本發(fā)明屬于藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域，涉及非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥的制備，具體涉及一種氟比洛芬的制備方法，本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，所得氟比洛芬產(chǎn)率高、純度高。
背景技術(shù)：
氟比洛芬1(Flurbiprofen)，化學(xué)名為2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)丙酸，英文名為2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionicacid。其結(jié)構(gòu)如下圖所示：
氟比洛芬是英國(guó)布茲公司開(kāi)發(fā)的一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。該藥于1976年在英國(guó)上市，是一種強(qiáng)效苯丙酸類(lèi)解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥，能抑制前列腺素制備環(huán)氧合酶而起止痛、抗炎及解熱作用。其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為阿司匹林(亦稱乙酰水楊酸)的250倍及50倍。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、變性關(guān)節(jié)炎。也可預(yù)防手術(shù)摘除晶狀體后發(fā)生無(wú)晶狀體囊樣斑點(diǎn)狀水腫，抑制手術(shù)中瞳孔收縮，白內(nèi)障及小梁成形氬氣激光手術(shù)后眼睛炎癥的治療。還適用于其他一些原因如外傷、扭傷、手術(shù)等引起的疼痛。
氟比洛芬酯是由日本科研制藥株式會(huì)社和綠十字制藥株式會(huì)社聯(lián)合開(kāi)發(fā)的，1992年在日本上市，2004年在中國(guó)上市。根據(jù)氟比洛芬中的手性結(jié)構(gòu)進(jìn)行分離和研究又開(kāi)發(fā)出了藥物艾氟洛芬，即(S)+氟比洛芬。它們均以氟比洛芬為原料進(jìn)行的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
氟比洛芬本身即是藥物，也是一些前藥和改進(jìn)的基礎(chǔ)，具有很重要的作用。現(xiàn)有制備氟比洛芬的方法主要有如下途徑：
1. 2-氟-4-溴苯胺經(jīng)過(guò)重氮化反應(yīng)，再與苯在堿性下偶聯(lián)得到2-氟-4-溴聯(lián)苯，然后經(jīng)過(guò)格氏試劑制備再與2-溴丙酸鈉反應(yīng)得到氟比洛芬，總產(chǎn)率約48％；
2. 2-氟-4-溴碘苯經(jīng)過(guò)與苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)格氏試劑制備再與2-溴丙酸鈉反應(yīng)得到氟比洛芬，總產(chǎn)率約55％；
3. 2-(3-氟-4-氨基苯基)丙酸經(jīng)過(guò)重氮化反應(yīng)制成重氮鹽，堿性下與苯偶聯(lián)得到氟比洛芬，總產(chǎn)率約50％。
其中，方法1、3均用到廢水量較大的重氮化反應(yīng)，以及遠(yuǎn)遠(yuǎn)過(guò)量且劇毒的苯，對(duì)環(huán)境和操作人員危害巨大；方法2使用高效的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，但是安排的構(gòu)筑順序造成需要使用昂貴的2-氟-4-溴碘苯，且將使用貴金屬催化劑的Suzuki反應(yīng)安排在前，造成成本過(guò)高，且產(chǎn)率低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供了一種氟比洛芬的制備路線，綠色環(huán)保，健康安全，產(chǎn)率高，消耗低，氟比洛芬純度高。
本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)其目的采用的技術(shù)方案是：
一種氟比洛芬的制備方法，采用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，將2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸與苯基硼試劑在堿存在的條件下，于有機(jī)溶劑中，經(jīng)過(guò)鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到氟比洛芬，其中2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸與苯基硼試劑的摩爾比為1：(0.9-1.1)。
2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸的制備包括以下步驟：以3-氟-4-氯溴苯為原料，先將3-氟-4-氯溴苯制備成格氏試劑，然后與2-溴丙酸鈉進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，再經(jīng)酸化得到2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸，其中3-氟-4-氯溴苯與2-溴丙酸鈉的摩爾比為1：(1-2)。偶聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中加入了鎂屑，3-氟-4-氯溴苯、鎂屑、2-溴丙酸鈉的摩爾比為1：(1-2)：(1-2)。
格氏試劑與2-溴丙酸鈉偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為-10～70℃。
偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、乙醚、環(huán)戊基甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、正丁醚、甲苯、二甲苯中一種或幾種的組合。
苯基硼試劑為苯硼酸、苯硼酸乙二醇酯、苯硼酸-1,3-丙二醇酯、苯硼酸新戊二醇酯、苯硼酸頻哪醇酯、苯硼酸酐、苯基三氟硼酸鉀中一種或幾種的組合。
有機(jī)溶劑為乙醇、甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚中一種或幾種的組合。
鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中采用鈀催化劑，為PdCl2(dtbpf)、PdCl2(Amphos)2、Pd(Pt-Bu3)2、Pd(Amphos)2中的一種或幾種的組合。
2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸與鈀催化劑的摩爾比為1：(0.00005-0.005)。
所述的堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀、三乙胺、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鋰、碳酸銫中的一種或幾種的組合。
2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸與堿的摩爾比為1：(1-3)。
本發(fā)明的有益效果是：
1.避免了傳統(tǒng)方法制備中間體2-氟-4-溴聯(lián)苯中使用大量的苯造成安全性和環(huán)境污染的問(wèn)題；
2.制備路線簡(jiǎn)潔、每步產(chǎn)率較高，通過(guò)創(chuàng)造性的安排反應(yīng)順序，及對(duì)細(xì)節(jié)的嚴(yán)格把控，鈀催化劑用量大大降低，將催化劑成本降低至比溶劑費(fèi)用還低的水平，可以充分控制生產(chǎn)成本，而且實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化率高，總消耗低；
3.原料均易得，可以商業(yè)化獲取；
4.工藝路線綠色環(huán)保，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，原子利用率高，溶劑用量小，三廢少，產(chǎn)能大。
5、本發(fā)明制備的氟比洛芬總產(chǎn)率達(dá)73％以上，HPLC純度大于99.5％。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明采用將3-氟-4-氯溴苯的格氏試劑與2-溴丙酸鈉偶聯(lián)再酸化得到2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸；2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸再經(jīng)過(guò)與苯基硼試劑的Suzuki反應(yīng)得到氟比洛芬。該方法原料易得且簡(jiǎn)單、高效，適合工業(yè)化生產(chǎn)。制備路線如下所示：其中苯基硼試劑5為苯硼酸、苯硼酸乙二醇酯、苯硼酸-1,3-丙二醇酯、苯硼酸新戊二醇酯、苯硼酸頻哪醇酯、苯硼酸酐、苯基三氟硼酸鉀中一種或幾種的組合；
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1
A、制備2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸(4)
在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)鎂屑、50mlTHF、兩粒碘粒，氮?dú)夥諊袛嚢杓訜嶂?0℃。將105g(0.5mol)3-氟-4-氯溴苯(2)溶于370mlTHF的溶液滴入20ml，待確認(rèn)引發(fā)且反應(yīng)平穩(wěn)后，維持50～60℃滴入剩余的溶液，滴完后保溫?cái)嚢?h。
將反應(yīng)液冷卻至0℃，在不超過(guò)10℃的溫度下，加入96.3g(0.55mol)2-溴丙酸鈉(3)，加完后逐漸加熱回流反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束。
將反應(yīng)液冷卻至0℃，緩緩加入5mol/L鹽酸400ml，溫度不超過(guò)20℃，加完后自然攪拌30min，再加熱至50℃攪拌1h。
分液，有機(jī)相保留，水相萃取兩次，每次用乙酸乙酯200ml。合并有機(jī)相和萃取液，水浴減壓下蒸溶劑，蒸至有固體出現(xiàn)，加入300ml甲苯，攪拌降溫至-10℃，將所得的白色固體抽濾干燥，得到產(chǎn)物85g，產(chǎn)率84％，HPLC測(cè)定純度大于99.5％。
B、制備2-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入上步產(chǎn)物2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸(4))85g(0.42mol)、苯硼酸(5)53.7g(0.44mol)、乙醇200ml、甲苯300ml、碳酸鉀121g(0.88mol)溶于200ml水的溶液。攪拌均勻后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入PdCl2(Amphos)2 94mg(0.03mol％)。加熱至回流反應(yīng)4h，TLC顯示沒(méi)有原料(4)剩余，反應(yīng)結(jié)束。
將溶劑蒸出，冷卻至0℃，抽濾。將生成的固體用200ml冷水洗滌。然后將固體溶于熱水中，滴加鹽酸至pH值小于3，析出大量固體，室溫下抽濾干燥，得到白色的氟比洛芬產(chǎn)物89.2g，產(chǎn)率87％，HPLC測(cè)定純度99.57％。
氟比洛芬總產(chǎn)率73.1％。
實(shí)施例2
制備2-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入實(shí)施例1中A步操作產(chǎn)物2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸(4)85g(0.42mol)、苯硼酸頻哪醇酯(5)89.7g(0.44mol)、乙醇200ml、甲苯300ml、碳酸鉀121g(0.88mol)溶于200ml水的溶液。攪拌均勻后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入PdCl2(Amphos)2155mg(用量0.05mol％)。加熱至回流反應(yīng)4h，TLC顯示無(wú)原料(4)，反應(yīng)結(jié)束。
將溶劑蒸出，冷卻至0℃，抽濾。將生成的固體用200ml冷水洗滌。然后將固體溶于熱水中，滴加鹽酸至pH值小于3，析出大量固體，室溫下抽濾干燥，得到白色的氟比洛芬(1)95.5g，產(chǎn)率89％，HPLC測(cè)定純度99.58％。
氟比洛芬總產(chǎn)率74.8％。
實(shí)施例3
A、制備2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸(4)
在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)鎂屑、50mlTHF、兩粒碘粒，氮?dú)夥諊袛嚢杓訜嶂?0℃。將105g(0.5mol)3-氟-4-氯溴苯(2)溶于370mlTHF的溶液滴入20ml，待確認(rèn)引發(fā)且反應(yīng)平穩(wěn)后，維持50～60℃滴入剩余的溶液，滴完后保溫?cái)嚢?h。
將反應(yīng)液冷卻至0℃，在不超過(guò)10℃的溫度下，加入105g(0.6mol)2-溴丙酸鈉(3)，加完后逐漸加熱維持50～60℃反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束。
將反應(yīng)液冷卻至0℃，緩緩加入5mol/L鹽酸400ml，溫度不超過(guò)20℃，加完后自然攪拌30min，再加熱至50℃攪拌1h。
分液，有機(jī)相保留，水相萃取兩次，每次用乙酸乙酯200ml。合并有機(jī)相和萃取液，水浴減壓下蒸溶劑，蒸至有固體出現(xiàn)，加入300ml甲苯，攪拌降溫至-10℃，將所得的白色固體抽濾干燥，得到產(chǎn)物87g，產(chǎn)率86％。
B、制備2-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入步驟A得到的產(chǎn)物2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸(4)85g(0.42mol)、苯硼酸頻哪醇酯(5)89.7g(0.44mol)、乙醇200ml、甲苯300ml、碳酸鉀121g(0.88mol)溶于200ml水的溶液。攪拌均勻后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入PdCl2(Amphos)2155mg(用量0.05mol％)。加熱至回流反應(yīng)4h，TLC顯示無(wú)原料(4)，反應(yīng)結(jié)束。
將溶劑蒸出，冷卻至0℃，抽濾。將生成的固體用200ml冷水洗滌。然后將固體溶于熱水中，滴加鹽酸至pH值小于3，析出大量固體，室溫下抽濾干燥，得到白色的氟比洛芬(1)95.5g，產(chǎn)率89％，HPLC測(cè)定純度99.53％。
氟比洛芬總產(chǎn)率76.5％。
實(shí)施例4：
A、制備2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸(4)
在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)鎂屑、50mlTHF、兩粒碘粒，氮?dú)夥諊袛嚢杓訜嶂?0℃。將105g(0.5mol)3-氟-4-氯溴苯(2)溶于370mlTHF的溶液滴入20ml，待確認(rèn)引發(fā)且反應(yīng)平穩(wěn)后，維持50～60℃滴入剩余的溶液，滴完后保溫?cái)嚢?h。
將反應(yīng)液冷卻至0℃，在不超過(guò)10℃的溫度下，加入105g(0.6mol)2-溴丙酸鈉(3)，加完后逐漸加熱回流反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束。
將反應(yīng)液冷卻至0℃，緩緩加入5mol/L鹽酸400ml，溫度不超過(guò)20℃，加完后自然攪拌30min，再加熱至50℃攪拌1h。
分液，有機(jī)相保留，水相萃取兩次，每次用乙酸乙酯200ml。合并有機(jī)相和萃取液，水浴減壓下蒸溶劑，蒸至有固體出現(xiàn)，加入300ml甲苯，攪拌降溫至-10℃，將所得的白色固體抽濾干燥，得到產(chǎn)物89g，產(chǎn)率88％。
B、制備2-(2-氟-聯(lián)苯-4-基)丙酸——氟比洛芬(1)
在1000ml三口瓶中，加入2-(3-氟-4-氯苯基)丙酸(4)85g(0.42mol)、苯硼酸(5)53.7g(0.44mol)、乙醇200ml、甲苯300ml、碳酸鉀121g(0.88mol)溶于200ml水的溶液。攪拌均勻后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入Pd(Pt-Bu3)2 90mg(用量0.04mol％)。加熱至回流反應(yīng)4h，TLC顯示無(wú)原料(4)，反應(yīng)結(jié)束。
將溶劑蒸出，冷卻至0℃，抽濾。將生成的固體用200ml冷水洗滌。然后將固體溶于熱水中，滴加鹽酸至pH值小于3，析出大量固體，室溫下抽濾干燥，得到白色的氟比洛芬(1)96.6g，產(chǎn)率90％，HPLC測(cè)定純度99.6％。
氟比洛芬總產(chǎn)率79.2％。