本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢曲松鈉晶體化合物的方法。

背景技術(shù)：

頭孢曲松鈉分子式：C₁₈H₁₇N₈NaO₇S₃三倍半水合物，結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢曲松鈉化學(xué)名為(6R，7R)-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亞氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽三倍半水合物。為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味，有引濕性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。

頭孢曲松鈉由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研發(fā)，1982年首次在瑞士上市。屬于第三代頭孢菌素類抗生素，廣泛應(yīng)用于對(duì)本品敏感的呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、包括腎盂腎炎、淋病、敗血癥、腦膜炎、術(shù)后感染、骨關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染、皮膚及傷口感染、腹部感染、燒傷感染等，以及手術(shù)期感染預(yù)防，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性。因其具有半衰期長、抗菌譜廣、毒性低等優(yōu)點(diǎn)而為人們所重視。

頭孢曲松鈉自從1995年被羅氏制藥引進(jìn)我國后，開啟了我國高端抗生素市場。近5年來，頭孢曲松鈉一直是全身抗感染用藥金額排名前幾位的藥物，其制劑和原料藥都成為了備受矚目的對(duì)象。頭孢曲松鈉的市場需求量大，臨床療效突出。這些基本要素決定了頭孢曲松鈉成為引領(lǐng)頭孢類抗生素市場的核心品種。因此，頭孢曲松鈉的精制也隨之受到重視。

現(xiàn)有技術(shù)公開了多種結(jié)晶方法，主要有以下幾種：

CN102875574A公開了一種頭孢曲松鈉晶型及其制備方法，a.取頭孢曲松鈉粗品，加入純化水中，控溫?cái)嚢柚凉腆w全部溶解，過濾，濾液備用；b.攪拌，控溫，向步驟a制備得到的濾液中滴加丙酮，得混合液；c.將步驟b制備得到的混合液降溫，靜置，得結(jié)晶液；d.將步驟c制備得到的結(jié)晶液抽濾，洗滌，干燥，得頭孢曲松鈉晶體。

CN102993215B公開了一種頭孢曲松鈉晶體的制備方法，向頭孢曲松鈉粗品的水溶液，攪拌下向水溶液中緩慢加入有機(jī)溶劑（無水乙醇、丙酮、乙酸乙酯或異丙醇），出現(xiàn)渾濁時(shí)停止攪拌，靜置；繼續(xù)攪拌加入有機(jī)溶劑，直至形成的晶體不再增加為止；晶體過濾，濾餅用無水乙醇、水混合溶劑洗滌至中性，再用無水乙醇洗滌1-3次，35℃以下常壓干燥即得頭孢曲松鈉晶體。得到的頭孢曲松鈉晶體在所有晶體中水溶液的澄清度最好、過敏反應(yīng)發(fā)生率最低，安全性最高。本發(fā)明制備方法工藝簡單、重現(xiàn)性好。

上述純化方法雖然在一定程度上解決了其純度等問題，但經(jīng)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，由于頭孢曲松鈉的穩(wěn)定性較差，其在貯存過程中也容易發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，隨著存放時(shí)間的延長，其雜質(zhì)和高聚物含量增加，影響頭孢曲松的質(zhì)量，使人體產(chǎn)生過敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增大，最終影響頭孢曲松的安全性和有效性。

目前大量的研究已經(jīng)證實(shí)，頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生并非由藥物本身引起的，而是與藥物中存在的高分子雜質(zhì)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高分子雜質(zhì)的含量越低，過敏反應(yīng)的發(fā)生率也就越低，反之，高分子雜質(zhì)的含量越高，過敏反應(yīng)發(fā)生率也就越高。在此所說的高分子雜質(zhì)是指藥品中比藥物分子本身的相對(duì)分子質(zhì)量更大的雜質(zhì)，其來源通常分為外源性雜質(zhì)和內(nèi)源性雜質(zhì)兩類。外源性雜質(zhì)一般來源于藥物合成前期的發(fā)酵工藝，內(nèi)源性雜質(zhì)是指藥物的自身聚合產(chǎn)物，這種聚合物可在生產(chǎn)過程或儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生。藥物中的雜質(zhì)多數(shù)具有潛在生物活性，可與藥物相互作用，影響藥物的安全性和有效性，甚至產(chǎn)生毒性。頭孢曲松鈉中除了能導(dǎo)致過敏反應(yīng)的高分子雜質(zhì)頭孢曲松聚合物外，還存在其它雜質(zhì)，如合成過程中殘留的原料等，雖然尚未有資料表明這些雜質(zhì)會(huì)給人體造成直接的傷害，但其畢竟是藥品中的“污染物”，不具有治療作用，應(yīng)盡可能的將其降到最低水平，這是藥物研發(fā)者的一項(xiàng)重要工作，符合各國對(duì)藥物研發(fā)中關(guān)于雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則。

中國藥典2010版對(duì)頭孢曲松鈉的雜質(zhì)和聚合物有嚴(yán)格的限定，要求頭孢曲松鈉中最大單雜不得高于0.5%，總雜質(zhì)不得高于2.0%，頭孢曲松聚合物不得高于0.5%?，F(xiàn)有技術(shù)得到的頭孢曲松鈉產(chǎn)品質(zhì)量水平基本以滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)，或是只有某一項(xiàng)指標(biāo)明顯高于藥典標(biāo)準(zhǔn)，未能達(dá)到多個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)均高于藥典標(biāo)準(zhǔn)的水平。

梅丹等人所發(fā)表的《市售注射用頭孢曲松鈉部分產(chǎn)品質(zhì)量比較》一文中，對(duì)市售7個(gè)廠家生產(chǎn)的17批注射用頭孢曲松鈉產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量比較，所選指標(biāo)包括澄清度、顏色、吸收值、水分、pH值、不溶性微粒、含量、降解產(chǎn)物或相關(guān)物質(zhì)、聚合物、裝量差異、有機(jī)溶劑殘留量和西林瓶外壁殘留等12個(gè)方面。檢測(cè)結(jié)果顯示，各批次產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)各有優(yōu)略，其中，最大單雜、總雜質(zhì)、聚合物的最低值分別為0.053%、0.053%、0.15%。

蘭州理工大學(xué)公開的《頭孢曲松鈉生產(chǎn)工藝的優(yōu)化》研究中對(duì)頭孢曲松鈉的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，最后一步結(jié)晶是精制提純單元操作，在結(jié)晶時(shí)加入了頭孢曲松鈉晶種，這樣得到的頭孢曲松鈉產(chǎn)品主粒度大，粒度分布均勻。工藝改進(jìn)后，檢驗(yàn)結(jié)果最大雜質(zhì)含量≤0.2%，總雜質(zhì)含量≤0.4%，頭孢曲松聚合物≤0.1%，含量92.4%。

因此，降低頭孢曲松鈉中各類雜質(zhì)包括聚合物的含量，獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品，是確保頭孢曲松鈉臨床用藥安全的一項(xiàng)重要工作。

本發(fā)明人以現(xiàn)有頭孢曲松鈉粗品為原料，經(jīng)過大量試驗(yàn)，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的頭孢曲松鈉化合物，并通過試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)該晶體化合物純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，且不易吸濕、流動(dòng)性好。利用該晶體化合物制成的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢曲松鈉晶體化合物的方法，該方法工藝簡單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種制備治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢曲松鈉晶體化合物的方法，該方法包括如下步驟：

將頭孢曲松鈉粗品溶解于35℃水、二甲亞砜的混合溶劑中；先以40ml/min的速度加入乙醇與乙醚的混合溶劑，邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，降溫，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物；

上述制得的頭孢曲松鈉晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，該晶體化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，

式（）。

本發(fā)明中，所述的頭孢曲松鈉粗品可通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到，也可以通過其他方式獲得。

本發(fā)明的制備方法中，其中，所述水、二甲亞砜的混合溶劑體積（ml）為頭孢曲松鈉重量（g）的4-6倍，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5。所述乙醇與乙醚的混合溶劑體積(ml)為頭孢曲松鈉重量（g）的7-9倍，乙醇、乙醚的體積比為2:2。所述異丙醇的體積(ml)為頭孢曲松鈉重量（g）的5-7倍。所述降溫速度為以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃。

本發(fā)明還提供一種頭孢曲松鈉膠囊，所述的膠囊含有本發(fā)明的制備方法制得的頭孢曲松鈉晶體化合物。

所述的頭孢曲松鈉膠囊，以重量份計(jì)，由100-200重量份的頭孢曲松鈉晶體化合物、80-100重量份的微晶纖維素、8-12重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2-4重量份的微粉硅膠組成。

優(yōu)選的，所述的頭孢曲松鈉膠囊，以重量份計(jì)，由150重量份的頭孢曲松鈉、90重量份的微晶纖維素、9重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3重量份的微粉硅膠組成。

所述的頭孢曲松鈉膠囊，由以下制備方法制備而成：

1）原料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將頭孢曲松鈉過80目篩，備用；

2）將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微粉硅膠分別過60目篩，備用；

3）稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量原輔料；

4）預(yù)混：將處方量的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合30分鐘；

5）總混：將處方量的頭孢曲松鈉及2/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合10分鐘；然后加入預(yù)混好的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率150r/min，開啟混合機(jī)混合20分鐘；

6）全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝；

7）包裝。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

（1）本發(fā)明所提供的頭孢曲松鈉晶體化合物不僅純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，而且其吸濕性、流動(dòng)性等明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)；

（2）本發(fā)明頭孢曲松鈉的制備方法工藝簡單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；

（3）本發(fā)明所提供的含有該頭孢曲松鈉晶體化合物的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

附圖說明

圖1為本發(fā)明制備的頭孢曲松鈉晶體化合物的X射線粉末衍射圖；

圖2為本發(fā)明制備的頭孢曲松鈉晶體化合物的熱分析圖譜。

具體實(shí)施方式

以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)說明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來決定。

實(shí)施例1頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的4倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的7倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的5倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，在7.0°、9.2°、12.8°、15.6°、21.9°、25.0°處顯示有特征衍射峰。

采用卡氏水分測(cè)定法測(cè)定水分含量為9.52wt%，與理論值基本吻合。

采用熱重分析測(cè)定，結(jié)果如圖2所示，結(jié)晶水含量為9.53wt%，與理論值基本吻合。

實(shí)施例2頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的5倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的8倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的6倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例3頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的6倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的7倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例4頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的4倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的8倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的5倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例5頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的6倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的7倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的7倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

【制劑實(shí)施例1】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉100份、微晶纖維素80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8份、微粉硅膠2份。

頭孢曲松鈉為本發(fā)明實(shí)施例1制得的頭孢曲松鈉晶體化合物。

制備方法：

1）原料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將頭孢曲松鈉過80目篩，備用；

2）將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微粉硅膠分別過60目篩，備用；

3）稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量原輔料；

4）預(yù)混：將處方量的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合30分鐘；

5）總混：將處方量的頭孢曲松鈉及2/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合10分鐘；然后加入預(yù)混好的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率150r/min，開啟混合機(jī)混合20分鐘；

6）全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝；

7）包裝。

【制劑實(shí)施例2】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉100份、微晶纖維素90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠2份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢曲松鈉為實(shí)施例2所制備的頭孢曲松鈉晶體。

【制劑實(shí)施例3】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉150份、微晶纖維素90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9份、微粉硅膠3份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢曲松鈉為實(shí)施例3所制備的頭孢曲松鈉晶體。

【制劑實(shí)施例4】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉200份、微晶纖維素80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠2份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢曲松鈉為實(shí)施例4所制備的頭孢曲松鈉晶體。

【制劑實(shí)施例5】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉200份、微晶纖維素100份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠4份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢曲松鈉為實(shí)施例5所制備的頭孢曲松鈉晶體。

試驗(yàn)品1：本發(fā)明實(shí)施例1所制備的頭孢曲松鈉晶體化合物；

試驗(yàn)品2：本發(fā)明實(shí)施例3所制備的頭孢曲松鈉晶體化合物；

對(duì)照品1：按照CN102432629B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品2：按照汪東海等人發(fā)表的《頭孢曲松鈉精制方法的改進(jìn)》1.2頭孢曲松鈉的制備方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品3：按照CN102617605B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品4：按照CN102993215B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品5：按照CN104031067B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品6：按照CN104341435B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品7：按照CN104370941A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉晶體；

對(duì)照品8：按照CN104873466A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品9：按照CN104876948A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品10：按照CN104887621A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品11：按照CN105061472A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品12：按照CN102875574A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉。

實(shí)驗(yàn)例1：熱穩(wěn)定性試驗(yàn)

將各樣品分別暴露于相對(duì)濕度為75％、溫度為40℃的環(huán)境下，按照中國藥典2010版第二部附錄有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法和分子排阻色譜法測(cè)定高分子聚合物的含量，結(jié)果見表1a、1b：

表1a熱穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表1b熱穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

藥品質(zhì)量的高低直接關(guān)系到千百萬勞動(dòng)人民身體的健康，也關(guān)系到我國經(jīng)濟(jì)建設(shè)的成效、國防的鞏固和民族的興旺發(fā)達(dá)；它已遠(yuǎn)不是醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)本身范圍的事，而是整個(gè)民族、世界的大事。本領(lǐng)域技術(shù)人員均清楚知曉，在制藥技術(shù)發(fā)達(dá)的當(dāng)代，藥品安全標(biāo)準(zhǔn)被不斷提升，所制備的藥品的純度也越來越高，有效地降低雜質(zhì)含量，哪怕是零點(diǎn)幾個(gè)百分點(diǎn)，也可以有效地降低不良反應(yīng)的發(fā)生，因此雜質(zhì)含量對(duì)藥品質(zhì)量和人民用藥安全至關(guān)重要。藥品從生產(chǎn)到流通過程中需要貯存和運(yùn)輸才能治病救人，因此，貯存和運(yùn)輸過程中藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，穩(wěn)定性是決定藥品質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，在藥品貯存和運(yùn)輸過程中，穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)變化大直接影響人民用藥安全。

從上表可以看出，采用本發(fā)明的方法制得的頭孢曲松鈉晶體化合物的有關(guān)物質(zhì)、聚合物等含量均很低，且熱穩(wěn)定性顯著優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的方法進(jìn)行純化后得到的頭孢曲松鈉，有效地提升了藥品安全性及存儲(chǔ)的穩(wěn)定性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢曲松鈉晶體化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例2：流動(dòng)性試驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)例通過測(cè)定樣品的休止角來評(píng)價(jià)樣品的流動(dòng)性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓椎體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα=H/R計(jì)算休止角α，結(jié)果見表2，休止角越大，流動(dòng)性越差。

表2流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果

從表2可知，與現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢曲松鈉相比，本發(fā)明所制備的頭孢曲松鈉化合物流動(dòng)性顯著提高，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其它成分混合時(shí)易于混合均勻。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢曲松鈉晶體化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例3：吸濕性試驗(yàn)

將各樣品開口置潔凈培養(yǎng)皿中，攤成≤5mm厚的薄層，各兩份，分別放入恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度75％與92.5％的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，通過干燥失重實(shí)驗(yàn)測(cè)量各樣品的水分含量，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3吸濕性試驗(yàn)結(jié)果

從上表可以看出，本發(fā)明制備的頭孢曲松鈉晶體化合物在高濕度條件下基本不吸濕，其在高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的純化方法處理得到的頭孢曲松鈉。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢曲松鈉晶體化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例4：處方篩選實(shí)驗(yàn)（采用本發(fā)明膠囊制備方法制備）

表4a 處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表4b 處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由上表可以看出，本發(fā)明制得的頭孢曲松鈉膠囊（處方十一）不僅流動(dòng)性、溶出度好，而且聚合物、總雜含量顯著降低。

實(shí)驗(yàn)例5：制劑影響因素試驗(yàn)

制劑試驗(yàn)品1：本發(fā)明制劑實(shí)施例1所制備的頭孢曲松鈉膠囊。

制劑試驗(yàn)品2：本發(fā)明制劑實(shí)施例3所制備的頭孢曲松鈉膠囊。

將制劑試驗(yàn)品模擬上市包裝，在高溫60℃、光照4500Lx、高濕（RH90%±5%）條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，與0天樣品比較，結(jié)果見表5。

表5 制劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果

由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所制備的含有該頭孢曲松鈉晶體化合物的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

對(duì)本發(fā)明其它制劑實(shí)施例的頭孢曲松鈉膠囊也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。