技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種奧拉西坦的合成方法，尤其涉及一種(S)-奧拉西坦的合成方法。

背景技術(shù)：

奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。(S)-奧拉西坦是奧拉西坦的一個(gè)單一對映體，化學(xué)名為：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。益智藥奧拉西坦是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，它是一種能促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力，保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。

目前，文獻(xiàn)報(bào)道的合成(S)-奧拉西坦的方法有四種：

美國專利US4173569述及了一種(S)-奧拉西坦的合成方法：(S)-4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，經(jīng)甲硅烷基化試劑保護(hù)羥基，環(huán)合后的產(chǎn)物與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)基，氨解，最后得到目標(biāo)化合物。此種制備方法不適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)樗泻芏嗳秉c(diǎn)，如使用保護(hù)基對羥基進(jìn)行保護(hù)會(huì)增加反應(yīng)步驟，浪費(fèi)原料，耗時(shí)較長，增加成本，使總收率降低。另外，在此反應(yīng)過程中，需要對中間體進(jìn)行柱層析純化，才能進(jìn)行下一步的反應(yīng)。這些缺點(diǎn)對于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)來說都是很不利的。

文獻(xiàn)：Tetrahedron:Asymmetry 1992，3(11)報(bào)道了一種合成該化合物的方法；以蘋果酸及甘氨酸甲酯為起始原料，乙酰氯保護(hù)羥基，經(jīng)選擇性還原，去羥基，脫保護(hù)基，氨解，得到目標(biāo)化合物。在這個(gè)方法中，需要進(jìn)行一次選擇性還原致使產(chǎn)生多種副產(chǎn)物，并且每一個(gè)中間體都需要柱層析純化，才能進(jìn)行下一步反應(yīng)。這樣的工藝同樣不能滿足工業(yè)化規(guī)模的要求。

專利W02005/115978公開的技術(shù)，其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨酰胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，或者與甘氨酸乙酯反應(yīng)，再經(jīng)氨解得到目標(biāo)化合物。其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘胺酰胺在堿性條件下反應(yīng)得到最終產(chǎn)品奧拉西坦是通過一次性加堿來控制反應(yīng)液的堿性，但由于奧拉西坦在強(qiáng)堿溶液中容易被破壞，這樣直接影響了奧拉西坦的純度和收率；另外在純化最終產(chǎn)品奧拉西坦中采用硅膠柱層析方法，使用的洗脫液為有機(jī)混合溶劑，溶劑量大，不易回收，成本高，且硅膠柱層析方法也不適宜工業(yè)化放大生產(chǎn)。

中國專利CN10575309A報(bào)道了一種以甘氨酸和S-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料進(jìn)行縮合，再進(jìn)行酯化氨解的合成路線，但是該方法同樣采用高溫條件下滴加強(qiáng)堿的方式進(jìn)行縮合，在縮合的同時(shí)會(huì)伴有S-4-鹵-3-羥基丁酸酯水解等多種副反應(yīng)，導(dǎo)致縮合收率較低，副產(chǎn)物較多，得到終產(chǎn)物S-奧拉西坦在該純度下無法直接結(jié)晶析出，需要離子交換樹脂的層析除雜，成本高，純度低，難以工業(yè)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種奧拉西坦的合成方法，本發(fā)明方法操作簡單、純度高、收率高。

本發(fā)明目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種(S)-奧拉西坦的合成方法，包括如下步驟：

(1)以S-4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到中間體I；

(2)將中間體I與鹵代乙酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得中間體II；

(3)將中間體II進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體Ⅲ；

(4)將中間體Ⅲ進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。

反應(yīng)通式如下：

發(fā)明人經(jīng)過長期實(shí)驗(yàn)研究，嘗試了很多新合成路線均難以得到(S)-奧拉西坦，最終按以上合成路線，通過以上各反應(yīng)類型及先后順序的配合從而獲得20％以上較理想收率的(S)-奧拉西坦產(chǎn)物，開辟了一條新的奧拉西坦合成路線。

為了使得雜質(zhì)更易分離、操作步驟簡單，從而獲得高純度產(chǎn)物、促進(jìn)藥品生產(chǎn)的工業(yè)化，同時(shí)還保證反應(yīng)收率，上述步驟(2)中的鹵代乙酸酯優(yōu)選采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸芐酯。

為了進(jìn)一步提高反應(yīng)活性、從而進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，上述(1)步驟優(yōu)選為：

將S-4-氨基-3-羥基丁酸加入醇中，還在滴入?；瘎┗虼呋瘎┑臈l件下，進(jìn)行酯化反應(yīng)得到中間體I；所述醇可選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇或環(huán)戊醇，優(yōu)選采用甲醇，乙醇、正丙醇或環(huán)戊醇；所述?；瘎闈恹}酸、濃硫酸、氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯；所述催化劑為濃硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸。

中間體I通式如下：

R1為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基等等。

為了更進(jìn)一步提高反應(yīng)活性、提高反應(yīng)收率，上述酰化劑或催化劑與S-4-氨基-3-羥基丁酸的摩爾比為：S-4-氨基-3-羥基丁酸：?；瘎┗虼呋瘎?：1～2.5。

更具體地說，上述(1)步驟為：

先將S-4-氨基-3-羥基丁酸與5～20倍重量的上述醇混合，然后加入上述酰化劑或催化劑在0～60℃下反應(yīng)1～5小時(shí)，S-4-氨基-3-羥基丁酸與酰化劑或催化劑摩爾比為1：1.5～1.65；獲得含有中間體I的醇溶液，然后從含有中間體I的醇溶液中收集中間體I。

上述S-4-氨基-3-羥基丁酸、醇及?；噭┚鶠槭惺郛a(chǎn)品。

上述(2)步驟，具體地說，是將從步驟(1)獲得的中間體I，在溶劑中與鹵代乙酸酯在堿催化劑存在下反應(yīng)5～10小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II；所述溶劑無特殊要求，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合；所說的堿催化劑優(yōu)選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉。

為了更進(jìn)一步提高反應(yīng)純度與收率，中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為：1:1～3，中間體I與所述堿催化劑的摩爾比為：1:2～3。

最具體地說，上述(2)步驟，是將從步驟(1)獲得的中間體I，在S-4-氨基-3-羥基丁酸的10-15重量倍的溶劑中與鹵代乙酸酯在堿催化劑存在下反應(yīng)5～10小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II；所述溶劑無特殊要求，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合；所說的堿催化劑優(yōu)選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉；中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為：1:1～3，中間體I與所述堿催化劑的摩爾比為：1:2～3。

中間體II通式如下：

R1為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基等等；R2為乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，芐基或環(huán)戊基等等。

上述步驟(3)，具體地說，將步驟(2)得到的中間體II，在溶劑中50～130℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，時(shí)間為3～8小時(shí)，獲得含有中間體Ⅲ的溶液，然后從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ；所述的溶劑可選擇：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯，優(yōu)選采用乙醇、甲苯或二甲苯。

中間體Ⅲ通式如下：

R2為乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，芐基或甲氧芐基等等。

為了更進(jìn)一步提高反應(yīng)純度與收率，中間體II與溶劑的摩爾比為1：10～30。

上述步驟(4)，具體地說，將步驟(3)得到的中間體Ⅲ，在20～30℃下與濃氨水反應(yīng)4～16小時(shí)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。

為了進(jìn)一步提高反應(yīng)活性從而提高反應(yīng)總收率，上述中間體Ⅲ：氨的摩爾比為中間體Ⅲ：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)；所述的濃氨水為本領(lǐng)域公知的，其溶液的重量比濃度為25～28％左右。

從上述步驟(4)的反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物(S)-奧拉西坦的方法，優(yōu)選按如下步驟：將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于水中，加熱溶解，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得得產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。

一種混旋體奧拉西坦的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)以4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到中間體I；

(2)將中間體I與鹵代乙酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得中間體II；

(3)將中間體II進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體Ⅲ；

(4)將中間體Ⅲ進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物奧拉西坦。

發(fā)明人嘗試了很多新合成路線均難以得到奧拉西坦，最終按以上合成路線，通過以上各反應(yīng)類型及先后順序的配合從而獲得20％以上較理想收率的奧拉西坦產(chǎn)物，開辟了一條新的奧拉西坦合成路線。

優(yōu)選地，上述步驟(2)中的鹵代乙酸酯優(yōu)選采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸芐酯。

進(jìn)一步優(yōu)選地說，上述(1)步驟為：先將4-氨基-3-羥基丁酸與5～20倍重量的醇混合，然后加入?；瘎┗虼呋瘎┰?～60℃下反應(yīng)1～5小時(shí)，4-氨基-3-羥基丁酸與?；瘎┗虼呋瘎┠柋葹?：1.5～1.65；獲得含有中間體I的醇溶液，然后從含有中間體I的醇溶液中收集中間體I；所述醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇或環(huán)戊醇；所述?；瘎闈恹}酸、濃硫酸、氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯；所述催化劑為濃硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸。

具體地說，上述(2)步驟：是將從步驟(1)獲得的中間體I，在4-氨基-3-羥基丁酸的10-15重量倍的溶劑中與鹵代乙酸酯在堿催化劑存在下反應(yīng)5～10小時(shí)，反應(yīng)溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II；所述溶劑選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合；所說的堿催化劑優(yōu)選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉；中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為：1:1～3，中間體I與所述堿催化劑的摩爾比為：1:2～3。

本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明奧拉西坦合成路線是一條適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線、非常利于產(chǎn)物的分離純化，本發(fā)明合成路線至少可獲得20％以上較理想收率的(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦產(chǎn)物，開辟了一條新的奧拉西坦合成路線。同時(shí)，本發(fā)明合成路線通過進(jìn)一步優(yōu)化控制條件獲得的最終(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦產(chǎn)品的純度及光學(xué)純度均可達(dá)99.9％以上，總收率達(dá)到48.2％。同時(shí)，采用本發(fā)明(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦的合成方法與現(xiàn)有的技術(shù)相比，原料價(jià)廉易得，純化無需柱層析、成本低、操作簡便、質(zhì)量更好。本發(fā)明開辟了一條新的奧拉西坦合成路線。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要在此指出的是，以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。

實(shí)施例1

一種(S)-奧拉西坦的合成方法，它按如下步驟進(jìn)行，

(l)中間體I的制備：

取原料S-4-氨基-3-羥基丁酸50g，加入一單頸瓶中，加入甲醇50ml，攪拌，冰水浴冷卻，緩慢滴入濃鹽酸150ml，保持溫度不超過40℃，固體先有一個(gè)溶解過程，然后又析出，滴加快完成時(shí)固體又溶解，最后形成一個(gè)淡黃色澄清液體。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，點(diǎn)板見原料基本反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，直接濃縮除去溶劑得淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體I。經(jīng)核磁檢測，中間體I為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),3.75(s,3H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).13C-NMR(50MHz,D2O):δ43.7(C-2),48.4(C-4),57.0(OCH,),68.9(C-3),177.5(C-I).中間體I為：

R1為甲基。

(2)中間體II的制備

將步驟(1)獲得的中間體I溶解于500ml的甲醇中，冷卻至外溫0℃，加入碳酸鉀173g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸乙酯90ml(2eq)，滴加過程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌2小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入EA(乙酸乙酯)500ml，水300ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機(jī)層，水層用EA200ml萃取兩次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用2M的鹽酸200ml洗三次，合并鹽酸水相，有機(jī)相棄去，水相繼續(xù)用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至8，固體氯化鈉飽和，EA 300ml萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體II。經(jīng)核磁檢測，中間體II：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.3(t,3H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),3.67(s,3H),4.09-4.12(m,3H).中間體II為：

R1為甲基，R2為乙基。

(3)中間體Ⅲ的制備

將步驟(2)獲得的中間體II用500ml乙醇溶解，升溫至75℃，回流8小時(shí)，得到一紅褐色溶液，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去乙醇，加入EA(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體Ⅲ。經(jīng)核磁檢測，中間體Ⅲ為：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.280(t,3H),2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).中間體Ⅲ：

R2為乙基。

(4)(S)-奧拉西坦的制備

將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水200ml，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時(shí)，過濾得到類白色粗品36g。純度99.3％，異構(gòu)體比例0.2％。將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時(shí)，過濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體32g，純度99.9％，異構(gòu)體比例0.1％，收率為48.2％，經(jīng)核磁檢測，左旋奧拉西坦：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H).旋光值：-37.3。

(S)-奧拉西坦為結(jié)構(gòu)式如下：

實(shí)施例2

1、一種(S)-奧拉西坦的合成方法，按如下步驟：

(1)將S-4-氨基-3-羥基丁酸與占其18倍重量的乙醇，攪拌，在60℃反應(yīng)酯化反應(yīng)5小時(shí)左右，原料基本反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，直接濃縮除去溶劑，低溫下固化得到中間體I；同時(shí)以上溶劑還采用了甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇或環(huán)戊醇等來制備中間體I，最后經(jīng)核磁檢測，所制得的中間體I為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.30(m,3H)，2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),4.12(m,2H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).。

(2)將從步驟(1)獲得的中間體I，在S-4-氨基-3-羥基丁酸的15重量倍的乙醇中，攪拌冷卻，滴加溴乙酸正丁酯60℃縮合反應(yīng)10小時(shí)，所述中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為1:1.5，然后收集獲得中間體II，同時(shí)以上溶劑還采用了甲醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF或DMSO等來制備中間體II，最后經(jīng)核磁檢測，所制得的中間體II為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ0.96(t,3H),1.30-1.33(m,5H),1.57(m,2H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),4.08-4.12(m,5H).。

(3)將步驟(2)得到的中間體II，溶解于乙酸乙酯中，所述中間體II與乙酸乙酯的摩爾比為1：12，升溫至85℃下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)6.5小時(shí)，獲得含有中間體Ⅲ的溶液，然后從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ，所述的溶劑還采用了為乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯，最后經(jīng)核磁檢測，所制得的中間體Ⅲ為：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,3H)1.33(m,2H),1.57(m,2H)2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).。

(4)將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水中，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行氨解反應(yīng)15小時(shí)，所述中間體Ⅲ：氨的摩爾比為中間體Ⅲ：氨＝1：13，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)；反應(yīng)完全濃縮去除水和氨，采用丙酮純化，結(jié)晶得到產(chǎn)物(S)-奧拉西坦粗品。將粗品溶解于水中，加熱溶解，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得產(chǎn)物(S)-奧拉西坦。HPLC測定其純度為80.4％，算得收率為20％，經(jīng)核磁檢測，所得左旋奧拉西坦為：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H).旋光值：-37.2。

實(shí)施例3-12：相對于實(shí)施例2為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)化的實(shí)施例，按以下表1的步驟及參數(shù)進(jìn)行，其他的與實(shí)施例1相同。

表1

經(jīng)核磁檢測，實(shí)施例3-12制備的中間體與左旋奧拉西坦如表2所示：

按以上實(shí)施例3-12制得的左旋奧拉西坦經(jīng)HPLC測定其純度在99.5-99.9％，算得收率在35-45％。

實(shí)施例13

1、一種混旋體奧拉西坦的合成方法，按如下步驟：

(1)將4-氨基-3-羥基丁酸與占其18倍重量的乙醇，攪拌，在60℃反應(yīng)酯化反應(yīng)5小時(shí)左右，原料基本反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，直接濃縮除去溶劑，低溫下固化得到中間體I；同時(shí)以上溶劑還采用了甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己醇或環(huán)戊醇等來制備中間體I，最后經(jīng)核磁檢測，所制得的中間體I為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.28(m,3H)，2.75-2.66(AB system,m,2H,),3.30-3.22(AB system,m,2H),4.09(m,2H),4.39(m,1H),4.72(bs,3H).。

(2)將從步驟(1)獲得的中間體I，在4-氨基-3-羥基丁酸的15重量倍的乙醇中，攪拌冷卻，滴加溴乙酸正丁酯60℃縮合反應(yīng)10小時(shí)，所述中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為1:1.5，然后收集獲得中間體II，同時(shí)以上溶劑還采用了甲醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF或DMSO等來制備中間體II，最后經(jīng)核磁檢測，所制得的中間體II為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ0.95(t,3H),1.31-1.34(m,5H),1.55(m,2H),2.29-2.54(m,2H),2.56-2.81(m,2H)3.50(s,2H),4.05-4.10(m,5H).。

(3)將步驟(2)得到的中間體II，溶解于乙酸乙酯中，所述中間體II與乙酸乙酯的摩爾比為1：12，升溫至85℃下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)6.5小時(shí)，獲得含有中間體Ⅲ的溶液，然后從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ，所述的溶劑還采用了為乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯，最后經(jīng)核磁檢測，所制得的中間體Ⅲ為：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,3H)1.32(m,2H),1.55(m,2H)2.37(dd,1H),2.68(dd,1H),3.33(dd,1H),3.77(dd,lH),3.92(d,lH),4.16(d,1H),4.18(q,2H),4.31(bs,1H),4.50(m,1H).。

(4)將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水中，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行氨解反應(yīng)15小時(shí)，所述中間體Ⅲ：氨的摩爾比為中間體Ⅲ：氨＝1：13，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)；反應(yīng)完全濃縮去除水和氨，采用丙酮純化，結(jié)晶得到產(chǎn)物(S)-奧拉西坦粗品。將粗品溶解于水中，加熱溶解，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得產(chǎn)物混旋體奧拉西坦。HPLC測定其純度為82.1％，算得收率為19.5％，經(jīng)核磁檢測，所得混旋體奧拉西坦為：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(d,1H),2.43(dd,1H),3.57(d,1H),3.78(d,1H),4.10(d,1H),4.35(m,1H),5.31(s,1H),7.23(s,1H),7.43(s,1H)。