本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種樟腦衍生的惡唑啉-氧磷有機(jī)小分子催化劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

不對(duì)稱(chēng)合成是對(duì)映選擇性地制備光學(xué)活性物質(zhì)的有效手段，開(kāi)發(fā)高效率、高選擇性的手性催化劑是實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)合成的關(guān)鍵。已成熟開(kāi)發(fā)的多為手性過(guò)渡金屬催化劑，而在藥物合成及農(nóng)業(yè)化學(xué)中，最終的產(chǎn)品中即使存在痕量的有害金屬元素也是不允許的，因此人們逐漸將注意力轉(zhuǎn)向了不含金屬的手性有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)。一般有機(jī)小分子作為不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)催化劑具有催化效率高和選擇性好，適用范圍廣，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，無(wú)毒廉價(jià)，易于負(fù)載和易回收等優(yōu)點(diǎn)。

樟腦是一種廉價(jià)易得具有手性的天然產(chǎn)物，其自身骨架穩(wěn)定，易于衍生化，手性環(huán)境不易破壞，從而被廣泛地應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)合成中。我國(guó)是合成樟腦的出口大國(guó)，但樟腦為初級(jí)產(chǎn)品，其價(jià)格較低。由樟腦衍生物合成的手性配體，在有機(jī)不對(duì)稱(chēng)合成和有機(jī)光學(xué)材料領(lǐng)域，正發(fā)揮著重大的作用，市場(chǎng)應(yīng)用前景也在逐漸增大。

不對(duì)稱(chēng)催化合成的關(guān)鍵是如何設(shè)計(jì)和合成高選擇性和催化活性的手性催化劑。眾多的手性配體中，含氮、氧、磷等雜原子的配體在一些反應(yīng)中越來(lái)越顯示出其重要性。惡唑啉是比較優(yōu)秀的一類(lèi)手性配體，而且惡唑啉曾作為底物用來(lái)合成各種手性化合物，并取得了一定的成功，這使得它作為配體在不對(duì)稱(chēng)催化方面具有廣闊的前景。自20世紀(jì)80年代以來(lái)，化學(xué)家們合成了各種惡唑啉配體，并將這些配體應(yīng)用于各種不對(duì)稱(chēng)的催化反應(yīng)中。如：不對(duì)稱(chēng)烯丙基取代反應(yīng)、丙烯位氧化反應(yīng)、烯烴及亞胺的環(huán)丙烷化反應(yīng)、D-A反應(yīng)、自由基加成反應(yīng)、亞胺及醛的親核加成反應(yīng)以及硅氫還原反應(yīng)等。由于磷原子體積比較大，可極化性大，因此烷基膦親核性強(qiáng)，堿性卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于相應(yīng)的胺，已廣泛用于不對(duì)稱(chēng)有機(jī)反應(yīng)中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種樟腦衍生的惡唑啉-氧磷有機(jī)小分子催化劑及其制備方法。本發(fā)明的有機(jī)小分子催化劑結(jié)合了樟腦骨架、惡唑啉環(huán)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)利用了含磷配體的高效選擇性，在不對(duì)稱(chēng)催化中表現(xiàn)出良好的催化活性，制備方法簡(jiǎn)單。

本發(fā)明的技術(shù)方案具體介紹如下。

一種樟腦衍生的惡唑啉-氧磷有機(jī)小分子催化劑，其化學(xué)名稱(chēng)為4-芐基-2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4,5-二氫惡唑，具有如下所示的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明還提供一種上述的樟腦衍生的惡唑啉-氧磷有機(jī)小分子催化劑的制備方法，其以手性樟腦為骨架，L-苯丙氨醇為惡唑啉前體，經(jīng)過(guò)氯化、縮合、環(huán)化、還原，接二苯基氯化磷，最終合成了一種新型樟腦衍生的惡唑啉有機(jī)小分子催化劑4-芐基-2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4,5-二氫惡唑。其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

具體步驟如下：

(1)將樟腦酮酸溶解于二氯亞砜中回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后除去過(guò)量的二氯亞砜，將所得產(chǎn)品溶解于溶劑中，再在堿作用下和L-苯丙氨醇反應(yīng)，得到(1R,4R)-N-苯丙氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺；

(2)將(1R,4R)-N-苯丙氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺和甲磺酰氯在縛酸劑下0～5℃的溫度下反應(yīng)，得到(1S,4R)-1-(4-芐基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮；

(3)將(1S,4R)-1-(4-芐基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮用四氫鋰鋁LiAlH₄還原，得到(1R,2R,4R)-1-(4-芐基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇；(4)(1R,2R,4R)-1-(4-芐基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇和二苯基氯化磷在正丁基鋰n-BuLi作用下反應(yīng)，得到4-芐基-2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4,5-二氫惡唑。

上述步驟(1)中，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃；堿為三乙胺或者二異丙基乙胺。

上述步驟(2)中，縛酸劑選自三乙胺或者二異丙基乙胺中一種或兩種。

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明以樟腦酮酸為原料，利用其手性環(huán)境穩(wěn)定及易衍生化的特點(diǎn)，將惡唑啉環(huán)的催化優(yōu)勢(shì)和含磷配體的高效選擇性結(jié)合起來(lái)，不僅拓展了樟腦衍生物及惡唑啉配體的種類(lèi)，而且，其在催化不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)的過(guò)程中表現(xiàn)出良好的催化活性和高效的對(duì)映選擇性，在有機(jī)催化領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)際例子對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明。

實(shí)施例1

(1)在燒瓶中加入樟腦酮酸(1.0g,5.5mmol)和SOCl₂(4.5mL)，回流2h，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸，除去過(guò)量的SOCl₂，將旋蒸后的產(chǎn)品溶于CH₂Cl₂(3.8mL)中，標(biāo)記為a。在另一燒瓶中加入L-苯丙氨醇(0.83g,5.5mmol)、Et₃N(0.75mL,5.5mmol)和CH₂Cl₂(3mL)，控制溫度為0℃，N₂保護(hù)下逐滴滴加a，反應(yīng)1h。將得到的混合物用EtOAc(150mL)稀釋?zhuān)?mol/L HCl(2×30mL)，飽和的NaHCO₃(2×30mL)，鹽水(30mL)洗滌，MgSO₄干燥，減壓濃縮后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用己烷/CH₂Cl₂重結(jié)晶得到白色晶體產(chǎn)物(1R,4R)-N-苯丙氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺1.43g，產(chǎn)率為82.8％。¹H-NMR(501MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝6.3Hz,1H),7.27(ddd,J＝20.9,14.3,7.3Hz,5H),4.34–4.19(m,1H),3.78–3.66(m,1H),3.59(dd,J＝10.9,5.9Hz,1H),3.11(s,1H),2.96(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),2.86(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.54–2.47(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.17–2.04(m,2H),1.97(d,J＝18.7Hz,1H),1.44(dtt,J＝21.4,9.3,4.0Hz,2H),1.23(s,3H),0.97(s,3H)ppm.

(2)在燒瓶中加入(1R,4R)-N-苯丙氨醇-2-羰基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚酰胺(1.07g,3.4mmol)，Et₃N(5.8mL)，二異丙基乙胺(1.2mL)，CH₂Cl₂(17mL)，控制溫度為0℃，N₂保護(hù)下逐滴滴加MsCl(6.75mmol)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物用EtOAc(200mL)稀釋?zhuān)琀₂O(2×25mL)，鹽水(25mL)洗滌，MgSO₄干燥，減壓濃縮后用石油醚/乙酸乙酯洗脫液進(jìn)行洗脫，得到白色晶體產(chǎn)物(1S,4R)-1-(4-芐基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮0.81g，產(chǎn)率為80.7％。¹H-NMR(501MHz,CDCl₃):δ7.39–7.17(m,5H),4.52–4.37(m,1H),4.18(t,J＝8.9Hz,1H),4.08–4.02(m,1H),3.22(dd,J＝13.7,4.7Hz,1H),2.66(dd,J＝13.7,9.3Hz,1H),2.57(dt,J＝18.3,3.7Hz,1H),2.46–2.38(m,1H),2.16(t,J＝4.3Hz,1H),2.08(ddq,J＝12.0,7.9,4.0Hz,1H),1.99(d,J＝18.3Hz,1H),1.82(ddd,J＝14.1,9.4,4.8Hz,1H),1.45(ddd,J＝12.9,9.4,4.0Hz,1H),1.16(s,3H),1.09(s,3H)ppm.(3)在燒瓶中加入(1S,4R)-1-(4-芐基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚酮(0.50g,1.67mmol)，除水的THF(17mL)，控制溫度為-40℃，N₂保護(hù)下逐滴滴加[LiAlH₄·2THF]溶液(1mol/L,1.5mL,1.5mmol)，TCL追蹤至原料反應(yīng)完為止。反應(yīng)結(jié)束后，用Na₂SO₄·10H₂O淬滅LiAlH₄，過(guò)濾后，濾液用EtOAc(150mL)稀釋?zhuān)}水(3×10mL)洗滌，MgSO₄干燥，減壓濃縮后用石油醚/乙酸乙酯洗脫液進(jìn)行洗脫，得到白色晶體產(chǎn)物(1R,2R,4R)-1-(4-芐基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇0.45g產(chǎn)率為90.1％。¹H-NMR(501MHz,CDCl₃):δ7.42–7.14(m,5H),5.84(s,1H),4.47–4.31(m,1H),4.21(t,J＝8.8Hz,1H),4.07–3.86(m,2H),3.04(dd,J＝13.5,5.7Hz,1H),2.75(dd,J＝12.2,8.2Hz,1H),2.14(t,J＝12.0Hz,1H),2.00–1.66(m,5H),1.21(s,J＝3.8Hz,3H),1.05(s,3H)ppm.

(4)N₂保護(hù)下，將(1R,2R,4R)-1-(4-芐基-4,5-二氫惡唑-2-基)-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-2-庚醇(0.5g,1.67mmol)溶解于除水的有機(jī)溶劑THF(4ml)中，控制溫度為-78℃，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰(1.6mol/L,1.1ml)，反應(yīng)1h，隨后升溫至室溫反應(yīng)0.5h，然后緩慢滴加二苯基氯化磷(1.229g/mL,0.32mL)，反應(yīng)1h，再回流反應(yīng)2h，反應(yīng)完全后，逐滴滴加飽和的NH₄Cl溶液淬滅正丁基鋰，過(guò)濾后，濾液產(chǎn)物經(jīng)柱層析，得到最終產(chǎn)物4-芐基-2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-1-庚基)-4,5-二氫惡唑0.61g，產(chǎn)率為76.4％。¹H-NMR(501MHz,CDCl₃):δ7.81–7.73(m,4H),7.51–7.38(m,6H),7.28–7.14(m,5H),4.74–4.67(m,1H),4.33–4.21(m,1H),3.82–3.75(m,1H),3.70(t,J＝8.9Hz,1H),3.04(dd,J＝13.7,4.7Hz,1H),2.60(dd,J＝13.7,8.4Hz,1H),2.15(d,J＝10.3Hz,1H),1.75(dd,J＝25.0,10.3Hz,4H),1.48(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,2H),1.15(s,3H)ppm.

催化活性測(cè)試

1、以丙酮和4-硝基苯甲醛為底物，對(duì)實(shí)施例1合成的催化劑在催化不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)中的活性進(jìn)行了確認(rèn)。

在溶解了添加劑和所制催化劑的有機(jī)溶劑DMF(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍當(dāng)量)，在0℃下，加入乙醛(0.5mmol,1倍當(dāng)量)，TLC追蹤原料反應(yīng)完全后，用NH₄Cl淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，無(wú)水Na₂SO₄干燥，粗產(chǎn)物用柱層析純化，己烷/乙酸乙酯做洗脫液，得到純化的Aldol反應(yīng)產(chǎn)物(R)-4-羥基-4-(4-硝基苯基)-2-丁酮，表1表示了催化劑和添加劑對(duì)不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)活性的影響。

表1

2、以丙酮和4-硝基苯甲醛為底物，考察了所制的催化劑在不同溶劑和不同溫度條件下對(duì)Aldol反應(yīng)活性的影響。

在溶解了苯甲酸(2mol％)和所制催化劑(5mol％)的有機(jī)溶劑(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍當(dāng)量)，在一定溫度下，加入乙醛(0.5mmol,1倍當(dāng)量)，TLC追蹤原料反應(yīng)完全后，用NH₄Cl淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，無(wú)水Na₂SO₄干燥，粗產(chǎn)物用柱層析純化，己烷/乙酸乙酯做洗脫液，得到純化的Aldol反應(yīng)產(chǎn)物(R)-4-羥基-4-(4-硝基苯基)-2-丁酮，表2表示了所制的催化劑在不同溶劑和溫度下對(duì)Aldol反應(yīng)活性的影響。

表2

3、以丙酮和芳香醛為底物，通過(guò)改變底物的R基團(tuán)來(lái)考察所制的催化劑對(duì)Aldol反應(yīng)的穩(wěn)定性。

在溶解了苯甲酸(2mol％)和所制催化劑(5mol％)的有機(jī)溶劑DMF(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍當(dāng)量)，在一定溫度下，加入芳香醛(0.5mmol,1倍當(dāng)量)，TLC追蹤原料反應(yīng)完全后，用NH₄Cl淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，無(wú)水Na₂SO₄干燥，粗產(chǎn)物用柱層析純化，己烷/乙酸乙酯做洗脫液，得到純化的Aldol反應(yīng)產(chǎn)物，表3表示了該反應(yīng)條件下不同反應(yīng)底物的穩(wěn)定性。

表3

上述方案僅為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所做的等效方案，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。