-1.75(1H,m),1.75-1.50(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,153.2,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,120.8,115.0,79.8,57.0,49.0,30.5,40.5,28.4,22.7,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:420.22,found:421.22化合物(V)的合成把18g化合物(III)(42mmol)加入到180ml二氯甲烷中，滴加三氟甲磺酸溶液，攪拌過夜，加入氫氧化鈉水溶液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮得11.2g化合物(V)，摩爾收率為83.33％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)d9.32(1H,s),9.12(1H,br.s),8.87(1H,br.s),8.55(1H,br.s),8.13(2H,d,J＝8.6Hz),8.06(1H,J＝7.0Hz),8.02(1H,d,J＝8.4Hz),7.89(1H,br.s),7.55(2H,d,J＝8.6Hz),7.27(1H,dd,J＝8.4,7.0Hz),3.43-3.27(2H,m),3.17-3.03(2H,m),3.00-2.85(1H,m),2.00-1.70(4H,m).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,143.2,136.9,128.7,126.7,124.1,120.8,115.0,52.4,48.6,43.3,30.5,25.5.HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:320.16,found:321.16Niraparib合成將100g化合物(IV)加入到1000ml無水乙醇中，加入350gN-乙酰-L-酪氨酸加熱至回流反應(yīng)0.5小時(shí)，然后將體系降溫至-10～0℃析晶，過濾得到固體；將固體用200ml純水精制，得到Niraparib的N-乙酰-L-酪氨酸鹽97.6g，摩爾收率66.39％。將Niraparib的N-乙酰-L-酪氨酸鹽4.5g加至25ml純水中，然后常溫水浴條件下加入氫氧化鈉溶液1.3g，然后加入乙酸乙酯45.0ml，室溫?cái)嚢柚脸吻?。分液，水相再?5.0ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；依次用水15ml和飽和氯化鈉溶液15ml洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，將固體取出鼓風(fēng)干燥后得Niraparib2.88g，收率94.2％，HPLC純度98.2％(色譜圖如下圖1)，使用Waters公司的SpherisorbODS2150mmx4.6mm得到ee值為99.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)d8.52(1H,s),8.17(1H,br,d),8.03(1H,d,J＝7.2Hz),7.66(1H,q,J＝8.4Hz),7.54(2H,t),7.50(2H,br.s),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),3.15-2.90(2H,d),2.78(1H,m),2.76-2.73(2H,t),2.0(1H,m),1.92-1.67(2H,q),1.53-1.43(2H,m).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,115.0,52.4,43.3,48.6,30.5,25.5,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:352.14,found:353.1。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3