本發(fā)明涉及手性藥物拆分技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種采用多個操作模式的模擬移動床色譜技術(shù)連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法。

背景技術(shù)：

愈創(chuàng)木酚甘油醚，化學(xué)式為3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-1,2-二醇，英文名為Guaifenesin，系一種祛痰藥，具有鎮(zhèn)咳、解痙等作用。廣泛用于非處方用藥，療效確切，副作用小。愈創(chuàng)木酚甘油醚是美國FDA唯一批準的祛痰藥物，在美國的鎮(zhèn)咳祛痰藥物市場上銷量較好，廣受患者好評。愈創(chuàng)木酚甘油醚與其它鎮(zhèn)咳平喘藥合用或配成復(fù)方應(yīng)用，如復(fù)方甘草口服液，2011年國內(nèi)市場占有率近50％，具有廣闊的市場前景。目前愈創(chuàng)木酚甘油醚仍然以其外消旋體形式用于祛痰和止咳藥，還未有關(guān)于愈創(chuàng)木酚甘油醚單一對映體的藥理性質(zhì)報道。根據(jù)美國FDA手性藥物的使用規(guī)定，開發(fā)光學(xué)純、毒副作用小的單一對映體藥物已成為現(xiàn)代醫(yī)藥研究的一項重要內(nèi)容，而且廣闊的應(yīng)用前景和巨大的市場發(fā)展更加推動了手性藥物分離的研究。

愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體工業(yè)化生產(chǎn)已經(jīng)成熟，一般由環(huán)氧氯丙烷水解生成3-氯-1,2-丙二醇，然后與愈創(chuàng)木酚在氫氧化鈉溶液中形成醚，升溫至92～98℃反應(yīng)3小時，靜置除去鹽水層，加鹽酸酸化至pH3～5，冷卻結(jié)晶，過濾。濾餅用乙醇重結(jié)晶，得到愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體，收率約55％～67％[陳振華，林惠安，郭玉賢.愈創(chuàng)甘油醚合成工藝改進.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2002,33(5):212-212]。國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)較多，合成的愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體出口其它國家。

愈創(chuàng)木酚甘油醚單一對映體制備主要采用色譜法拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法。對于規(guī)?；a(chǎn)，目前先進的模擬移動床色譜分離技術(shù)已經(jīng)被成功應(yīng)用于拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體。1997年，F(xiàn)rancotte等人就采用同步控制模擬移動床技術(shù)(SMB工藝)分離愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體。同步控制SMB系統(tǒng)由16根Chiralcel OD手性固定相填充柱串聯(lián)構(gòu)成，正庚烷/乙醇(65/35)為流動相，色譜拆分后，獲得單一對映體純度超過99.0％，產(chǎn)率為80.6g單一對映體/(kg手性固定相.天)(Francotte E.R.,Richert P.Application of simulated moving-bed chromatography to the separation of the enantiomers of chiral drugs.Journal of Chromatography A.1997,769:101-107以及Francotte E.R.,Richert P.,Mazzotti M.,Morbidelli M.Simulated moving bed chromatographic resolution of a chrial antitussive.Journal of Chromatography A.1998,769:239-248)。2010年，Gomes等人使用實驗室自制的同步模擬移動床裝置(命名為FlexSMB-LSRE裝置)分離愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體，手性固定相為Chiralcel AD，流動相為正庚烷/乙醇(85/15)混合物，連續(xù)色譜拆分后，獲得純度超過98％單一對映體，產(chǎn)率為23g單一對映體/(dm³手性固定相.天)(Gomes P.S.,Zabkova M.,Zabka M.,Minceva M.,Rodrigues A.E.Separation of Chiral Mixtures in Real SMB Units:The FlexSMB-LSRE.AIChE Journal.2010,56(1):125-142.)。2010年，Grossmann等人使用Chiralcel OD手性固定相，乙醇/異丙醇(95/5)混合物的流動相，研究非線性吸附平衡條件下同步控制SMB拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體。通過在線補償控制系統(tǒng)，提供了一種快速，有效的SMB優(yōu)化設(shè)計方法(Grossmann C.,Langel C.,Mazzotti M.,Morari M.,Morbidelli M.Experimental implementation of automatic'cycle to cycle'control to a nonlinear chiral simulated moving bed separation .Journal of Chromatography A.2010,1217:2013-2021)。

前人(Francotte組和Grossmann組)均采用同步控制模擬移動床技術(shù)(SMB工藝)分離愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體。同步控制模擬移動床(SMB工藝)是普遍使用的色譜分離技術(shù)。但是，同步控制SMB工藝在進出料口位置同步切換周期內(nèi)進料流速、進料濃度和每區(qū)填充柱分布等操作條件保持不變，限制其分離性能。為了進一步提高SMB的分離效率，幾種改進SMB工藝相繼被發(fā)展，包括異步控制的模擬移動床技術(shù)(Varicol工藝)、進料濃度變化的模擬移動床技術(shù)(Modicon工藝)和進料流速變化的模擬移動床技術(shù)(Powerfeed工藝)。如上所述，同步控制模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，前人已經(jīng)報道，其它幾個操作模式國內(nèi)外未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種具有多個操作模式的模擬移動床色譜技術(shù)連續(xù)分離愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，包括同步控制、異步控制、進料速度周期變化、進料濃度周期變化及其組合。

本發(fā)明的技術(shù)方案是一種具有多個操作模式的模擬移動床色譜技術(shù)連續(xù)分離愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，包括以下步驟：

(1)針對愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的拆分，確定手性固定相、流動相及操作溫度；所述手性固定相為涂敷纖維素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠，所述流動相為乙醇和正己烷混合物，所述操作溫度為20～60℃；所述愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體溶解在流動相中進料；

(2)模擬移動床系統(tǒng)由多個手性填充柱相連接，四股料液口、洗脫液口、萃取液口以及萃余液口將相連接的填充柱分割成四個區(qū)域，形成四區(qū)、閉路、溶劑循環(huán)的模擬移動床拆分系統(tǒng)；

(3)模擬移動床操作模式選自下述中的一種或組合：包括同步控制(SMB工藝)、異步控制(Varicol工藝)、進料速度周期變化(Powerfeed工藝)、進料濃度周期變化(Modicon工藝)；

(4)確定各區(qū)流動相流速、四股物料進出閥門切換時間、進料液流速、洗脫劑流速、萃取液流速、萃余液流速以及溶劑循環(huán)流速，保證模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體時，強吸附組分S-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體在萃取口流出，其純度達到99.0％以上；弱吸附組分R-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體在萃余口流出，其純度達到99.0％以上；

(5)從模擬移動床萃取口和萃余口分別得到的富含單一對映體的溶液，經(jīng)過濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥得到高純度R-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體和S-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體粉體產(chǎn)品。

根據(jù)本發(fā)明的一種多柱模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，優(yōu)選的是，所述正己烷和乙醇的體積比為1～100：1～100。更優(yōu)選的是，所述正己烷和乙醇的體積比為60-80:20-40。更進一步地，正己烷和乙醇的體積比為70：30。

根據(jù)本發(fā)明的一種多柱模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，優(yōu)選的是，所述硅膠是孔徑發(fā)達的微孔材料，顆粒直徑10μm～50μm。這樣的設(shè)定可以減少顆粒內(nèi)擴散阻力對分離效率的影響。

根據(jù)本發(fā)明的一種多柱模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，優(yōu)選的是，所述愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體溶解在流動相中的濃度為0.1mg/ml～60mg/ml；所述洗脫劑組成與流動相組成相同。

根據(jù)本發(fā)明的一種多柱模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，優(yōu)選的是，步驟(1)所述操作溫度為20～40℃。

根據(jù)本發(fā)明的一種多柱模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，優(yōu)選的是，步驟(2)所述模擬移動床色譜系統(tǒng)采用的手性固定相填充色譜柱數(shù)量為4～8根；所述色譜柱連接成四個分離區(qū)、閉路、溶劑循環(huán)使用。

根據(jù)本發(fā)明的一種多柱模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，優(yōu)選的是，步驟(3)所述同步控制模擬移動床(SMB工藝)連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的過程是：在設(shè)定切換時間間隔，進料、洗脫液、萃取液和萃余液進出口沿著流動相流動方向同時同步移動一個填充柱的位置，實現(xiàn)固液逆流過程，提高愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的拆分效率；

步驟(3)所述異步控制模擬移動床(Varicol工藝)連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的過程是：在設(shè)定切換時間間隔，進料、洗脫液、萃取液和萃余液進出口都移動一個填充柱的位置，四股進出料口不是同時同步切換，而是分兩步或多步進行；

步驟(3)所述進料濃度周期變化模擬移動床(Modicom工藝)連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的過程是：在設(shè)定切換周期內(nèi)改變進料濃度提高分離性能，單個切換周期內(nèi)進料濃度可以設(shè)定由低到高變化或者相反，四股進出料口同步切換移動一個填充柱的位置；

步驟(3)所述進料速度周期變化模擬移動床(Powerfeed工藝)連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的過程是：在設(shè)定切換周期內(nèi)改變流速提高分離性能，單個切換周期內(nèi)進料速度可以由高至低變化或者相反，進出物料口位置同步切換移動一個填充柱的位置。

與同步控制SMB工藝相比，異步控制Varicol工藝各區(qū)中的填充柱分布隨著時間而變化，而且填充柱數(shù)目不受整數(shù)的限制；

Modicom工藝中，適宜設(shè)計方案為前半個切換時間(0到0.5Ts)愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體低濃度進料，后半個切換時間(0.5Ts到Ts)愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體高濃度進料，依次循環(huán)。根據(jù)實際操作，也可以在單個切換周期內(nèi)設(shè)計多時間段進料濃度變化。

Powerfeed工藝中，適宜設(shè)計方案為前半個切換時間(0到0.5Ts)愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體高流速進料，后半個切換時間(0.5Ts到Ts)愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體低流速進料，依次循環(huán)。根據(jù)實際操作，也可以在單個切換周期內(nèi)設(shè)計多時間段進料速度變化。

根據(jù)本發(fā)明的一種多柱模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，優(yōu)選的是，步驟(3)所述工藝選自兩種組合中的一種：Varicol工藝與Powerfeed工藝組合，及Varicol工藝與Modicon工藝組合。

進一步地，步驟(3)所述Varicol工藝和Powerfeed工藝組合連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的過程是：在設(shè)定切換周期內(nèi)改變流速提高分離性能，單個切換周期內(nèi)進料速度可以由高至低變化或者相反，進出物料口位置異步切換移動一個填充柱的位置；

步驟(3)所述Varicol工藝和Modicon工藝組合連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的過程是：在設(shè)定切換周期內(nèi)改變進料濃度提高分離性能，單個切換周期內(nèi)進料濃度可以設(shè)定由低到高變化或者相反，四股進出料口異步切換移動一個填充柱的位置。

根據(jù)本發(fā)明的一種多柱模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，優(yōu)選的是，步驟(4)所述模擬移動床各區(qū)流動相流速和進出閥門切換時間選擇依據(jù)是：在洗脫劑進口和萃取液出口之間的區(qū)I，控制強吸附組分S-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的流動相流速大于手性固定相模擬流速，使S-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體朝萃取液出口移動；在料液進口和萃取液出口之間的區(qū)II和進料口和萃余液出口之間的區(qū)III，控制強吸附組分S-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的流動相流速小于手性固定相流速，使S-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體朝萃取液出口移動；控制弱吸附組分R-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的流動相流速大于手性固定相流速，使R-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體朝萃余液出口移動，具體為區(qū)II和區(qū)III中流動相流速與手性固定相流速比值小于3.5、大于2.0；在洗脫劑進口和萃余液出口之間的區(qū)IV，控制弱吸附組分R-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的流動相流速小于手性固定相流速，弱吸附組分R-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體朝萃余液出口移動。

優(yōu)選的是，區(qū)I中流動相流速與手性固定相流速比值大于3.5。

優(yōu)選的是，區(qū)IV中流動相流速與手性固定相流速比值小于2.0。

上述色譜柱內(nèi)手性固定相模擬流速為填充柱長度/閥門切換時間間隔。

料液流速、洗脫劑流速、萃取液流速、萃余液流速以及溶劑循環(huán)流速由已設(shè)定的四區(qū)流速計算。

步驟(5)所述采用模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體，在萃余口獲得高純度(99.0％以上)R-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體，在萃取口獲得高純度(99.0％以上)S-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體，再經(jīng)過濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥得到高純度R-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體和S-愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體粉體產(chǎn)品。

步驟(4)和(5)所述采用模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體，如果產(chǎn)品不滿足單一對映體純度要求，可以適宜調(diào)節(jié)料液流速、洗脫劑流速、萃取液流速、萃余液流速、溶劑循環(huán)流速和進出口閥門切換時間，滿足產(chǎn)品純度要求。

典型的同步控制模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的過程(SMB工藝)流程圖如圖1所示，六根手性固定相填充柱連接成四區(qū)閉路溶劑循環(huán)的流程。由四股物料口(料液進口、洗脫劑進口、萃取液出口以及萃余液出口)分割成四個區(qū)域。區(qū)I為洗脫劑進口和萃取液出口之間，作用是保證填充柱內(nèi)手性固定相再生完全，以便手性固定相至區(qū)IV循環(huán)使用，強吸附組分S-GUA對映體朝萃取液出口移動。區(qū)II為料液進口和萃取液出口之間，區(qū)III為進料口和萃余液出口之間，這兩個區(qū)為R-GUA對映體和S-GUA對映體分離區(qū)。區(qū)IV為洗脫劑進口和萃余液出口之間，該區(qū)內(nèi)流動相中R-GUA對映體被填充柱內(nèi)手性固定相完全吸附，以便流動相至區(qū)I循環(huán)使用，降低溶劑消耗，弱吸附組分R-GUA對映體朝萃余液出口移動。在設(shè)定的時間間隔時，四個進出口物料位置沿著流動相流動方向同步移動一個填充柱的位置，使柱中的固定相相對于進出料口位置移動，從而實現(xiàn)固液逆流過程，提高分離效率。

Modicon工藝的填充柱構(gòu)態(tài)和流程與同步控制SMB工藝相同，圖1所示典型六根手性固定相填充柱連接成溶劑循環(huán)的閉路流程，四股物料口(料液進口、洗脫劑進口、萃取液出口以及萃余液出口)分割成四個區(qū)域，進出物料口位置仍然是同步切換，在萃取液出口得到強吸附組分S-GUA對映體，萃余液出口得到弱吸附組分R-GUA對映體。但是Modicon工藝是通過在一個切換周期內(nèi)改變進料濃度提高SMB分離性能。圖2a所示典型一個切換周期(Ts)內(nèi)進料濃度可以設(shè)定由低到高變化或者相反。如前半個切換時間(0到0.5Ts)采取低濃度物料進料，后半個切換時間(0.5Ts到Ts)以高濃度物料進料，依次循環(huán)。

Powerfeed工藝的填充柱構(gòu)態(tài)和流程與同步控制SMB工藝也相同，圖1所示典型六根手性固定相填充柱連接成溶劑循環(huán)的閉路流程，四股物料口(料液進口、洗脫劑進口、萃取液出口以及萃余液出口)分割成四個區(qū)域，進出物料口位置仍然是同步切換，在萃取液出口得到強吸附組分S-GUA對映體，在萃余液出口得到弱吸附組分R-GUA對映體。但是Powerfeed工藝是通過在一個切換周期內(nèi)改變流速提高SMB分離性能。圖2b所示一個切換周期內(nèi)進料速度可以由高至低變化或者相反。如前半個切換時間(0到0.5Ts)采取高流速進料，后半個切換時間(0.5Ts到Ts)以低流速進料，依次循環(huán)。

Varicol工藝也是由多根手性固定相填充柱連接成溶劑循環(huán)的閉路流程，四股物料口(料液進口、洗脫劑進口、萃取液出口以及萃余液出口)分割成四個區(qū)域。與SMB工藝的進出物料口位置同時同步切換不同，Varicol工藝操作原理基于一個切換周期內(nèi)進出物料口位置異步切換。圖3所示典型5柱Varicol工藝進出物料口位置切換順序，在一個切換周期內(nèi)可以分成二步或多步切換洗脫液、進料、萃取液和萃余液四股物料，如第一步進料口向前移動一個填充柱，第二步洗脫液、萃取液和萃余液三股物料口向前移動一個填充柱。與同步控制SMB工藝相比，異步控制Varicol工藝各區(qū)中的填充柱分布隨著時間而變化，而且填充柱數(shù)目不受整數(shù)的限制，提高了各區(qū)中手性固定相的利用率，節(jié)省昂貴手性固定相的使用，降低分離成本。

本發(fā)明提供了一種具有多個操作模式的模擬移動床色譜技術(shù)連續(xù)分離愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法。該色譜拆分技術(shù)涉及幾個操作模式，包括同步控制(SMB工藝)、異步控制(Varicol工藝)、進料速度周期變化(Powerfeed工藝)、進料濃度周期變化(Modicon工藝)以及Varicol工藝和Powerfeed工藝組合、Varicol工藝和Modicon工藝組合。如上所述，同步控制模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體的方法，前人已經(jīng)報道。其它幾個操作模式國內(nèi)外未見報道，本發(fā)明填補了國內(nèi)對于規(guī)?；苽涔鈱W(xué)純愈創(chuàng)木酚甘油醚的空白，為進一步研究愈創(chuàng)木酚甘油醚藥用機理奠定了基礎(chǔ)。

本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明采用模擬移動床色譜分離系統(tǒng)，從愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體中分離出光純度大于99％的S-GUA對映體和光純度大于99％R-GUA對映體。生產(chǎn)連續(xù)，生產(chǎn)效率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，工藝簡單。整個過程使用的溶劑可循環(huán)使用，降低成本，減少污染，實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。

附圖說明

圖1.同步控制模擬移動床(SMB工藝)、進料流速周期變化模擬移動床(Powerfeed工藝),進料濃度周期變化模擬移動床(Modicon工藝)連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體流程圖。D：洗脫劑；R-GUA：R型愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體；S-GUA：S型愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體。

圖2.Powerfeed工藝和Modicon工藝的進料流速和進料濃度切換周期變化示意圖。

圖3.異步控制模擬移動床(Varicol工藝)連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體流程圖。D：洗脫劑；R-GUA：R型愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體；S-GUA：S型愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體。

具體實施方式

實施例1.同步控制模擬移動床連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體

模擬移動床設(shè)備包括進樣泵、洗脫泵、萃取泵、萃余泵、循環(huán)泵、填充柱、控制閥、在線檢測器、控溫器和計算機自動控制系統(tǒng)。物料液和洗脫液分別由進料口和洗脫口進入模擬移動床系統(tǒng)，愈創(chuàng)木酚甘油醚的兩個對映體分別從萃取液和萃余液兩個出口流出。每隔一定的設(shè)置時間，進料液和洗脫液入口以及萃取液和萃余液出口同時沿流動相流動的方向切換至下一根填充柱位置，依次循環(huán)切換。

外消旋愈創(chuàng)木酚甘油醚純度99.0％，購買于梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司。流動相和洗脫劑均為正己烷/乙醇混合物，體積比為70：30。愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體溶解在流動相中，濃度為8.0mg/ml，由進樣泵注入。手性固定相為涂敷纖維素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠，顆粒粒度為20μm。模擬移動床系統(tǒng)由六個手性固定相填充柱連接構(gòu)成四區(qū)分離體系，每個手性固定相填充柱填充高度150mm,內(nèi)徑為10mm。

模擬移動床操作條件如下：料液中愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體濃度8.0mg/ml，料液流速3.5ml/min，洗脫液流速6.2ml/min，萃取液流速5.9ml/min，萃余液流速3.8ml/min，切換時間2.5min。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液口和洗脫液口注入色譜系統(tǒng)，通過模擬移動床色譜的自動控制系統(tǒng)，定期控制電磁閥的開閉，使進料液口、洗脫液口、萃取液口、萃余液口沿流動相方向定時切換移動一個填充柱，愈創(chuàng)木酚甘油醚的兩個單一對映體分別從萃取液和萃余液兩個出口流出，收集得到產(chǎn)品。系統(tǒng)操作溫度控制25℃。

實驗證明采用同步控制模擬移動床工藝連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋，獲得純度超過99％單一對映體，產(chǎn)率為0.9g單一對映體/(cm³手性固定相.天),得到每克單一對映體產(chǎn)品消耗溶劑0.5升。采用色譜分析產(chǎn)品純度，分析條件為：流動相正己烷/乙醇(70/30)，0.8ml/min流速，4.6×150mm,5μm,Chiralcel OD色譜柱，T.hermoFisher U3000RS紫外檢測器，270nm檢測波長。

實施例2.Modicon工藝連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體

在同步控制模擬移動床(SMB工藝)研究基礎(chǔ)上，對Modicon工藝分離性能進行評價。

上述實施的SMB工藝，采用6個填充柱，進出料口位置周期切換時進料濃度和進料速度不變，恒定為8.0mg/ml(消旋體)和3.5ml/min。Modicom工藝采用改變進料濃度提高分離效率，進出料口位置周期切換時間仍為2.5min，但是前1.25min，采取低濃度進料(如2.0mg/ml)，后1.25min，采取高濃度進料(如14.0mg/ml)，切換周期內(nèi)平均進料濃度為8.0mg/ml(消旋體)。采用Modicon工藝能夠連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體，在萃取口和萃余口均能夠得到純度高于99.0％的R-GUA對映體和純度高于99.0％的S-GUA對映體。通過分析發(fā)現(xiàn)Modicon工藝能夠改善同步控制SMB的分離性能，與SMB工藝相比較，Modicon工藝將SMB工藝的產(chǎn)率提高28％，溶劑消耗平均降低22％。

實施例3.Powerfeed工藝連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體

在同步控制模擬移動床(SMB工藝)研究基礎(chǔ)上，對Powerfeed工藝分離性能進行評價。

同樣在上述實施的6個填充柱SMB工藝，進出料口位置同步周期切換中進料速度恒定為3.5ml/min，進料濃度恒定為8.0mg/ml(消旋體)。Powerfeed工藝采用改變進料速度提高分離性能。進出料口位置周期切換時間仍為2.5min，但是前1.25min，采取高進料流速(如7.0ml/min)，后1.25min，采取低進料流速(如0ml/min)，切換周期內(nèi)平均進料速度仍為3.5ml/min。為了與SMB工藝進行比較，區(qū)I和區(qū)II流動相流速與SMB工藝相同，由于進料流速變化，需要調(diào)節(jié)區(qū)III和區(qū)IV流動相流速和洗脫劑流速，使Powerfeed工藝中平均流速接近SMB工藝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在萃取口和萃余口均能夠得到純度高于99.0％的R-GUA對映體和S-GUA對映體，與SMB工藝相比較，Powerfeed工藝將SMB產(chǎn)率平均提高11％，溶劑消耗平均降低9％。

實施例4.Varicol工藝連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體

在同步控制模擬移動床(SMB工藝)研究基礎(chǔ)上，對Varicol工藝分離性能進行評價。

Varicol工藝采用5個填充柱，進料、洗脫液、萃取液和萃余液四股物料位置切換順序不是同步，其它操作條件與上述同步控制6柱SMB工藝相同。四股物料位置周期切換時間仍為2.5min，但分兩步切換進出料口。在1.25min時切換進料口，向前移動一個填充柱，其它物料口位置不動。在2.5min時切換洗脫液、萃取液和萃余液三股物料位置，向前移動一個填充柱，進料口位置不動。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5柱Varicol工藝拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體，在萃取口和萃余口均能夠得到純度高于99.0％的R-GUA對映體和S-GUA對映體。與6柱SMB工藝相比較，發(fā)現(xiàn)在相同的進料量下，產(chǎn)品純度達到99.0％以上，Varicol工藝相較于SMB工藝在產(chǎn)率上有較為明顯的優(yōu)勢，提高了約26％，而溶劑消耗量基本沒有增加。同時Varicol工藝還少用了一根手性固定相填充的色譜柱，節(jié)省了約17％的昂貴的手性填料使用量，顯著降低了成本。此外，對于串聯(lián)系統(tǒng)的模擬移動床設(shè)備，減少回路中色譜柱的數(shù)目可有效降低運行過程中系統(tǒng)的壓力，降低系統(tǒng)的耐壓要求，可實現(xiàn)減少設(shè)備投資費用的目的。

實施例5Varicol工藝與Powerfeed工藝組合模式

在異步控制模擬移動床(Varicol工藝)研究基礎(chǔ)上，對Varicol工藝與Powerfeed工藝組合模式分離性能進行評價。

與5柱Varicol工藝相同，四股物料位置周期切換時間仍為2.5min，但分兩步切換進出料口。在1.25min時切換進料口，向前移動一個填充柱，其它物料口位置不動。在2.5min時切換洗脫液、萃取液和萃余液三股物料位置，向前移動一個填充柱，進料口位置不動。進出料口位置周期切換時間仍為2.5min，但是前1.25min，采取高進料流速(如7.0ml/min)，后1.25min，采取低進料流速(如0ml/min)，切換周期內(nèi)平均進料速度仍為3.5ml/min。與6柱SMB工藝相比較，發(fā)現(xiàn)在相同的進料量下，單一對映體產(chǎn)品純度均達到99.0％以上，Varicol工藝與Powerfeed工藝組合模式較于SMB工藝在產(chǎn)率上有較為明顯的優(yōu)勢，提高了26％以上，溶劑消耗降低9％。同時還少用了一根手性固定相填充的色譜柱，節(jié)省了約17％的昂貴的手性填料使用量，顯著降低了成本。此外，對于串聯(lián)系統(tǒng)的模擬移動床設(shè)備，減少回路中色譜柱的數(shù)目可有效降低運行過程中系統(tǒng)的壓力，降低系統(tǒng)的耐壓要求，可實現(xiàn)減少設(shè)備投資費用的目的。

實施例6Varicol工藝與Modicon工藝組合模式

在異步控制模擬移動床(Varicol工藝)研究基礎(chǔ)上，對Varicol工藝與Modicon工藝組合模式分離性能進行評價。

與5柱Varicol工藝相同，四股物料位置周期切換時間仍為2.5min，但分兩步切換進出料口。在1.25min時切換進料口，向前移動一個填充柱，其它物料口位置不動。在2.5min時切換洗脫液、萃取液和萃余液三股物料位置，向前移動一個填充柱，進料口位置不動。采用改變進料濃度提高分離效率，進出料口位置周期切換時間仍為2.5min，但是前1.25min，采取低濃度進料(如2.0mg/ml)，后1.25min，采取高濃度進料(如14.0mg/ml)，切換周期內(nèi)平均進料濃度為8.0mg/ml(消旋體)。與6柱SMB工藝相比較，發(fā)現(xiàn)在相同的進料量下，單一對映體產(chǎn)品純度均達到99.0％以上，Varicol工藝與Modicon工藝組合模式較于SMB工藝在產(chǎn)率上有較為明顯的優(yōu)勢，提高了28％以上，溶劑消耗降低22％。同時還少用了一根手性固定相填充的色譜柱，節(jié)省了約17％的昂貴的手性填料使用量，顯著降低了成本。此外，對于串聯(lián)系統(tǒng)的模擬移動床設(shè)備，減少回路中色譜柱的數(shù)目可有效降低運行過程中系統(tǒng)的壓力，降低系統(tǒng)的耐壓要求，可實現(xiàn)減少設(shè)備投資費用的目的。

以上的組合工藝，連續(xù)拆分愈創(chuàng)木酚甘油醚外消旋體，將顯著提高拆分性能，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明填補了國內(nèi)對于規(guī)?；苽涔鈱W(xué)純愈創(chuàng)木酚甘油醚的空白，為進一步研究愈創(chuàng)木酚甘油醚藥用機理奠定了基礎(chǔ)。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。