本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢曲松鈉晶體化合物。

背景技術(shù)：

頭孢曲松鈉分子式：C₁₈H₁₇N₈NaO₇S₃三倍半水合物，結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢曲松鈉化學(xué)名為(6R，7R)-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亞氨基乙?；鵠氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽三倍半水合物。為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味，有引濕性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。

頭孢曲松鈉由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研發(fā)，1982年首次在瑞士上市。屬于第三代頭孢菌素類抗生素，廣泛應(yīng)用于對(duì)本品敏感的呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、包括腎盂腎炎、淋病、敗血癥、腦膜炎、術(shù)后感染、骨關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染、皮膚及傷口感染、腹部感染、燒傷感染等，以及手術(shù)期感染預(yù)防，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性。因其具有半衰期長(zhǎng)、抗菌譜廣、毒性低等優(yōu)點(diǎn)而為人們所重視。

頭孢曲松鈉自從1995年被羅氏制藥引進(jìn)我國(guó)后，開(kāi)啟了我國(guó)高端抗生素市場(chǎng)。近5年來(lái)，頭孢曲松鈉一直是全身抗感染用藥金額排名前幾位的藥物，其制劑和原料藥都成為了備受矚目的對(duì)象。頭孢曲松鈉的市場(chǎng)需求量大，臨床療效突出。這些基本要素決定了頭孢曲松鈉成為引領(lǐng)頭孢類抗生素市場(chǎng)的核心品種。因此，頭孢曲松鈉的精制也隨之受到重視。

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了多種結(jié)晶方法，主要有以下幾種：

CN102875574A公開(kāi)了一種頭孢曲松鈉晶型及其制備方法，a.取頭孢曲松鈉粗品，加入純化水中，控溫?cái)嚢柚凉腆w全部溶解，過(guò)濾，濾液備用；b.攪拌，控溫，向步驟a制備得到的濾液中滴加丙酮，得混合液；c.將步驟b制備得到的混合液降溫，靜置，得結(jié)晶液；d.將步驟c制備得到的結(jié)晶液抽濾，洗滌，干燥，得頭孢曲松鈉晶體。

CN102993215B公開(kāi)了一種頭孢曲松鈉晶體的制備方法，向頭孢曲松鈉粗品的水溶液，攪拌下向水溶液中緩慢加入有機(jī)溶劑（無(wú)水乙醇、丙酮、乙酸乙酯或異丙醇），出現(xiàn)渾濁時(shí)停止攪拌，靜置；繼續(xù)攪拌加入有機(jī)溶劑，直至形成的晶體不再增加為止；晶體過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇、水混合溶劑洗滌至中性，再用無(wú)水乙醇洗滌1-3次，35℃以下常壓干燥即得頭孢曲松鈉晶體。得到的頭孢曲松鈉晶體在所有晶體中水溶液的澄清度最好、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率最低，安全性最高。本發(fā)明制備方法工藝簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好。

上述純化方法雖然在一定程度上解決了其純度等問(wèn)題，但經(jīng)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，由于頭孢曲松鈉的穩(wěn)定性較差，其在貯存過(guò)程中也容易發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，隨著存放時(shí)間的延長(zhǎng)，其雜質(zhì)和高聚物含量增加，影響頭孢曲松的質(zhì)量，使人體產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增大，最終影響頭孢曲松的安全性和有效性。

目前大量的研究已經(jīng)證實(shí)，頭孢菌素類藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生并非由藥物本身引起的，而是與藥物中存在的高分子雜質(zhì)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高分子雜質(zhì)的含量越低，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率也就越低，反之，高分子雜質(zhì)的含量越高，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率也就越高。在此所說(shuō)的高分子雜質(zhì)是指藥品中比藥物分子本身的相對(duì)分子質(zhì)量更大的雜質(zhì)，其來(lái)源通常分為外源性雜質(zhì)和內(nèi)源性雜質(zhì)兩類。外源性雜質(zhì)一般來(lái)源于藥物合成前期的發(fā)酵工藝，內(nèi)源性雜質(zhì)是指藥物的自身聚合產(chǎn)物，這種聚合物可在生產(chǎn)過(guò)程或儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生。藥物中的雜質(zhì)多數(shù)具有潛在生物活性，可與藥物相互作用，影響藥物的安全性和有效性，甚至產(chǎn)生毒性。頭孢曲松鈉中除了能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的高分子雜質(zhì)頭孢曲松聚合物外，還存在其它雜質(zhì)，如合成過(guò)程中殘留的原料等，雖然尚未有資料表明這些雜質(zhì)會(huì)給人體造成直接的傷害，但其畢竟是藥品中的“污染物”，不具有治療作用，應(yīng)盡可能的將其降到最低水平，這是藥物研發(fā)者的一項(xiàng)重要工作，符合各國(guó)對(duì)藥物研發(fā)中關(guān)于雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則。

中國(guó)藥典2010版對(duì)頭孢曲松鈉的雜質(zhì)和聚合物有嚴(yán)格的限定，要求頭孢曲松鈉中最大單雜不得高于0.5%，總雜質(zhì)不得高于2.0%，頭孢曲松聚合物不得高于0.5%?，F(xiàn)有技術(shù)得到的頭孢曲松鈉產(chǎn)品質(zhì)量水平基本以滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)，或是只有某一項(xiàng)指標(biāo)明顯高于藥典標(biāo)準(zhǔn)，未能達(dá)到多個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)均高于藥典標(biāo)準(zhǔn)的水平。

梅丹等人所發(fā)表的《市售注射用頭孢曲松鈉部分產(chǎn)品質(zhì)量比較》一文中，對(duì)市售7個(gè)廠家生產(chǎn)的17批注射用頭孢曲松鈉產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量比較，所選指標(biāo)包括澄清度、顏色、吸收值、水分、pH值、不溶性微粒、含量、降解產(chǎn)物或相關(guān)物質(zhì)、聚合物、裝量差異、有機(jī)溶劑殘留量和西林瓶外壁殘留等12個(gè)方面。檢測(cè)結(jié)果顯示，各批次產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)各有優(yōu)略，其中，最大單雜、總雜質(zhì)、聚合物的最低值分別為0.053%、0.053%、0.15%。

蘭州理工大學(xué)公開(kāi)的《頭孢曲松鈉生產(chǎn)工藝的優(yōu)化》研究中對(duì)頭孢曲松鈉的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，最后一步結(jié)晶是精制提純單元操作，在結(jié)晶時(shí)加入了頭孢曲松鈉晶種，這樣得到的頭孢曲松鈉產(chǎn)品主粒度大，粒度分布均勻。工藝改進(jìn)后，檢驗(yàn)結(jié)果最大雜質(zhì)含量≤0.2%，總雜質(zhì)含量≤0.4%，頭孢曲松聚合物≤0.1%，含量92.4%。

因此，降低頭孢曲松鈉中各類雜質(zhì)包括聚合物的含量，獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品，是確保頭孢曲松鈉臨床用藥安全的一項(xiàng)重要工作。

本發(fā)明人以現(xiàn)有頭孢曲松鈉粗品為原料，經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的頭孢曲松鈉化合物，并通過(guò)試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)該晶體化合物純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，且不易吸濕、流動(dòng)性好。利用該晶體化合物制成的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢曲松鈉晶體化合物，該晶體化合物不僅純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，而且其吸濕性、流動(dòng)性明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢曲松鈉晶體化合物，所述的頭孢曲松鈉晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，該晶體化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，

式（）。

本發(fā)明還提供了一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢曲松鈉晶體化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

將頭孢曲松鈉粗品溶解于35℃水、二甲亞砜的混合溶劑中；先以40ml/min的速度加入乙醇與乙醚的混合溶劑，邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，降溫，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

本發(fā)明中，所述的頭孢曲松鈉粗品可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到，也可以通過(guò)其他方式獲得。

上述制備方法中，其中，所述水、二甲亞砜的混合溶劑體積（ml）為頭孢曲松鈉重量（g）的4-6倍，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5。所述乙醇與乙醚的混合溶劑體積(ml)為頭孢曲松鈉重量（g）的7-9倍，乙醇、乙醚的體積比為2:2。所述異丙醇的體積(ml)為頭孢曲松鈉重量（g）的5-7倍。所述降溫速度為以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃。

本發(fā)明還提供一種頭孢曲松鈉膠囊，所述的膠囊含有本發(fā)明所提供的頭孢曲松鈉晶體化合物或按照上述制備方法制得的頭孢曲松鈉晶體化合物。

所述的頭孢曲松鈉膠囊，以重量份計(jì)，由100-200重量份的頭孢曲松鈉晶體化合物、80-100重量份的微晶纖維素、8-12重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2-4重量份的微粉硅膠組成。

優(yōu)選的，所述的頭孢曲松鈉膠囊，以重量份計(jì)，由150重量份的頭孢曲松鈉、90重量份的微晶纖維素、9重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3重量份的微粉硅膠組成。

所述的頭孢曲松鈉膠囊，由以下制備方法制備而成：

1）原料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將頭孢曲松鈉過(guò)80目篩，備用；

2）將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微粉硅膠分別過(guò)60目篩，備用；

3）稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量原輔料；

4）預(yù)混：將處方量的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合30分鐘；

5）總混：將處方量的頭孢曲松鈉及2/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合10分鐘；然后加入預(yù)混好的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率150r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合20分鐘；

6）全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝；

7）包裝。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

（1）本發(fā)明頭孢曲松鈉晶體化合物不僅純度高，聚合物含量低，穩(wěn)定性好，而且其吸濕性、流動(dòng)性等明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)；

（2）本發(fā)明所提供的頭孢曲松鈉的制備方法工藝簡(jiǎn)單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；

（3）本發(fā)明所提供的含有該頭孢曲松鈉晶體化合物的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明頭孢曲松鈉晶體化合物的X射線粉末衍射圖；

圖2為本發(fā)明頭孢曲松鈉晶體化合物的熱分析圖譜。

具體實(shí)施方式

以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。

實(shí)施例1頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的4倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的7倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的5倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，在7.0°、9.2°、12.8°、15.6°、21.9°、25.0°處顯示有特征衍射峰。

采用卡氏水分測(cè)定法測(cè)定水分含量為9.52wt%，與理論值基本吻合。

采用熱重分析測(cè)定，結(jié)果如圖2所示，結(jié)晶水含量為9.53wt%，與理論值基本吻合。

實(shí)施例2頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的5倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的8倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的6倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例3頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的6倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的7倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例4頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的4倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的8倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的5倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

實(shí)施例5頭孢曲松鈉晶體化合物的制備

將頭孢曲松鈉溶解于35℃體積為頭孢曲松鈉重量的6倍的水、二甲亞砜的混合溶劑中，水與二甲亞砜的體積比為5:1.5；先以40ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的7倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度35℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積為頭孢曲松鈉重量的7倍的異丙醇，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過(guò)濾，洗滌，減壓干燥得到頭孢曲松鈉晶體化合物。

用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實(shí)施例1。

【制劑實(shí)施例1】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉100份、微晶纖維素80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8份、微粉硅膠2份。

頭孢曲松鈉為本發(fā)明實(shí)施例1制得的頭孢曲松鈉晶體化合物。

制備方法：

1）原料處理：用振動(dòng)分篩機(jī)將頭孢曲松鈉過(guò)80目篩，備用；

2）將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微粉硅膠分別過(guò)60目篩，備用；

3）稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量原輔料；

4）預(yù)混：將處方量的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合30分鐘；

5）總混：將處方量的頭孢曲松鈉及2/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合10分鐘；然后加入預(yù)混好的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率150r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合20分鐘；

6）全自動(dòng)膠囊填充機(jī)灌裝；

7）包裝。

【制劑實(shí)施例2】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉100份、微晶纖維素90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠2份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢曲松鈉為實(shí)施例2所制備的頭孢曲松鈉晶體。

【制劑實(shí)施例3】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉150份、微晶纖維素90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9份、微粉硅膠3份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢曲松鈉為實(shí)施例3所制備的頭孢曲松鈉晶體。

【制劑實(shí)施例4】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉200份、微晶纖維素80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠2份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢曲松鈉為實(shí)施例4所制備的頭孢曲松鈉晶體。

【制劑實(shí)施例5】頭孢曲松鈉膠囊

以重量份計(jì)，處方組成如下：頭孢曲松鈉200份、微晶纖維素100份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠4份。

制備方法：同制劑實(shí)施例1，所不同的是所用的頭孢曲松鈉為實(shí)施例5所制備的頭孢曲松鈉晶體。

試驗(yàn)品1：本發(fā)明實(shí)施例1所制備的頭孢曲松鈉晶體化合物；

試驗(yàn)品2：本發(fā)明實(shí)施例3所制備的頭孢曲松鈉晶體化合物；

對(duì)照品1：按照CN102432629B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品2：按照汪東海等人發(fā)表的《頭孢曲松鈉精制方法的改進(jìn)》1.2頭孢曲松鈉的制備方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品3：按照CN102617605B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品4：按照CN102993215B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品5：按照CN104031067B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品6：按照CN104341435B實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品7：按照CN104370941A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉晶體；

對(duì)照品8：按照CN104873466A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品9：按照CN104876948A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品10：按照CN104887621A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品11：按照CN105061472A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉；

對(duì)照品12：按照CN102875574A實(shí)施例1的方法制得頭孢曲松鈉。

實(shí)驗(yàn)例1：熱穩(wěn)定性試驗(yàn)

將各樣品分別暴露于相對(duì)濕度為75％、溫度為40℃的環(huán)境下，按照中國(guó)藥典2010版第二部附錄有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法和分子排阻色譜法測(cè)定高分子聚合物的含量，結(jié)果見(jiàn)表1a、1b：

表1a熱穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表1b熱穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

藥品質(zhì)量的高低直接關(guān)系到千百萬(wàn)勞動(dòng)人民身體的健康，也關(guān)系到我國(guó)經(jīng)濟(jì)建設(shè)的成效、國(guó)防的鞏固和民族的興旺發(fā)達(dá)；它已遠(yuǎn)不是醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)本身范圍的事，而是整個(gè)民族、世界的大事。本領(lǐng)域技術(shù)人員均清楚知曉，在制藥技術(shù)發(fā)達(dá)的當(dāng)代，藥品安全標(biāo)準(zhǔn)被不斷提升，所制備的藥品的純度也越來(lái)越高，有效地降低雜質(zhì)含量，哪怕是零點(diǎn)幾個(gè)百分點(diǎn)，也可以有效地降低不良反應(yīng)的發(fā)生，因此雜質(zhì)含量對(duì)藥品質(zhì)量和人民用藥安全至關(guān)重要。藥品從生產(chǎn)到流通過(guò)程中需要貯存和運(yùn)輸才能治病救人，因此，貯存和運(yùn)輸過(guò)程中藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，穩(wěn)定性是決定藥品質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，在藥品貯存和運(yùn)輸過(guò)程中，穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)變化大直接影響人民用藥安全。

從上表可以看出，本發(fā)明頭孢曲松鈉晶體化合物的有關(guān)物質(zhì)、聚合物等含量均很低，且熱穩(wěn)定性顯著優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的方法進(jìn)行純化后得到的頭孢曲松鈉，有效地提升了藥品安全性及存儲(chǔ)的穩(wěn)定性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢曲松鈉晶體化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例2：流動(dòng)性試驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)測(cè)定樣品的休止角來(lái)評(píng)價(jià)樣品的流動(dòng)性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓椎體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα=H/R計(jì)算休止角α，結(jié)果見(jiàn)表2，休止角越大，流動(dòng)性越差。

表2流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果

從表2可知，與現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢曲松鈉相比，本發(fā)明頭孢曲松鈉化合物流動(dòng)性顯著提高，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其它成分混合時(shí)易于混合均勻。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢曲松鈉晶體化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例3：吸濕性試驗(yàn)

將各樣品開(kāi)口置潔凈培養(yǎng)皿中，攤成≤5mm厚的薄層，各兩份，分別放入恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度75％與92.5％的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，通過(guò)干燥失重實(shí)驗(yàn)測(cè)量各樣品的水分含量，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3吸濕性試驗(yàn)結(jié)果

從上表可以看出，本發(fā)明頭孢曲松鈉晶體化合物在高濕度條件下基本不吸濕，其在高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的純化方法處理得到的頭孢曲松鈉。

對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的頭孢曲松鈉晶體化合物也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。

實(shí)驗(yàn)例4：處方篩選實(shí)驗(yàn)（采用本發(fā)明膠囊制備方法制備）

表4a 處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表4b 處方篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由上表可以看出，本發(fā)明制得的頭孢曲松鈉膠囊（處方十一）不僅流動(dòng)性、溶出度好，而且聚合物、總雜含量顯著降低。

實(shí)驗(yàn)例5：制劑影響因素試驗(yàn)

制劑試驗(yàn)品1：本發(fā)明制劑實(shí)施例1所制備的頭孢曲松鈉膠囊。

制劑試驗(yàn)品2：本發(fā)明制劑實(shí)施例3所制備的頭孢曲松鈉膠囊。

將制劑試驗(yàn)品模擬上市包裝，在高溫60℃、光照4500Lx、高濕（RH90%±5%）條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，與0天樣品比較，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 制劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果

由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所制備的含有該頭孢曲松鈉晶體化合物的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

對(duì)本發(fā)明其它制劑實(shí)施例的頭孢曲松鈉膠囊也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。